降压益肾颗粒治疗高血压病早期肾损害30例临床分析
【摘要】 目的 探讨降压益肾颗粒对高血压病(EH)同时伴有早期肾损害的治疗效果和作用机理。方法 应用降压益肾颗粒进行临床对照研究。结果 降压益肾颗粒具有显著改善症状及明确的降压作用，能够明显反映EH早期肾损害的尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、β 2 -微球蛋白(β 2 -MG)、微量白蛋白(mAlb)、免疫球蛋白G(IgG)敏感指标，且有较好的调脂作用。结论 降压益肾颗粒对EH早期肾损害疗效确切。
关键词 降压益肾颗粒 高血压病 早期肾损害
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)11-1624-05
Analyzing on30cases of hypertension with early renal
damage treated with“Jiang Ya Yi Shen granule”
, 百拇医药
Liu Fuming，Fan Qunli，Tang Shuhua
Department of Cardiology，Jiangsu Provincial Hospital of TCM，Nanjing 210029.
【Abstract】 Objective We explored the effect of Jiang Ya Yi Shen granule which is activating blood and reˉsolving stasis，tonifying liver and kidney.We also pay attention to its possible mechanism in essential hypertension with early renal damage.Methods The comparative clinic study was carried out for observing the efficacy of Jiang Ya Yi Shen granule on essential hypertension complicated early renal injury.Results It was showed that Jiang Ya Yi Shen granule could sign ificantly improve symptoms and reduce blood pressure，decrease cholesterol(TC)，triglyceride(TG)，low density lipoprotein and raise high density lipoprotein.It also could considerably reduce some sensitive index which can reflect the early damage of kidney，such as NAG，albumin(ALB)，β 2 -microglobulin(β 2 -MG)，IgG and so on.Conclusion The granule would be a useful drug in the treatment of essential hypertension complicated early renal injury.
, 百拇医药
Key words jiang ya yi shen granule essential hypertension early renal damage
2001年1月～2002年3月，笔者应用降压益肾颗粒治疗30例原发性高血压(EH)患者，并进行了临床对比研究，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组60例，其中男32例，女28例，年龄在(52±13)岁。其中治疗组住院18例，门诊12例，男19例，女11例，体重指数23.13±1.45，年龄33～65岁，平均(39.5±12.7)岁，病程2～11年，平均(7.6±3.3)年;对照组住院17例，门诊13例，男11例，女19例，体重指数24.13±1.50，年龄36～65岁，平均(38.5±13.2)岁，病程3～12年，平均(7.5±3.6)年。治疗组中，高血压Ⅰ级11例，Ⅱ级19例，低危8例，中危22例;对照组中，高血压Ⅰ级13例，Ⅱ级17例，低危11例，中危19例。两组高血压患者在性别、年龄、体重指数、病程及男女比例、高血压分级与危险度分层均经统计学处理差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。
