麻醉中氯胺酮联合用药的相关研究
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2003)12-1087-03
氯胺酮(ketamine，K)是一种速效、安全的麻醉镇痛药，水溶液性质稳定，注射给药无痛无刺激。自1965年由Domino，Chidiff和Corssen首次应用于临床以来，至今有关氯胺酮的临床和实验室研究很多。现就麻醉中氯胺酮的联合用药情况作一综述。
1 氯胺酮的作用机制
1.1 氯胺酮与NMDA受体 NMDA受体是谷氨酸受体的一个亚型，是一种与离子通道相结合的具有兴奋性特征的受体，广泛存在于中枢和外周神经系统，尤其以大脑皮层、海马中含量最为丰富。NMDA主要介导中枢神经元之间的兴奋性突触传递，激活兴奋性突触后电流，与神经系统的发育和突触形成密切相关。研究发现NMDA受体与伤害感受的调节、“上发条现象”(wind-up-like-pain)、原发或继发的痛觉过敏及神经元的可塑性有密切关系 [1] 。
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氯胺酮为非竞争性的NMDA受体拮抗剂，通过结合于受体门控通道的苯环己哌啶(PCP)位点发挥拮抗NMDA受体的作用，对NMDA受体的阻滞有时间和刺激频度依赖性 [2] 。尽管其确切机制尚不明了，但有证据表明氯胺酮的麻醉作用、镇痛与NMDA受体上的氯胺酮原发作用位点被阻滞密切相关。此外，对NMDA受体的阻滞也是引起氯胺酮遗忘、幻觉、神经保护和神经反应的主要原因。
近来，有研究发现NMDA受体在阿片耐受形成中起着重要作用，动物与临床实验证明，氯胺酮作为NMDA受体的拮抗剂可以抑制或逆转对阿片类药物的耐受和依赖 [3] 。
又有研究指出在中枢神经系统，兴奋NMDA受体，可使细胞内Ca 2+ 浓度增高，从而激活NOS(NO合酶)，引起NO的释放，进而促使谷氨酸释放，提示NO作为一种逆行性信息传递物质从神经元返回到突触前部位，从而进一步增加神经递质的释放 [4] 。氯胺酮可以通过对NMDA受体的拮抗抑制NOS，阻断此反应。阻断NO神经信号传导和抑制NOS的活性是许多麻醉药(异丙酚、依托咪酯等)发挥作用的重要步骤。
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1.2 氯胺酮作用机制的其他研究 研究表明，氯胺酮还能与阿片受体，N、M胆碱能受体，单胺能受体等多种受体发生作用，还能与电压依赖性离子通道发生作用。麻醉剂量的氯胺酮可作用于以上几种受体及离子通道，而亚麻醉剂量的氯胺酮(<1mg/kg)则仅为选择性的非竞争性阻滞NMˉDA受体，氯胺酮作用机制的研究尤其是对NMDA受体的作用，为氯胺酮与其他麻醉药联合应用提供了药理学基础。
氯胺酮作用机制的复杂性决定其独特的药理学特性:具有意识消失快，呼吸影响小，心血管抑制轻，镇痛作用强，亚麻醉剂量即有镇痛作用的优点。同时也存在着一些不良反应:谵妄、苏醒期精神错乱、增加脑代谢和脑血流、升高颅内压、呼吸道分泌物增多等。麻醉中联合应用其他静脉麻醉药，可在药理特性方面取长补短。
2 氯胺酮的联合用药
2.1 异丙酚(Propofol，P) 异丙酚与氯胺酮静脉复合麻醉，其效果具有相加协同作用。异丙酚具有起效快、清除半衰期短、苏醒完全等优点。其作用机制为与GABA受体复合物相互作用，增加氯离子电流发挥麻醉作用，但最近研究认为异丙酚对NMDA受体变构调制来抑制NMDA受体介导的兴奋性突触传递而导致其镇静、催眠与抗惊厥作用，同时也可能是异丙酚致情绪改变的原因 [5] 。氯胺酮对NMDA受体的抑制是其精神副作用的主要原因，但是将氯胺酮与异丙酚联合应用时精神症状反而减少。这提示两药引起精神反应的作用机制并不相同。
