对乙酰氨基酚在儿科中的应用
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2003)12-1091-03
对乙酰氨基酚作为解热镇痛药应用于小儿的普通感冒或流行感冒引起的发热，也用于缓解中度疼痛，如头痛、肌肉痛、牙痛等，本文介绍此类药物的药理作用，体内过程，不良反应以及应用原则和剂量，以达到安全有效地使用本药物的目的。
1 对乙酰氨基酚的作用及机制
对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类镇痛药，其解热作用与阿司匹林相似，而镇痛作用较弱，抗炎作用极微。主要用于疼痛、发热的对症治疗。解热作用可能是通过下丘脑体温调 节中枢而起作用，可能与下丘脑的前列腺素合成受到抑制有关。其镇痛作用可能是通过抑制中枢神经系统中前列腺素的合成(包括抑制前列腺素合成酶)以及阻断痛觉神经末梢的冲动而产生镇痛，后者可能与抑制前列腺素或其它能使痛觉受体敏感的物质(如5-羟色胺、缓激肽等)的合成有关。本品治疗剂量对心血管和呼吸系统无影响 [1～3] 。
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2 对乙酰氨基酚在体内的吸收、代谢
对乙酰氨基酚口服后自胃肠道吸收迅速，完全，吸收速率与胃排空有关 [4] ，生物利用度约70%～90%，与剂量有关。血药浓度10～60min达峰，体内分布均匀，血浆蛋白结合率25%，但随浓度升高而增加。本品可透过胎盘 [5] ，进入母乳。Mathoson等 [6] 报道哺乳母亲服用对乙酰氨基酚引起婴儿皮疹，但并未发现其它不良反应 [7～10] ，美国儿科学会认为对乙酰氨基酚与母乳喂养并无矛盾 [11] 。本品消除半衰期在1～3h之间，并随剂量加大而延长。
对乙酰氨基酚主要经肝微粒体酶代谢 [12] ，80%～85%与葡萄糖醛酸结合，少量与硫酸结合，少于5%以原形排出。但新生儿及低年龄(小于9岁)儿童与大龄儿童(大于12岁及成人)相比，多与硫酸结合而排出，但总的清除并无差别 [13，14] ，一个有毒的中间代谢产物正-乙酰-对苯醌亚胺(N-acetyl-p-benzoquinoneimine，NAPQI)由肝微粒体混合功能氧化酶代谢对乙酰氨基酚产生，经与谷胱甘肽结合而失去毒性，但在服用过量时可引起NAPQI累积，耗竭谷胱甘肽。
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3 对乙酰氨基酚的不良反应
对乙酰氨基酚不良反应较少且温和，少数病例发生血象改变，如粒细胞、白细胞、血小板缺乏，可能与代谢物对胺基苯酚有关，尤其是长期大量使用时。偶见皮疹等过敏反应。过量可产生肝损伤，黎七雄等 [15] 用小鼠研究肝毒性的作用原理，发现对乙酰氨基酚使小鼠肝微粒体谷胱甘肽转移酶和谷胱甘肽含量明显下降，电镜下可见肝微粒体、线粒体膜严重损坏。原因可能与NAPQI的产生及随后引起的某些蛋白的芳香化有关 [16] 。本品有时引起肾小管坏死，但治疗剂量并未观察到肾毒性，也未有证据证明长期正常剂量使用会致慢性肾病 [17，18] 。中毒解救可使用乙酰半胱氨酸，蛋氨酸，或西米替丁 [19～24] 。刘亚平等 [25] 试验证明黄褐毛忍冬总苷可对本品所致的小鼠急性肝损伤有明显保护作用。乙醇可诱导氧化对乙酰氨基酚的P 450 酶(CYP3A)，长期饮酒者可介导其肝毒性作用 [26～29] 。
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4 对乙酰氨基酚在儿科的临床应用
对乙酰氨基酚可抑制氢溴酸右美沙芬的活性代谢物右羟吗喃(Dextropha)的代谢而提高后者的抑制咳嗽效果 [30] 。本品与氯霉素同时服用可增强后者的毒性。应用巴比妥类(如苯巴比妥)或解痉药(如颠茄)的患者，长期使用本品可致肝脏损害。
本品为对症治疗药，不能根除疾病的病因，对出现高热的患儿，主要是尽早作出正确诊断，进行治疗。在出现以下情况时，发热在38.5℃以上时;或热度虽然不高，但伴头痛、失眠、精神兴奋等症状，妨碍了病人的休息疾病的恢复时;或长期发热或高热不能满意控制者，可考虑使用本品。新生儿的口服用量为每次每公斤5～10mg，小儿每次每公斤10～15mg，持续高热或疼痛可间隔4～6h一次，24h不超过5次量，用于高热疗程不得超过3天，用于止痛疗程不得超过5天。此类药物用量过量时，会出现大量出汗，体温急剧下降，血压下降，引起虚脱，故对3个月以下婴儿用药应慎重。
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本品经常口服或以栓剂给药，尤其当病人不能使用水杨酸类或其它非甾体抗炎药(如哮喘和胃溃疡患者)，或当使用水杨酸盐会引起儿童患雷诺氏综合征的危险的情况下，本品是幼儿和儿童解热镇痛药的首选 [31，32] 。