, 百拇医药
1.2 诊断 所选病例西医诊断及分级和高血压危险分层符合1999年世界卫生组织(WHO)/国际高血压联盟(ISH)颁布的《高血压治疗指南》。高血压病若有尿β 2 -微球蛋白(β2 -MG)≥0.227mg/L和(或)尿微量白蛋白(mAlb)≥13.4mg/L和(或)尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)≥19U/L，即诊为高血压病早期肾损害。
中医辨证分型标准参照卫生部1993年制定的《中药新药临床研究指导原则》第Ⅰ辑对降压益肾颗粒治疗组进行辨证分型:肝火亢盛型;阴虚阳亢型;阴阳两虚型;痰湿壅盛型。
纳入标准:符合高血压西医诊断标准(参考1999世界卫生组织/国际高血压联盟高血压治疗指南及《实用内科学》第11版);中医辨证属于“肝火亢盛”或“阴虚阳亢”证;年龄在18～65岁;收缩压≥140mmHg，舒张压≥90mmHg，二者有一项经核实即可;高血压病限于Ⅰ、Ⅱ级的患者，高血压危险分层属于低危、中危，同时有尿β 2 -MG≥0.227mg/L和(或)尿mAlb≥13.4mg/L、尿NAG≥19U/L者。
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排除标准:年龄在18岁以下或65岁以上者;原发性高血压病3级及继发性高血压患者;合并心衰、严重心律失常、急性脑血管病;肝肾功能严重障碍及造血系统等严重原发性疾病、精神病患者;孕妇和哺乳期妇女;治疗前不能停用其它降压药2周以上者;对本药过敏者;未按规定用药，无法判断疗效或资料不全影响疗效或安全性判断者;高血压危险分层属于高危、非常高危者。
退出试验病例标准:纳入后发现不符合纳入标准的病例;病程中出现过敏反应、严重不良事件、病情恶化、或治疗1～2周血压不降、自动退出者，即中止该病例临床试验。
1.3 治疗方法 病例入选前均停用其它降压药物2周。入选时符合纳入标准，随机分为治疗组和对照组。治疗组口服降压益肾颗粒(鬼针草、制首乌、山萸肉、玄参、福泽泻、川牛膝)，2包/次(每包相当于含生药鬼针草22.5g，制首乌3.75g，山萸肉3.75g，玄参7.5g，福泽泻3.75g，川牛膝3.75g)，2次/日。对照组根据血压控制情况服用开博通(开博通，上海中美施贵宝药业有限公司生产)12.5mg/次，2次/日。所有试验病例在试验期间不得合并使用其它降血压药物及可能对肾脏起保护作用的药物。临床观察疗程为8周。
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1.4 指标测定
1.4.1 中医证候 观察治疗前及给药后3、7、14、28、42、56天时中医证候积分变化。
1.4.2 血压、心率的变化 给药前3天每天(取其平均值作为给药前血压)及给药后1、2、3、7、14、28、42、56天，停药后第3天，采用袖带式汞柱血压计测量坐位右上臂血压，测量血压时同时计数心率(门诊病人给药后第1、2天未测)。
1.4.3 对动态血压的影响 治疗组和对照组各选部分患者于给药前和给药结束后进行动态血压检查(ABPM)，ABPM采用24h动态血压监测仪(美国spacelabs公司)，袖带为22cm×12cm，缚于受试者左上臂;袖带充气压在40～220mmHg之间，放气速度为2mmHg/s;血压测试时间从8～9AM到次日8～9AM。(白昼为6AM～10PM，夜间为10PM～6AM)。日间(6AM～10PM)每20min，夜间(10PM～6AM)每30min自动充气测量，记录时间不少于24h，血压数据不少于40组。在血压监测中如出现上肢活动干扰或收缩压>260mmHg或舒张压>130mmHg为无效测量，自动重复测量1次。监测结束后使用专用编辑软件处理获得ABPM数据，统计分析下述指标:(1)24h平均收缩压(24hSBP)与舒张压(24hDBP);(2)最低收缩压(MinSBP)与舒张压(MinDBP);(3)最高收缩压(MaxSBP)与舒张压(MaxDBP);(4)日间平均收缩压(dSBP)与舒张压(dDBP);(5)夜间平均收缩压(nSBP)与舒张压(nDBP);(6)血压负荷值:监测过程中收缩压>140mmHg(SBP>140)或舒张压>90mmHg(DBP>90)的次数百分率。