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氯胺酮镇痛完全，效果确切，但易引起心血管系统兴奋，心率增快，血压升高，加重术中的应激反应症状。但是异丙酚对交感神经兴奋有一定抑制作用，使心率减慢，血压降低。氯胺酮兴奋交感神经中枢，抑制神经元对去甲肾上腺素的再摄取，可减轻异丙酚对循环的抑制作用，克服各自心血管系统的副作用，从而维持循环稳定。相关的文献报道也表明异丙酚可有效控制氯胺酮的交感兴奋作用和苏醒期的精神症状 [6] 。同时预先注射氯胺酮可防止异丙酚的注射痛的发生 [7] 。
此外，氯胺酮麻醉苏醒期可出现分泌物增多、恶心、呕吐等副作用，异丙酚具有抗呕吐活性。据报道异丙酚具有抗5-HT 3 作用，并且可能的作用位点在化学呕吐感受区，呈非竞争性剂量依赖性;韩雪萍 [8] 观察异丙酚伍用氯胺酮静脉麻醉在小儿外科手术中的应用结果表明:异丙酚可明显降低氯胺酮麻醉引起的恶心、呕吐的发生率。
Correia等 [9] 用羊为模型研究氯胺酮对异丙酚药代动力学的影响，发现氯胺酮使异丙酚的清除半衰期缩短，清除率增加，赵平等 [10] 研究异丙酚对学龄前儿童静脉滴注氯胺酮药代动力学的影响，结果显示异丙酚与氯胺酮联合使用和氯胺酮单独使用相比较，氯胺酮的分布半衰期、清除半衰期、清除率、表观分布容积、曲线下面积等药代动力学参数均无统计学差异，说明异丙酚不影响氯胺酮的代谢和排泄。表明异丙酚、氯胺酮静脉复合麻醉无论从药效学还是药代学都是合理的。
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需要注意的是两者合用后呼吸抑制效应的增强，在临床上应加强呼吸管理。但Badrinath [11] 等发现小剂量的氯胺酮合并异丙酚对呼吸抑制较单独应用异丙酚轻，氯胺酮可缓解异丙酚诱导时的通气不足。
2.2 苯二氮类药物 苯二氮类药物作用于GABA受体复合物，增加氯离子内向电流频率发挥其麻醉镇静作用，临床浓度的苯二氮类药物对NMDA受体影响小，动物与临床实验证实其与氯胺酮合用发挥协同镇静镇痛作用，并且减少了氯胺酮的心血管和精神副作用 [12] 。
Edward [13] 研究了安定对成人氯胺酮药代动力学的影响，认为安定能够减慢氯胺酮在成人体内的代谢和排泄。赵平 [14] 探讨了咪唑安定对学龄前儿童氯胺酮药物代谢的影响，发现复合应用咪唑安定后，氯胺酮的清除半衰期延长，清除率、中央室清除速率常数降低，曲线下面积增加。说明咪唑安定使氯胺酮代谢、排泄减慢。
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Deng等 [15] 在观察了小剂量的氯胺酮联合咪唑安定用于整形外科手术安定镇痛效果，结果发现小剂量的氯胺酮联合咪唑安定可以提供完善的镇静、镇痛及术中遗忘作用且不伴有明显的心血管系统抑制。Meyer等 [16] 观察咪唑安定、氯胺酮联合用于血液病患儿的有创操作，发现两者联合 应用可以提供完善的镇痛镇静，而且减少了术中心血管副反应及术后躁动的发生，但也应加强呼吸道的管理，常规吸氧和监测血氧饱和度。手术过程中应尽量减少和避免深度镇静的发生。
2.3 阿片类药物 氯胺酮与阿片类药物联合应用时，可发挥协同镇痛作用，这已在动物和临床实验中得到证实 [17] 。
