全反式维甲酸联合小剂量HA双诱导方案治疗急性早幼粒细胞白血病
【摘要】 目的 探讨全反式维甲酸(ATRA)联合小剂量三尖杉酯碱(Har)及阿糖胞苷(Ara-C)双诱导方案治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效。方法 ATRA40～60mg/d，分2～3次口服;Har0.5mg，加入250mg生理盐水中，缓慢静滴;Ara-C40mg/d，分2次皮下注射，应用10～14天后，根据外周血象及骨髓增生程度，可停用或继续应用5～7天;继续口服ATRA至完全缓解(CR)。结果 28例患者均在32～45天内达CR，除5例出现发热感染外，28例均未见严重出血、DIC及维甲酸综合征。结论 ATRA联合小剂量HA双诱导化疗方案治疗APL，较单用ATRA达CR时间明显缩短，无1例发生高白细胞综合征及维甲酸综合征，表明双诱导方案既具有诱导白血病细胞分化又有抑制其增殖作用，疗效确实可在临床上推广应用。
关键词 全反式维甲酸三尖杉酯碱 阿糖胞苷 白血病 早幼粒细胞
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2003)16-1520-02
, 百拇医药
自1992年5月以来，我们应用全反式维甲酸(ATRA)联合小剂量三尖杉酯碱(Har)以及阿糖胞苷(Ara-C)双诱导方案治疗28例急性早幼粒细胞白血病(APL)患者取得较满意疗效。现将结果报告如下。
1 资料和方法
1.1 临床资料 28例初治APL均为住院患者，中位年龄32岁(14～65岁)，男18例，女10例。临床以贫血为主要表现者16例，伴牙龈出血，鼻衄及皮肤出血者12例。均符合白血病诊断及分型标准 [1] 。
1.2 方法
1.2.1 药物及用法 ATRA40～60mg/d，分2～3次口服;Har0.5mg，加入250mg生理盐水中，缓慢静滴;Ara-C40mg/d，分2次皮下注射。HA方案应用10～14天后，根据外周血象及骨髓增生程度，可停用或继续应用5～7天:继续口服ATRA至完全缓解(CR)。
, 百拇医药
1.2.2 支持及对症治疗 5例患者出现发热，均给予抗生素治疗并根据病原学检查结果调整用药，感染得以控制;对于血红蛋白低于80g/L或血小板低于30×10 9 /L者，为预防化疗期间贫血加重及血小板减少引起重要脏器出血，于诱导化疗期间分别输注红细胞悬液及血小板悬液。
2 结果
2.1 疗效标准 按1987年第一届全国白血病化疗会议制定的新标准进行判定 [2] 。28例患者均在32～45天内达CR，应用总量ATRA为800～1600mg，Har为5～10mg，Ara-C为400～1200mg。
2.2 疗效结果 (1)外周血象变化:治疗前白细胞(3.4～11.2)×109 /L，治疗后血象轻度升高，14天后逐渐下降，停用HA诱导化疗后逐渐恢复正常。血红蛋白治疗前为50～95g/L，治疗30～38天后恢复正常。红细胞治疗前(2.2～3.5)×10 12 /L，治疗30天后逐渐恢复正常。血小板治疗前(18～90×10 9 )，32天后逐渐恢复正常。(2)骨髓象变化:治疗前25例骨髓为增生极度活跃，治疗后24例由增生极度活跃到增生活跃，早幼粒细胞由治疗前0.76～0.97逐渐下降至0.05以下，时间为35～45天。3例患者由骨髓增生轻度减低到骨髓增生活跃，早幼粒细胞分别由治疗前0.82、0.84降至治疗14天时0.45～0.43，加大HA剂量后，继续诱导化疗10～14天早幼粒细胞降至0.05以下，红系和巨核系细胞治疗前增生明显受抑，治疗35天后逐渐恢复正常增生。(3)并发症及副反应:28例老年APL患者采用该双诱导方 案化疗期间，除5例出现发热应用复达欣等抗生素使感染控制外，其余均未出现严重感染及发生DIC，化疗期间患者有不同程度的皮肤、口唇干燥、脱屑及头痛，28例均未见维甲酸综合征表现。
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3 讨论
20世纪80年代中期以前，APL因严重感染和弥漫性播散性血管内凝血(DIC)所致的早期病死率高达40%以上，ATRA的发现与应用使APL的治疗状况得到明显改善，缓解率大大提高，早期病死率明显下降 [3] 。临床证明ATRA对白血病细胞具有诱导分化作用，其诱导分化发生在分子水平上，表现为PML/RARα基因重排消失，以及非克隆造血 [4] 。文献报道ATRA的缓解率为68%～94%，治疗APL达CR时间为44.5±15.6天，单用ATRA不能长期缓解，微小残留检测发现单用ATRA诱导达CR的患者中，RT-PCR检测发现其PML/RARα融合基因表达为阳性，患者多在半年内复发 [5] 。单用ATRA治疗APL的另一副作用是ATRA易引起高白细胞综合征及维甲酸综合征，这是导致APL早期死亡的一个主要原因 [6] 。有关研究表明 [7] ，小剂量的HA具有诱导白血病细胞分化作用，体外实验证实，Har有诱导HL-60细胞向核巨噬细胞分化现象，本组用ATRA联合小剂量HA双诱导化疗方案治疗APL达CR时间为32～45天，较单用ATRA达CR时间明显缩短。同时HA又具有累积量的细胞毒作用，与ATRA联合治疗APL28例患者，无1例发生高白细胞综合征及维甲酸综合征，结果表明，该双诱导方案既具有诱导早幼粒白血病细胞分化又具有抑制其增殖作用，确实可在临床上推广应用。