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1.4.4 对尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、β 2-微球蛋白(β 2 -MG)、微量白蛋白(mAlb)、转铁蛋白 (TRF)、免疫球蛋白G(IgG)的影响 治疗组和对照组的全部病人治疗前1天均留取24h尿标本(8:00～翌日8:00)，测定尿NAG、β 2 -MG、Alb、TRF、IgG。8周后用同样时间及方法留24h尿测NAG、β 2 -MG、Alb、TRF、IgG。尿NAG测定用化学比色法，试剂由上海太阳生物技术公司提供。测定尿β 2 -MG、Alb、TRF、IgG五种蛋白采用美国贝克曼仪器公司出品的速率散射免疫比浊法，试剂盒也由该公司提供。
1.4.5 血脂观察 所有观察对象分别在给药前和给药结束后于清晨抽空腹静脉血2ml，送本院检验科以酶法测定血浆胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
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1.4.6 安全性指标检测及不良反应观察 注意观察记录服药过程中出现的不良反应，并于治疗前后进行血、尿、粪常规化验，肝、肾功能，心电图等安全性指标检测。
1.5 疗效评定标准 参照卫生部1993年制定的《中药新药临床研究指导原则》第Ⅰ辑。中医证候疗效评定标准:显效:治疗后综合积分下降≥70%;有效:30%≤治疗后综合积分下降≤69%;无效:治疗后综合积分下降<30%。降压疗效评定标准:显效:DBP下降≥10mmHg并降至正常，或下降20mmHg以上。有效:DBP下降虽未达到10mmHg，但降至正常，或下降10～19mmHg。无效:未达到上述水平。早期肾损害的疗效评定标准:鉴于目前尚无统一疗效标准，参照卫生部1993年制定的《中药新药临床研究指导原则》，自拟疗效标准如下:显效:治疗后尿β 2 -MG下降≥60%、治疗后尿Alb下降≥60%;有效:30%≤治疗后尿β 2 -MG下降≤59%，30%≤治疗后尿Alb下降≤59%;无效:治疗后尿β 2 -MG下降≤30%，尿Alb下降≤30%。
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1.6 统计学方法 所有临床资料数据由SPSS10.0建立数据库编辑与统计分析。治疗前后采用t检验，症状有效率统计用卡方检验。
2 治疗结果与分析
2.1 两组治疗前后中医证候积分比较 见表1。
表1 两组治疗前后症状积分比较 (略)
如表1所示，症状积分两组治疗前无显著差异。服药后3天降压益肾颗粒治疗组较治疗前已有下降(P<0.05)，开博通对照组无明显下降，此时治疗组血压下降却不及对照组明显，说明症状的改善与降压效应并不完全同步。服药14天后降压益肾颗粒治疗组较治疗前已有显著下降(P<0.01)，对照组症状积分开始下降(P<0.05)。服药4周后，治疗组症状积分低于对照组，且差异有显著性(P<0.05)。疗程结束后两组症状积分较治疗前均显著下降(P< 0.01)，但对照组积分水平仍高于治疗组，且差异有显著性(P<0.01)，说明在改善症状方面降压益肾颗粒要优于开博通。
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2.2 两组降压疗效及治疗组降压与中医证型之关系的比较 如表2所示，两组降压疗效比较总有效率差异无显著性，但降压益肾颗粒组显效率低于开博通组(P<0.05);降压益肾颗粒组两证型降压疗效比较，因各证型例数均过少，故未能进行卡方检验以找出统计学差异。
表2 两组降压疗效及治疗组降压与中医证型之关系比较略
2.3 对血流动力学的影响
2.3.1 对诊室血压及心率的影响 治疗前两组SBP、DBP均差异无显著性，开博通对照组服药3天后SBP即有明显下降(P<0.05)，DBP则迟至7天时才有显著下降(P<0.05)，SBP、DBP均从14天开始下降已具有非常显著性(P<0.01)。但停药3天后SBP、DBP虽仍低于治疗前，但已差异无显著性(P>0.05);降压益肾颗粒组虽服药7天后 SBP、DBP均才开始较治疗前明显下降(P<0.05)，服药14天DBP开始较治疗前显著下降(P<0.01)、服药42天SBP开始下降较治疗前才更显著(P<0.01)，但其降压效应较稳定，即使停药3天后降压益肾颗粒组SBP、DBP较治疗前仍有明显差异(P<0.05);两者对心率均无显著影响。
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2.3.2 对动态血压的影响 两组治疗前后ABPM检查结果如表3所示，治疗前两组ABPM各指标均差异无显著性，治疗后两组各指标虽有不同程度下降，但除治疗组nDBP和对照组MaxSBP两指标分别较治疗前差异有显著性(P<0.05)外，余指标的下降均无统计学差异，因此仅从个别指标的显著变化尚难以作出降压益肾颗粒对EH患者动态血压影响的肯定结论。