阿片类药物重复或连续给药后会引起耐受和迟发痛觉过敏，值得注意的是即使单次给药也会提高基础的痛觉敏感性，因此，通过增加剂量提高镇痛的方法不可取，阿片类药物可以激活NMDA受体而产生耐受 [18] 。NMDA受体的拮抗剂氯胺酮不但可以防止阿片类药物导致的耐受，而且还可以阻止痛觉过敏的发生，增强阿片类药物的镇痛效果，减少了阿片类药物的用量，因此氯胺酮与阿片类药物联合应用有重要的临床价值，但关于氯胺酮是否能抑制阿片类药物的耐受仍存在争议，有研究认为氯胺酮可以增强阿片类药物的镇痛作用，而阿片类药物耐受与继发的痛觉过敏不受氯胺酮的影响，只依赖于伤害刺激的类型 [19] 。
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氯胺酮与阿片类药物常应用于神经源性疼痛的治疗中，Hewitt [20] 认为慢性疼痛是由于各种病理因素导致的C纤维和背角神经元P物质释放，兴奋NMDA受体，出现神经的可塑性变化从而引起痛觉敏感性提高，早期阿片类药物可以取得满意的效果，但是它间接激活NMDA受体，又促进了神经可塑性变化的发展而不能达到镇痛效果。
阿片类药物术后静脉镇痛已广泛应用于临床，临床发现小量氯胺酮能有效地扩张气管及支气管，减少气道痉挛，改善通气，缓解阿片类药物引起的通气不足 [21] 。Adriˉaenssens [22] 等应用小剂量的氯胺酮联合吗啡进行术后静脉静痛，结果显示吗啡的用量减少，并且降低了恶心、呕吐、皮肤瘙痒和尿潴留等不良反应的发生，Sveticic [23] 的研究发现，氯胺酮与吗啡按1∶1配比并且设定给药间隔为8min是两者联合用于术后镇痛的最佳方案。
关于氯胺酮与阿片类药物相互作用的药代学研究，Edˉwards [24] 近来发现，氯胺酮与阿芬太尼联合应用，氯胺酮的总血浆清除率(CI)与分布容积(vd)增加，浓度-时间曲线下面积减少，表明氯胺酮的代谢与排泄增快，另外，阿芬太尼使氯胺酮在前脑、后脑、肠道及脂肪的组织-血浆分配系数增高。影响氯胺酮的脑分布，对临床上两者联合进行疼痛治疗可能有指导意义。
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2.4 利多卡因(Lidocaine，L) 目前在临床上，氯胺酮与利多卡因常联合用于短小手术的静脉麻醉，利多卡因不是静脉麻醉药，但静脉麻醉时复合应用利多卡因能增强氯胺酮的麻醉效能、减少不良反应。Barak [25] 进行动物实验发现氯胺酮与利多卡因静脉联合应用有协同作用，这与以下因素有关:(1)利多卡因有镇痛作用，静注利多卡因可选择性抑制脊髓C-传入纤维引起的电活动，Zaouk报道静脉注射利多卡因2.5μg/g、5.0μg/g后小白鼠痛阈值分别提高31.7%、60.6%，而且在一定范围内其镇痛作用随剂量提高而增加 [26] 。(2)利多卡因有中枢神经系统明显抑制作用，可增强氯胺酮的镇静催眠效果，病人表现镇静和昏睡状态，从而减少氯胺酮的用量。(3)利多卡因可以降低颅内压，有脑保护作用。(4)利多卡因有抗心律失常作用。(5)利多卡因有抗惊厥作用，抗惊厥时的剂量和血药浓度远低于它引起惊厥时的剂量和浓度。在动物实验中，利多卡因血浆浓度在0.5～4μg/ml时，有显著的抗惊厥作用 [27] 。此外，对于气管插管者可降低由于气管插管刺激引起的喉痉挛的发生率。
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氯胺酮与利多卡因常联合用于儿科静脉麻醉，优点有:(1)显著增强氯胺酮的麻醉作用，减少氯胺酮的用量;(2)能阻断氯胺酮的不良反应;(3)降低低氧血症的发生率。曾锐 [28] 等将氯胺酮、利多卡因和东莨菪碱的复合剂(MKSL:氯胺酮100mg，利多卡因100mg，东莨菪碱0.3mg)应用于小儿麻醉，发现效果良好，MKSL的作用时间较单用氯胺酮长，维持患儿浅睡状态，患儿保护性反射(如呛咳反射)仍存在，舌根不后坠，手术结束时呼喊或轻刺激患儿即醒，且极少有术后呕吐、烦躁、噩梦等并发症。