参考文献
1 MARTINADALE.The Extra Pharmacopoeia，31edition，1996，98.
2 中华人民共和国药典委员会编.临床用药须知.北京:化学工业出版社，1995，202.
3 《中国药物大全》编辑委员会编.中国药物大全，西药卷.北京:人民卫生出版社，1995，218.
4 ForrestJA.Clinical pharmacokinetics of paracetamol.Clin Pharmaˉcokinet，1982，7(2):93-107.
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11 Committee on Drugs，American Academy of Pediatrics.The transfer of drugs and other chemicals into human milk.Pediatrics，1994，93:137-150.
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13 Miller RP.Acetaminophen elimination kinetics in neonates，children，and adults.Clin pharmacol Ther，1976，19(3):284-294.
14 Van Lingen RA.Pharmacokinetics and metabolism of rectally adminisˉtered paracetamol in pretermneonates.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，1999，80(1):59-63.
15 黎七雄.醋氨酚对小鼠肝脏毒性的作用研究.华西药学杂志，1995，10(1):12-14.
16 Cohen SD，Khairallah EA.Selective protein arylation and acˉetaminophen-induced hepatotoxicity.DruyMetab Rev，1997，29(1-2):59-77.
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19 Mitchell MC.Selective inhibition of acetaminophen oxidation and toxicˉity by cimetidine and otherhistamine H2-receptor antagonists in vivo and vitro in the rat and in man.J Clin Invest，1984，73(2):383-391.
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20 Speeg KV.Potential use of cimetidine for treatment of acetaminophen ov erdose.pharmacotherapy，1987，7(6pt2):125-133.
21 Lewis RK，Paloucek FP.Assessment and treatment of acetaminophen overdose.
Clin Pharm，1991，10(10):765-774.
22 Prescott LF，Critchley JA.The treament of acetaminophen poisoning.Annu Rev Pharmacol Toxicol，1983，23:87-101.
23 Larsen LC.Management of acetaminophen toxicity.Am Fam Physician，1996，53(1):185-190.
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24 Salgia AD，Kosnil SD.When acetaminophen use becomes toxic.Treatˉing acute accidental and intentionaloverdose.Postgad Med，1999，105(4):81-90.
25 刘亚平.黄褐毛忍冬总苷对醋氨酚所致急性肝损伤的保护作用(英文).中国药理学报，1992，13(3):209-212.
26 Seeff LB，Cuccherini BA，Zimmerman HJ，et al.Acetaminophen hepatoˉtoxicity in alcoholics.A therapeutic misadventure.Ann intern Med，1986，104(3):399-404.
27 Maddrey WC.Hepatic effects of acetaminophen.Enhanced toxicity in alcoholics.J Clin Gastroenterol，1987，9(2):180-185.
, 百拇医药
28 Johnton SC，Pelletier LL Jr.Enhanced hepatotoxicity of acetaminophen in the alcoholic patient.Two case reports and a reviewof the literature.Medicine(Baltimore)，1997，76(3):185-191.
29 Sinclair J，Jeffery E，Wrighton S，et al.Alcohoi-mediated increases in acetaminophen hepatotoxicity:role of CYP2E and CYP3A.Biochem Pharmacol，1998，55(10):1557-1565.