2.4 对尿NAG、β 2 -MG、Alb、TRF、IgG的影响 治疗组和对照组治疗前后尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、β 2 -微球蛋白(β 2 -MG)、微量白蛋白(Alb)、转铁蛋白(TRF)、IgG的含量见表4。
表3 治疗前后两组ABPM指标比较 (略)
表4 治疗前后两组NAG、β 2 -MG、Alb、TRF、IgG含量比较 (略)
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如表4所示两组治疗前无明显差异;两组组内治疗前 后比较:治疗组各观测值指标中，NAG、β 2 -MG均较治疗前有显著下降(P<0.01);Alb、IgG较治疗前明显下降(P<0.05);对照组NAG、β 2 -MG、IgG治疗后较治疗前下降(P<0.05)。两组治疗后比较，治疗组β 2 -MG下降与对照组差异有显著性(P<0.05)，余各观测值差异无显著性。说明降压益肾颗粒在改善高血压病合并早期肾功能损害方面优于开博通对照组。
2.5 对脂代谢影响 如表5所示，治疗前两高血压组TC、 TG、LDL-C明显高于正常、HDL-C明显低于正常，说明EH患者与正常人比较存在脂质代谢紊乱，治疗后，降压益肾颗粒组TC、TG、LDL-C较治疗前均明显下降、HDL-C明显升高(P<0.01或P<0.05)，而开博通对照组除LDL-C较治疗前明显下降外，余指标与治疗前比较差异均无显著性，说明改善脂质代谢作用降压益肾颗粒要优于开博通。
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表5 治疗前后各组血脂变化的比较 (略)
2.6 安全性指标、检测及不良反应观察结果 降压益肾颗粒治疗组30例中，1例出现轻度恶心、经改为饭后口服药后，不适消失。开博通对照组30例中，4例出现干咳(占13.4%)，1例症状较重，均经解释后坚持服完疗程。两组治疗前后血、尿、粪常规化验、肝、肾功能，心电图等均未见明显异常变化。
3 讨论
降压益肾颗粒是唐蜀华教授根据中医理论，结合多年临床经验及现代药理研究，针对高血压病早期肾损害的病机肝肾阴虚、瘀阻肾络制定的具有补益肝肾、活血通络作用的经验方。处方由鬼针草，制首乌，山萸肉，玄参，福泽泻，川牛膝组成。方中以鬼针草、制首乌为君，取其活血通络、滋养肝肾以降压、保护肾脏，达到标本两得。现代药理研究证实鬼针草有降压 [1，2] 、降糖和抗高血脂及血栓形成，明显抑制ADP、胶原诱导的大白鼠血小板聚集反应 [3] ，改善血液流变性，调节微循环 [1] 等作用。鉴于此药具有对高血压病早期病理生理改变的针对性，故认为君药。首乌能改善脂肪代谢，减少胆固醇合成，加速胆固醇的转化和排泄，阻止类脂质渗透动脉内膜，减轻动脉粥样硬化作用 [4] 。它还具有血管紧张素II受体抑制作用，并可以抑制β羟基-β甲基戊二酰辅酶A还原酶而降低胆固醇 [5] ，而对高血压、高脂血症、动脉硬化及冠心病均有一定的治疗作用 [6] 。结合补肝肾之阴名方六味地黄汤有降压、改善肾功能、调整血糖、血脂的作用 [7] 。除以上两味外，本方又从六味地黄汤组方及配伍思路衍生，另取山萸肉、玄参为臣;福泽泻、川牛膝二味为佐为使，取其两补两泻，寓补于泻。现代中药药理及临床研究证实，玄参有降压、利尿、降糖等功效 [8] 。上两药是谓“两补”，辅助首乌为臣。泽泻还能阻止类脂质在血清内滞留或渗透到动脉内壁，促使血浆中胆固醇的清除和运输，达到抗动脉粥样硬化作用 [9] 。
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本方功效以滋补肝肾、活血通络为主，组成药物为“三补三泻”，使滋补而不留邪，活血通络而不伤正，寓补于泻，补泻相得，相辅相成。现代药理研究亦证实方中多数药味均有较好的降压及(或)利尿、降糖、调脂、抗动脉粥样硬化功效，部分能保护肾脏、减轻损伤，达到了有效降压并能防 治高血压病早期肾损害的目的。