覃绍坚等 [29] 观察氯胺酮利多卡因复合剂在危急剖宫产术中的应用时，发现静注KL1～2min后，病人即呈安睡状态，手术无疼痛，无内脏牵拉反应，术中肌松满意。婴儿剖出后Apgar评分均在8分以上。因此作者认为氯胺酮复合利多卡因加强了氯胺酮的麻醉效果和延长了麻醉时间，减少了氯胺酮的用量，弥补氯胺酮的肌松不足，亦减少氯胺酮的副作用，为危急产妇及时手术赢得时间。尤其是在失血性休克孕妇采用氯胺酮、利多卡因(KL)静脉麻醉时，具有升高血压作用，不增加末梢血管阻力，从而为胎儿创造了条件。利多卡因可以对抗氯胺酮所致的心、脑和全身耗氧量的增加，有利于休克孕妇循环的改善。
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氯胺酮和利多卡因联合应用时间可以取长补短、优势互补，是一种较理想的麻醉方法。临床应用已经显示了两者应用的优越性，但关于利多卡因与氯胺酮联合应用的药理学基础尚待进一步的研究。同时由于利多卡因对中枢神经系统有一定的毒性作用，当利多卡因的血药浓度超过5μg/ml，会产生嗜睡，大量吸收后中枢神经系统兴奋、甚至惊厥，并逐渐抑制呼吸。对于中枢神经系统发育未成熟的婴幼儿比成人更易诱发。因此，在联合应用时应注意利多卡因的用量，加强呼吸管理。
2.5 其他联合应用的静脉麻醉药 临床上与氯胺酮静脉联合应用的麻醉药很多 [30] ，如γ-羟丁酸钠、氟哌利多、依托咪酯、普鲁卡因等，戴体俊等对几种药物作过研究，发现羟丁酸钠、依托咪酯不能消除氯胺酮的升压反应，而普鲁卡因只能部分拮抗氯胺酮的升压反应。虽然以上几种药物都不同程度的可以减少氯胺酮的副作用，但效果都不理想。
可乐定为α 2 受体激动剂，近年来，发现其有镇痛镇静作用，可增强异氟醚、异丙酚和芬太尼的作用，Nishiyama [31] 通过动物实验用等辐射分析法证实NMDA受体拮抗剂与可乐定联合应用有协同效果，Taittonen [32] 的临床研究发现氯胺酮与可乐定联合应用可以降低氯胺酮的交感神经的兴奋性，减轻氧耗，增加氯胺酮的麻醉效能。
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3 结语
氯胺酮可通过NMDA受体、阿片受体，抑制单胺类神经递质的再摄取，以及对Na + 、K+ 、Ca 2+ 离子通道的影响发挥其麻醉镇痛作用。在临床上应用时，氯胺酮的副作用尤其 是其精神方面的副作用不容忽视，采用联合用药，可减少氯胺酮的用量，降低其副作用的发生，扩大临床应用范围。临床研究发现，亚麻醉剂量的氯胺酮具有一定的镇静、镇痛作用，既不抑制呼吸中枢，又能较好地维持呼吸道通畅，且副作用小，目前研究认为亚麻醉剂量的氯胺酮对神经元的损害是可逆的，因此，亚麻醉剂量的氯胺酮已经广泛用于临床的联合用药中。此外，药物的联合应用并不单单是两种药物作用的总和，其中涉及药效和药代学、分子生物学等方面的相互作用，临床应用时也根据不同的情况、不同的个体采用不同的联合用药方式，关于氯胺酮与其他药物之间相互作用的分子生物学基础以及临床联合应用时的最佳配伍剂量还有待进一步深入研究。
参考文献
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作者单位:100730首都医科大学附属北京同仁医院麻醉科