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参考文献
1 白血病分类分型讨论会.关于急性非淋巴细胞白血病分型的建议.中华血液学杂志，1987，8(3):181.
2 全国白血病化学治疗研讨会.急性白血病疗效标准.中华血液学杂志，1994，15(1):12.
3 Degos L，Dombent H，Chomienne C，et al.All-trans-retinoic acid as a differentiation agent in the treatment of acute promyelocytic leukemia.Blood，1995，85:2643.
4 Lococo F.Molecula evaluation of response to all-trans-retinoic acid therapy in potients with acute promylocytic leukemia.Blood，1991，77(8):1657-1659.
, 百拇医药
5 孙关林，黄永光，常晓芳，等.全反式维甲酸治疗544例急性早幼粒白血病的临床研究.中华血液学杂志，1992，13:135.
6 Dombret H，Sution L，duart M，et al.Combined therapy with all-trans-retinoic acid and high-dose chemotherapy in patients with higher leukocytic acute promyelocytic leukemia and sever visernal hemorrhage.Leukemia，1992，6:1237.
7 戴瑞鸿，林果为.内科学新理论与新技术，上海:科技教育出版 社，1995，4(1):197.
作者单位:710032西安第四军医大学西京医院血液病科
(编辑一 坤), http://www.100md.com(冯)
关键词 全反式维甲酸三尖杉酯碱 阿糖胞苷 白血病 早幼粒细胞
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2003)16-1520-02
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自1992年5月以来，我们应用全反式维甲酸(ATRA)联合小剂量三尖杉酯碱(Har)以及阿糖胞苷(Ara-C)双诱导方案治疗28例急性早幼粒细胞白血病(APL)患者取得较满意疗效。现将结果报告如下。
1 资料和方法
1.1 临床资料 28例初治APL均为住院患者，中位年龄32岁(14～65岁)，男18例，女10例。临床以贫血为主要表现者16例，伴牙龈出血，鼻衄及皮肤出血者12例。均符合白血病诊断及分型标准 [1] 。
1.2 方法
1.2.1 药物及用法 ATRA40～60mg/d，分2～3次口服;Har0.5mg，加入250mg生理盐水中，缓慢静滴;Ara-C40mg/d，分2次皮下注射。HA方案应用10～14天后，根据外周血象及骨髓增生程度，可停用或继续应用5～7天:继续口服ATRA至完全缓解(CR)。
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1.2.2 支持及对症治疗 5例患者出现发热，均给予抗生素治疗并根据病原学检查结果调整用药，感染得以控制;对于血红蛋白低于80g/L或血小板低于30×10 9 /L者，为预防化疗期间贫血加重及血小板减少引起重要脏器出血，于诱导化疗期间分别输注红细胞悬液及血小板悬液。
2 结果
2.1 疗效标准 按1987年第一届全国白血病化疗会议制定的新标准进行判定 [2] 。28例患者均在32～45天内达CR，应用总量ATRA为800～1600mg，Har为5～10mg，Ara-C为400～1200mg。