原发性高血压最大的危害在于引起心、脑、肾等靶器官的损害。随着放免技术的日益成熟，对EH患者早期肾损害的正确评价已成为可能，尿Alb、尿β 2 -MG等的测定能够发现“肌酐盲区” [10] 。当高血压引起肾小球血液动力学改变、AngⅡ非选择性的引起肾小球基底膜的渗透性增加以及肾动脉硬化造成肾小球不可逆的结构改变时均能导致尿Alb的增加 [11] ，因此其可作为EH肾小球损害的敏感指标 [12] 。NAG是一种溶酶体水解酶，广泛存在于各种组织细胞的溶酶体中。肾小管上皮细胞含有丰富的NAG，高血压造成近曲小管细胞缺血缺氧，导致溶酶体通透性增加，从而NAG释放入尿液增多 [13] ，因此NAG可作为判断高血压病人肾功能损害的指标 [14] 。β 2 -MG是瑞典化学家Berggard等 [15] 首先从肾小管疾病患者的尿中分离提纯出来的低分子蛋白，在EH早期，Cr尚在正常范围时，尿β2 -MG已有上升趋势，可以认为其水平较血Cr、BUN更为敏感，β 2 -MG可作为判断肾小管轻、中度受损的一项敏感指标 [16，17] 。高血压造成肾功能损害，其起始机制并不是肾血管收缩引起的肾小球缺血性损害，而主要是由于高血压造成肾有效滤过压增高，肾小球血浆流量增加所致的肾小球高灌注、高滤过性损害，表现在肾小球滤过膜的生理完整性遭到破坏，引起小分子量的白蛋白滤出增加，同时肾小管重吸收功能也受到了一定的损害，从而尿中出现微量NAG、Alb、β 2 -MG、TRF、IgG。ACEI(开博通)可以扩张肾小动脉，尤其对出球小动脉扩张更甚，故能有效地降低肾小球内毛细血管压，从而降低肾脏高灌注、高滤过性损害 [18] 。
, 百拇医药
我们在临床观察了降压益肾颗粒和开博通对尿NAG、Alb、β 2 -MG、TRF、IgG五项指标的影响，临床结果表明，治疗前EH患者尿中五项均明显高于血压正常者，治疗后，治疗组各观测值指标中，NAG、β 2 -MG均较治疗前有显著下降(P<0.01);Alb、IgG较治疗前明显下降(P<0.05);对照组NAG、β 2 -MG、IgG治疗后较治疗前下降(P<0.05)，两组治疗后比较，治疗组β 2 -MG下降与对照组有明显差异(P<0.05)。由此可以说明开博通和降压益肾颗粒对EH早期肾脏损害均有一定保护作用，但降压益肾颗粒优于开博通。
原发性高血压常伴有高脂血症，脂代谢异常可通过系膜损伤发展为肾小球硬化，造成免疫和非免疫肾脏疾病的持续和进展。我们临床研究中，降压益肾颗粒组TC、TG、LDL-C较治疗前均明显下降、HDL-C明显升高(P<0.01)，而开博通对照组除LDL-C较治疗前明显下降外，余指标与治疗前比较差异均无显著性，说明降压益肾颗粒在改善脂质代谢、减少“脂质肾毒素”和保护肾脏的作用要优于开博通。
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高血压病与肾脏的关系十分密切而复杂，高血压可以是慢性肾脏疾病的临床症状，也可能是引起肾脏损害的原因。在长期、持续高血压作用下，肾脏动脉系统及微循环发生功能和结构上的改变，逐渐形成高血压性肾损害。本文临床研究初步证实:按中医补益肝肾、活血通络之法组成的“降压益肾颗粒”有(1)确切而平稳的降低血压;(2)降低尿NAG、β 2 -MG、Alb、IgG;(3)一定程度的降低TC、TG、LDL-C和升高HDL-C。
综上所述，降压益肾颗粒不仅具有明确的降压作用，且能改善反映高血压病早期肾损害的敏感指标，一定程度的逆转靶器官的不良重塑。随着分子心血管病学的迅速发展，对高血压病早期肾脏损害等方面已有了基因水平的揭示，这为降压颗粒等中医药在高血压病领域的进一步研究展示了广阔的前景。
参考文献
1 李庆冬，边蕙霖，凌之甫，等.鬼针草治疗高血压病的临床观察.中西医结合杂志，1989，9(6):364-366.
, 百拇医药
2 张新，钟磊，王志伟.鬼针草属药用植物化学成分与药理作用研究概况.国外医药·植物药分册，1999，14(5):195-198.
3 陈礼明，徐维平.鬼针草化学成分与药理作用概述.基层中医杂志，1997，11(1):50-51.
4 李玉芳，何玄华.何首乌现代研究进展.中成药，1997，19(5):37-38.
5 连透峰.中药钙拮抗剂治疗心血管病的现状与展望.陕西中医，1991，12(11):525.
6 马爱莲.何首乌新用及不良反应与防治.河南中医，1997，17(4):63-64.
7 王禾，张建华.六味地黄丸的药理研究.北京中医，1996，(1):53-54.
8 马广恩，申雅雅.玄参的化学和药理研究概况.国外医药·植物分册，1997，12(6):251-252.
, http://www.100md.com
9 王新华.泽泻研究进展.中草药，1999，30(3):557.
10 林红，沈企周，邢旺兴.血、尿β 2 -MG、尿Alb、NAG、THP对早期诊断高血压肾病的意义.解放军医学杂志，1995，20(2):132-134.
11 陈仁涉，高芳坤，魏洁.MAlb尿的发生机理、预后及治疗.国外医学·临床生物化学与检验学分册，1997，18(4):156-158.
12 王玫，金书芳，湛玉良.尿MAlb的测定对高血压肾损伤临床意义的探讨.中日友好医院学报，1995，9(1):39-41.