(收稿日期:2003-07-30)
(编辑 小川), 百拇医药(孙燕霞(综述))
氯胺酮(ketamine，K)是一种速效、安全的麻醉镇痛药，水溶液性质稳定，注射给药无痛无刺激。自1965年由Domino，Chidiff和Corssen首次应用于临床以来，至今有关氯胺酮的临床和实验室研究很多。现就麻醉中氯胺酮的联合用药情况作一综述。
1 氯胺酮的作用机制
1.1 氯胺酮与NMDA受体 NMDA受体是谷氨酸受体的一个亚型，是一种与离子通道相结合的具有兴奋性特征的受体，广泛存在于中枢和外周神经系统，尤其以大脑皮层、海马中含量最为丰富。NMDA主要介导中枢神经元之间的兴奋性突触传递，激活兴奋性突触后电流，与神经系统的发育和突触形成密切相关。研究发现NMDA受体与伤害感受的调节、“上发条现象”(wind-up-like-pain)、原发或继发的痛觉过敏及神经元的可塑性有密切关系 [1] 。
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氯胺酮为非竞争性的NMDA受体拮抗剂，通过结合于受体门控通道的苯环己哌啶(PCP)位点发挥拮抗NMDA受体的作用，对NMDA受体的阻滞有时间和刺激频度依赖性 [2] 。尽管其确切机制尚不明了，但有证据表明氯胺酮的麻醉作用、镇痛与NMDA受体上的氯胺酮原发作用位点被阻滞密切相关。此外，对NMDA受体的阻滞也是引起氯胺酮遗忘、幻觉、神经保护和神经反应的主要原因。
近来，有研究发现NMDA受体在阿片耐受形成中起着重要作用，动物与临床实验证明，氯胺酮作为NMDA受体的拮抗剂可以抑制或逆转对阿片类药物的耐受和依赖 [3] 。
又有研究指出在中枢神经系统，兴奋NMDA受体，可使细胞内Ca 2+ 浓度增高，从而激活NOS(NO合酶)，引起NO的释放，进而促使谷氨酸释放，提示NO作为一种逆行性信息传递物质从神经元返回到突触前部位，从而进一步增加神经递质的释放 [4] 。氯胺酮可以通过对NMDA受体的拮抗抑制NOS，阻断此反应。阻断NO神经信号传导和抑制NOS的活性是许多麻醉药(异丙酚、依托咪酯等)发挥作用的重要步骤。
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1.2 氯胺酮作用机制的其他研究 研究表明，氯胺酮还能与阿片受体，N、M胆碱能受体，单胺能受体等多种受体发生作用，还能与电压依赖性离子通道发生作用。麻醉剂量的氯胺酮可作用于以上几种受体及离子通道，而亚麻醉剂量的氯胺酮(<1mg/kg)则仅为选择性的非竞争性阻滞NMˉDA受体，氯胺酮作用机制的研究尤其是对NMDA受体的作用，为氯胺酮与其他麻醉药联合应用提供了药理学基础。
氯胺酮作用机制的复杂性决定其独特的药理学特性:具有意识消失快，呼吸影响小，心血管抑制轻，镇痛作用强，亚麻醉剂量即有镇痛作用的优点。同时也存在着一些不良反应:谵妄、苏醒期精神错乱、增加脑代谢和脑血流、升高颅内压、呼吸道分泌物增多等。麻醉中联合应用其他静脉麻醉药，可在药理特性方面取长补短。
2 氯胺酮的联合用药
2.1 异丙酚(Propofol，P) 异丙酚与氯胺酮静脉复合麻醉，其效果具有相加协同作用。异丙酚具有起效快、清除半衰期短、苏醒完全等优点。其作用机制为与GABA受体复合物相互作用，增加氯离子电流发挥麻醉作用，但最近研究认为异丙酚对NMDA受体变构调制来抑制NMDA受体介导的兴奋性突触传递而导致其镇静、催眠与抗惊厥作用，同时也可能是异丙酚致情绪改变的原因 [5] 。氯胺酮对NMDA受体的抑制是其精神副作用的主要原因，但是将氯胺酮与异丙酚联合应用时精神症状反而减少。这提示两药引起精神反应的作用机制并不相同。