30 Ramachander G.J Pharm Sci，1987，67(6):761-764.
31 Kacso G.Acetylsalicylic acid and acetaminophem.Dent Clin North Am，1994，38(4):633-644.
32 Drawl Klein LA.Antipyretic therapy in the febrile child.Clin Pharm，1992，11(12):1005-1021.
作者单位:100045北京儿童医院药剂科
(收稿日期:2003-09-26)
(编辑 秋实), 百拇医药(丁玉红)
对乙酰氨基酚作为解热镇痛药应用于小儿的普通感冒或流行感冒引起的发热，也用于缓解中度疼痛，如头痛、肌肉痛、牙痛等，本文介绍此类药物的药理作用，体内过程，不良反应以及应用原则和剂量，以达到安全有效地使用本药物的目的。
1 对乙酰氨基酚的作用及机制
对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类镇痛药，其解热作用与阿司匹林相似，而镇痛作用较弱，抗炎作用极微。主要用于疼痛、发热的对症治疗。解热作用可能是通过下丘脑体温调 节中枢而起作用，可能与下丘脑的前列腺素合成受到抑制有关。其镇痛作用可能是通过抑制中枢神经系统中前列腺素的合成(包括抑制前列腺素合成酶)以及阻断痛觉神经末梢的冲动而产生镇痛，后者可能与抑制前列腺素或其它能使痛觉受体敏感的物质(如5-羟色胺、缓激肽等)的合成有关。本品治疗剂量对心血管和呼吸系统无影响 [1～3] 。
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2 对乙酰氨基酚在体内的吸收、代谢
对乙酰氨基酚口服后自胃肠道吸收迅速，完全，吸收速率与胃排空有关 [4] ，生物利用度约70%～90%，与剂量有关。血药浓度10～60min达峰，体内分布均匀，血浆蛋白结合率25%，但随浓度升高而增加。本品可透过胎盘 [5] ，进入母乳。Mathoson等 [6] 报道哺乳母亲服用对乙酰氨基酚引起婴儿皮疹，但并未发现其它不良反应 [7～10] ，美国儿科学会认为对乙酰氨基酚与母乳喂养并无矛盾 [11] 。本品消除半衰期在1～3h之间，并随剂量加大而延长。
对乙酰氨基酚主要经肝微粒体酶代谢 [12] ，80%～85%与葡萄糖醛酸结合，少量与硫酸结合，少于5%以原形排出。但新生儿及低年龄(小于9岁)儿童与大龄儿童(大于12岁及成人)相比，多与硫酸结合而排出，但总的清除并无差别 [13，14] ，一个有毒的中间代谢产物正-乙酰-对苯醌亚胺(N-acetyl-p-benzoquinoneimine，NAPQI)由肝微粒体混合功能氧化酶代谢对乙酰氨基酚产生，经与谷胱甘肽结合而失去毒性，但在服用过量时可引起NAPQI累积，耗竭谷胱甘肽。
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3 对乙酰氨基酚的不良反应
对乙酰氨基酚不良反应较少且温和，少数病例发生血象改变，如粒细胞、白细胞、血小板缺乏，可能与代谢物对胺基苯酚有关，尤其是长期大量使用时。偶见皮疹等过敏反应。过量可产生肝损伤，黎七雄等 [15] 用小鼠研究肝毒性的作用原理，发现对乙酰氨基酚使小鼠肝微粒体谷胱甘肽转移酶和谷胱甘肽含量明显下降，电镜下可见肝微粒体、线粒体膜严重损坏。原因可能与NAPQI的产生及随后引起的某些蛋白的芳香化有关 [16] 。本品有时引起肾小管坏死，但治疗剂量并未观察到肾毒性，也未有证据证明长期正常剂量使用会致慢性肾病 [17，18] 。中毒解救可使用乙酰半胱氨酸，蛋氨酸，或西米替丁 [19～24] 。刘亚平等 [25] 试验证明黄褐毛忍冬总苷可对本品所致的小鼠急性肝损伤有明显保护作用。乙醇可诱导氧化对乙酰氨基酚的P 450 酶(CYP3A)，长期饮酒者可介导其肝毒性作用 [26～29] 。
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4 对乙酰氨基酚在儿科的临床应用
对乙酰氨基酚可抑制氢溴酸右美沙芬的活性代谢物右羟吗喃(Dextropha)的代谢而提高后者的抑制咳嗽效果 [30] 。本品与氯霉素同时服用可增强后者的毒性。应用巴比妥类(如苯巴比妥)或解痉药(如颠茄)的患者，长期使用本品可致肝脏损害。
本品为对症治疗药，不能根除疾病的病因，对出现高热的患儿，主要是尽早作出正确诊断，进行治疗。在出现以下情况时，发热在38.5℃以上时;或热度虽然不高，但伴头痛、失眠、精神兴奋等症状，妨碍了病人的休息疾病的恢复时;或长期发热或高热不能满意控制者，可考虑使用本品。新生儿的口服用量为每次每公斤5～10mg，小儿每次每公斤10～15mg，持续高热或疼痛可间隔4～6h一次，24h不超过5次量，用于高热疗程不得超过3天，用于止痛疗程不得超过5天。此类药物用量过量时，会出现大量出汗，体温急剧下降，血压下降，引起虚脱，故对3个月以下婴儿用药应慎重。
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本品经常口服或以栓剂给药，尤其当病人不能使用水杨酸类或其它非甾体抗炎药(如哮喘和胃溃疡患者)，或当使用水杨酸盐会引起儿童患雷诺氏综合征的危险的情况下，本品是幼儿和儿童解热镇痛药的首选 [31，32] 。
参考文献
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作者单位:100045北京儿童医院药剂科
(收稿日期:2003-09-26)
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