2.2 疗效结果 (1)外周血象变化:治疗前白细胞(3.4～11.2)×109 /L，治疗后血象轻度升高，14天后逐渐下降，停用HA诱导化疗后逐渐恢复正常。血红蛋白治疗前为50～95g/L，治疗30～38天后恢复正常。红细胞治疗前(2.2～3.5)×10 12 /L，治疗30天后逐渐恢复正常。血小板治疗前(18～90×10 9 )，32天后逐渐恢复正常。(2)骨髓象变化:治疗前25例骨髓为增生极度活跃，治疗后24例由增生极度活跃到增生活跃，早幼粒细胞由治疗前0.76～0.97逐渐下降至0.05以下，时间为35～45天。3例患者由骨髓增生轻度减低到骨髓增生活跃，早幼粒细胞分别由治疗前0.82、0.84降至治疗14天时0.45～0.43，加大HA剂量后，继续诱导化疗10～14天早幼粒细胞降至0.05以下，红系和巨核系细胞治疗前增生明显受抑，治疗35天后逐渐恢复正常增生。(3)并发症及副反应:28例老年APL患者采用该双诱导方 案化疗期间，除5例出现发热应用复达欣等抗生素使感染控制外，其余均未出现严重感染及发生DIC，化疗期间患者有不同程度的皮肤、口唇干燥、脱屑及头痛，28例均未见维甲酸综合征表现。
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3 讨论
20世纪80年代中期以前，APL因严重感染和弥漫性播散性血管内凝血(DIC)所致的早期病死率高达40%以上，ATRA的发现与应用使APL的治疗状况得到明显改善，缓解率大大提高，早期病死率明显下降 [3] 。临床证明ATRA对白血病细胞具有诱导分化作用，其诱导分化发生在分子水平上，表现为PML/RARα基因重排消失，以及非克隆造血 [4] 。文献报道ATRA的缓解率为68%～94%，治疗APL达CR时间为44.5±15.6天，单用ATRA不能长期缓解，微小残留检测发现单用ATRA诱导达CR的患者中，RT-PCR检测发现其PML/RARα融合基因表达为阳性，患者多在半年内复发 [5] 。单用ATRA治疗APL的另一副作用是ATRA易引起高白细胞综合征及维甲酸综合征，这是导致APL早期死亡的一个主要原因 [6] 。有关研究表明 [7] ，小剂量的HA具有诱导白血病细胞分化作用，体外实验证实，Har有诱导HL-60细胞向核巨噬细胞分化现象，本组用ATRA联合小剂量HA双诱导化疗方案治疗APL达CR时间为32～45天，较单用ATRA达CR时间明显缩短。同时HA又具有累积量的细胞毒作用，与ATRA联合治疗APL28例患者，无1例发生高白细胞综合征及维甲酸综合征，结果表明，该双诱导方案既具有诱导早幼粒白血病细胞分化又具有抑制其增殖作用，确实可在临床上推广应用。
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参考文献
1 白血病分类分型讨论会.关于急性非淋巴细胞白血病分型的建议.中华血液学杂志，1987，8(3):181.
2 全国白血病化学治疗研讨会.急性白血病疗效标准.中华血液学杂志，1994，15(1):12.
3 Degos L，Dombent H，Chomienne C，et al.All-trans-retinoic acid as a differentiation agent in the treatment of acute promyelocytic leukemia.Blood，1995，85:2643.
4 Lococo F.Molecula evaluation of response to all-trans-retinoic acid therapy in potients with acute promylocytic leukemia.Blood，1991，77(8):1657-1659.
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5 孙关林，黄永光，常晓芳，等.全反式维甲酸治疗544例急性早幼粒白血病的临床研究.中华血液学杂志，1992，13:135.
6 Dombret H，Sution L，duart M，et al.Combined therapy with all-trans-retinoic acid and high-dose chemotherapy in patients with higher leukocytic acute promyelocytic leukemia and sever visernal hemorrhage.Leukemia，1992，6:1237.
7 戴瑞鸿，林果为.内科学新理论与新技术，上海:科技教育出版 社，1995，4(1):197.
作者单位:710032西安第四军医大学西京医院血液病科
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