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氯胺酮镇痛完全，效果确切，但易引起心血管系统兴奋，心率增快，血压升高，加重术中的应激反应症状。但是异丙酚对交感神经兴奋有一定抑制作用，使心率减慢，血压降低。氯胺酮兴奋交感神经中枢，抑制神经元对去甲肾上腺素的再摄取，可减轻异丙酚对循环的抑制作用，克服各自心血管系统的副作用，从而维持循环稳定。相关的文献报道也表明异丙酚可有效控制氯胺酮的交感兴奋作用和苏醒期的精神症状 [6] 。同时预先注射氯胺酮可防止异丙酚的注射痛的发生 [7] 。
此外，氯胺酮麻醉苏醒期可出现分泌物增多、恶心、呕吐等副作用，异丙酚具有抗呕吐活性。据报道异丙酚具有抗5-HT 3 作用，并且可能的作用位点在化学呕吐感受区，呈非竞争性剂量依赖性;韩雪萍 [8] 观察异丙酚伍用氯胺酮静脉麻醉在小儿外科手术中的应用结果表明:异丙酚可明显降低氯胺酮麻醉引起的恶心、呕吐的发生率。
Correia等 [9] 用羊为模型研究氯胺酮对异丙酚药代动力学的影响，发现氯胺酮使异丙酚的清除半衰期缩短，清除率增加，赵平等 [10] 研究异丙酚对学龄前儿童静脉滴注氯胺酮药代动力学的影响，结果显示异丙酚与氯胺酮联合使用和氯胺酮单独使用相比较，氯胺酮的分布半衰期、清除半衰期、清除率、表观分布容积、曲线下面积等药代动力学参数均无统计学差异，说明异丙酚不影响氯胺酮的代谢和排泄。表明异丙酚、氯胺酮静脉复合麻醉无论从药效学还是药代学都是合理的。
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需要注意的是两者合用后呼吸抑制效应的增强，在临床上应加强呼吸管理。但Badrinath [11] 等发现小剂量的氯胺酮合并异丙酚对呼吸抑制较单独应用异丙酚轻，氯胺酮可缓解异丙酚诱导时的通气不足。
2.2 苯二氮类药物 苯二氮类药物作用于GABA受体复合物，增加氯离子内向电流频率发挥其麻醉镇静作用，临床浓度的苯二氮类药物对NMDA受体影响小，动物与临床实验证实其与氯胺酮合用发挥协同镇静镇痛作用，并且减少了氯胺酮的心血管和精神副作用 [12] 。
Edward [13] 研究了安定对成人氯胺酮药代动力学的影响，认为安定能够减慢氯胺酮在成人体内的代谢和排泄。赵平 [14] 探讨了咪唑安定对学龄前儿童氯胺酮药物代谢的影响，发现复合应用咪唑安定后，氯胺酮的清除半衰期延长，清除率、中央室清除速率常数降低，曲线下面积增加。说明咪唑安定使氯胺酮代谢、排泄减慢。
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Deng等 [15] 在观察了小剂量的氯胺酮联合咪唑安定用于整形外科手术安定镇痛效果，结果发现小剂量的氯胺酮联合咪唑安定可以提供完善的镇静、镇痛及术中遗忘作用且不伴有明显的心血管系统抑制。Meyer等 [16] 观察咪唑安定、氯胺酮联合用于血液病患儿的有创操作，发现两者联合 应用可以提供完善的镇痛镇静，而且减少了术中心血管副反应及术后躁动的发生，但也应加强呼吸道的管理，常规吸氧和监测血氧饱和度。手术过程中应尽量减少和避免深度镇静的发生。
2.3 阿片类药物 氯胺酮与阿片类药物联合应用时，可发挥协同镇痛作用，这已在动物和临床实验中得到证实 [17] 。
阿片类药物重复或连续给药后会引起耐受和迟发痛觉过敏，值得注意的是即使单次给药也会提高基础的痛觉敏感性，因此，通过增加剂量提高镇痛的方法不可取，阿片类药物可以激活NMDA受体而产生耐受 [18] 。NMDA受体的拮抗剂氯胺酮不但可以防止阿片类药物导致的耐受，而且还可以阻止痛觉过敏的发生，增强阿片类药物的镇痛效果，减少了阿片类药物的用量，因此氯胺酮与阿片类药物联合应用有重要的临床价值，但关于氯胺酮是否能抑制阿片类药物的耐受仍存在争议，有研究认为氯胺酮可以增强阿片类药物的镇痛作用，而阿片类药物耐受与继发的痛觉过敏不受氯胺酮的影响，只依赖于伤害刺激的类型 [19] 。
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氯胺酮与阿片类药物常应用于神经源性疼痛的治疗中，Hewitt [20] 认为慢性疼痛是由于各种病理因素导致的C纤维和背角神经元P物质释放，兴奋NMDA受体，出现神经的可塑性变化从而引起痛觉敏感性提高，早期阿片类药物可以取得满意的效果，但是它间接激活NMDA受体，又促进了神经可塑性变化的发展而不能达到镇痛效果。
阿片类药物术后静脉镇痛已广泛应用于临床，临床发现小量氯胺酮能有效地扩张气管及支气管，减少气道痉挛，改善通气，缓解阿片类药物引起的通气不足 [21] 。Adriˉaenssens [22] 等应用小剂量的氯胺酮联合吗啡进行术后静脉静痛，结果显示吗啡的用量减少，并且降低了恶心、呕吐、皮肤瘙痒和尿潴留等不良反应的发生，Sveticic [23] 的研究发现，氯胺酮与吗啡按1∶1配比并且设定给药间隔为8min是两者联合用于术后镇痛的最佳方案。
关于氯胺酮与阿片类药物相互作用的药代学研究，Edˉwards [24] 近来发现，氯胺酮与阿芬太尼联合应用，氯胺酮的总血浆清除率(CI)与分布容积(vd)增加，浓度-时间曲线下面积减少，表明氯胺酮的代谢与排泄增快，另外，阿芬太尼使氯胺酮在前脑、后脑、肠道及脂肪的组织-血浆分配系数增高。影响氯胺酮的脑分布，对临床上两者联合进行疼痛治疗可能有指导意义。
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2.4 利多卡因(Lidocaine，L) 目前在临床上，氯胺酮与利多卡因常联合用于短小手术的静脉麻醉，利多卡因不是静脉麻醉药，但静脉麻醉时复合应用利多卡因能增强氯胺酮的麻醉效能、减少不良反应。Barak [25] 进行动物实验发现氯胺酮与利多卡因静脉联合应用有协同作用，这与以下因素有关:(1)利多卡因有镇痛作用，静注利多卡因可选择性抑制脊髓C-传入纤维引起的电活动，Zaouk报道静脉注射利多卡因2.5μg/g、5.0μg/g后小白鼠痛阈值分别提高31.7%、60.6%，而且在一定范围内其镇痛作用随剂量提高而增加 [26] 。(2)利多卡因有中枢神经系统明显抑制作用，可增强氯胺酮的镇静催眠效果，病人表现镇静和昏睡状态，从而减少氯胺酮的用量。(3)利多卡因可以降低颅内压，有脑保护作用。(4)利多卡因有抗心律失常作用。(5)利多卡因有抗惊厥作用，抗惊厥时的剂量和血药浓度远低于它引起惊厥时的剂量和浓度。在动物实验中，利多卡因血浆浓度在0.5～4μg/ml时，有显著的抗惊厥作用 [27] 。此外，对于气管插管者可降低由于气管插管刺激引起的喉痉挛的发生率。
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氯胺酮与利多卡因常联合用于儿科静脉麻醉，优点有:(1)显著增强氯胺酮的麻醉作用，减少氯胺酮的用量;(2)能阻断氯胺酮的不良反应;(3)降低低氧血症的发生率。曾锐 [28] 等将氯胺酮、利多卡因和东莨菪碱的复合剂(MKSL:氯胺酮100mg，利多卡因100mg，东莨菪碱0.3mg)应用于小儿麻醉，发现效果良好，MKSL的作用时间较单用氯胺酮长，维持患儿浅睡状态，患儿保护性反射(如呛咳反射)仍存在，舌根不后坠，手术结束时呼喊或轻刺激患儿即醒，且极少有术后呕吐、烦躁、噩梦等并发症。
覃绍坚等 [29] 观察氯胺酮利多卡因复合剂在危急剖宫产术中的应用时，发现静注KL1～2min后，病人即呈安睡状态，手术无疼痛，无内脏牵拉反应，术中肌松满意。婴儿剖出后Apgar评分均在8分以上。因此作者认为氯胺酮复合利多卡因加强了氯胺酮的麻醉效果和延长了麻醉时间，减少了氯胺酮的用量，弥补氯胺酮的肌松不足，亦减少氯胺酮的副作用，为危急产妇及时手术赢得时间。尤其是在失血性休克孕妇采用氯胺酮、利多卡因(KL)静脉麻醉时，具有升高血压作用，不增加末梢血管阻力，从而为胎儿创造了条件。利多卡因可以对抗氯胺酮所致的心、脑和全身耗氧量的增加，有利于休克孕妇循环的改善。
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氯胺酮和利多卡因联合应用时间可以取长补短、优势互补，是一种较理想的麻醉方法。临床应用已经显示了两者应用的优越性，但关于利多卡因与氯胺酮联合应用的药理学基础尚待进一步的研究。同时由于利多卡因对中枢神经系统有一定的毒性作用，当利多卡因的血药浓度超过5μg/ml，会产生嗜睡，大量吸收后中枢神经系统兴奋、甚至惊厥，并逐渐抑制呼吸。对于中枢神经系统发育未成熟的婴幼儿比成人更易诱发。因此，在联合应用时应注意利多卡因的用量，加强呼吸管理。
2.5 其他联合应用的静脉麻醉药 临床上与氯胺酮静脉联合应用的麻醉药很多 [30] ，如γ-羟丁酸钠、氟哌利多、依托咪酯、普鲁卡因等，戴体俊等对几种药物作过研究，发现羟丁酸钠、依托咪酯不能消除氯胺酮的升压反应，而普鲁卡因只能部分拮抗氯胺酮的升压反应。虽然以上几种药物都不同程度的可以减少氯胺酮的副作用，但效果都不理想。
可乐定为α 2 受体激动剂，近年来，发现其有镇痛镇静作用，可增强异氟醚、异丙酚和芬太尼的作用，Nishiyama [31] 通过动物实验用等辐射分析法证实NMDA受体拮抗剂与可乐定联合应用有协同效果，Taittonen [32] 的临床研究发现氯胺酮与可乐定联合应用可以降低氯胺酮的交感神经的兴奋性，减轻氧耗，增加氯胺酮的麻醉效能。
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3 结语
氯胺酮可通过NMDA受体、阿片受体，抑制单胺类神经递质的再摄取，以及对Na + 、K+ 、Ca 2+ 离子通道的影响发挥其麻醉镇痛作用。在临床上应用时，氯胺酮的副作用尤其 是其精神方面的副作用不容忽视，采用联合用药，可减少氯胺酮的用量，降低其副作用的发生，扩大临床应用范围。临床研究发现，亚麻醉剂量的氯胺酮具有一定的镇静、镇痛作用，既不抑制呼吸中枢，又能较好地维持呼吸道通畅，且副作用小，目前研究认为亚麻醉剂量的氯胺酮对神经元的损害是可逆的，因此，亚麻醉剂量的氯胺酮已经广泛用于临床的联合用药中。此外，药物的联合应用并不单单是两种药物作用的总和，其中涉及药效和药代学、分子生物学等方面的相互作用，临床应用时也根据不同的情况、不同的个体采用不同的联合用药方式，关于氯胺酮与其他药物之间相互作用的分子生物学基础以及临床联合应用时的最佳配伍剂量还有待进一步深入研究。
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作者单位:100730首都医科大学附属北京同仁医院麻醉科
(收稿日期:2003-07-30)
(编辑 小川), 百拇医药(孙燕霞(综述))