13 Mansell MA，Jones NF，Ziroynnis PN，et al.Measurement of urinary NAG and the detection of rellovascular hypertention.Contrib Nephrol，1978，11:202.
, 百拇医药
14 叶任高.肾脏病诊断与治疗学.北京:人民卫生出版社，1994，42.
15 Berggard I，et al.J biol Chem，1968，243:4095.
16 Trollfors B，Norrby R.Estimation of glomerular filtration rate by serum creatinine and serum beta-2-microglobulin.Nephron，1981，28:196-199.
17 陆菊明.β 2 -微球蛋白的临床意义.国外医学·内科学分册，1984，11:475-478.
18 Anderson S.Control of glomerular hypertension preserves glomerular structure and function in rats with renal ablation.Clin Res，1984，32:564A.
作者单位:210029南京江苏省中医院心脏科
(编辑 小川), 百拇医药(刘福明)
关键词 降压益肾颗粒 高血压病 早期肾损害
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)11-1624-05
Analyzing on30cases of hypertension with early renal
damage treated with“Jiang Ya Yi Shen granule”
, 百拇医药
Liu Fuming，Fan Qunli，Tang Shuhua
Department of Cardiology，Jiangsu Provincial Hospital of TCM，Nanjing 210029.
【Abstract】 Objective We explored the effect of Jiang Ya Yi Shen granule which is activating blood and reˉsolving stasis，tonifying liver and kidney.We also pay attention to its possible mechanism in essential hypertension with early renal damage.Methods The comparative clinic study was carried out for observing the efficacy of Jiang Ya Yi Shen granule on essential hypertension complicated early renal injury.Results It was showed that Jiang Ya Yi Shen granule could sign ificantly improve symptoms and reduce blood pressure，decrease cholesterol(TC)，triglyceride(TG)，low density lipoprotein and raise high density lipoprotein.It also could considerably reduce some sensitive index which can reflect the early damage of kidney，such as NAG，albumin(ALB)，β 2 -microglobulin(β 2 -MG)，IgG and so on.Conclusion The granule would be a useful drug in the treatment of essential hypertension complicated early renal injury.
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Key words jiang ya yi shen granule essential hypertension early renal damage
2001年1月～2002年3月，笔者应用降压益肾颗粒治疗30例原发性高血压(EH)患者，并进行了临床对比研究，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组60例，其中男32例，女28例，年龄在(52±13)岁。其中治疗组住院18例，门诊12例，男19例，女11例，体重指数23.13±1.45，年龄33～65岁，平均(39.5±12.7)岁，病程2～11年，平均(7.6±3.3)年;对照组住院17例，门诊13例，男11例，女19例，体重指数24.13±1.50，年龄36～65岁，平均(38.5±13.2)岁，病程3～12年，平均(7.5±3.6)年。治疗组中，高血压Ⅰ级11例，Ⅱ级19例，低危8例，中危22例;对照组中，高血压Ⅰ级13例，Ⅱ级17例，低危11例，中危19例。两组高血压患者在性别、年龄、体重指数、病程及男女比例、高血压分级与危险度分层均经统计学处理差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。
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1.2 诊断 所选病例西医诊断及分级和高血压危险分层符合1999年世界卫生组织(WHO)/国际高血压联盟(ISH)颁布的《高血压治疗指南》。高血压病若有尿β 2 -微球蛋白(β2 -MG)≥0.227mg/L和(或)尿微量白蛋白(mAlb)≥13.4mg/L和(或)尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)≥19U/L，即诊为高血压病早期肾损害。
中医辨证分型标准参照卫生部1993年制定的《中药新药临床研究指导原则》第Ⅰ辑对降压益肾颗粒治疗组进行辨证分型:肝火亢盛型;阴虚阳亢型;阴阳两虚型;痰湿壅盛型。
纳入标准:符合高血压西医诊断标准(参考1999世界卫生组织/国际高血压联盟高血压治疗指南及《实用内科学》第11版);中医辨证属于“肝火亢盛”或“阴虚阳亢”证;年龄在18～65岁;收缩压≥140mmHg，舒张压≥90mmHg，二者有一项经核实即可;高血压病限于Ⅰ、Ⅱ级的患者，高血压危险分层属于低危、中危，同时有尿β 2 -MG≥0.227mg/L和(或)尿mAlb≥13.4mg/L、尿NAG≥19U/L者。
, 百拇医药
排除标准:年龄在18岁以下或65岁以上者;原发性高血压病3级及继发性高血压患者;合并心衰、严重心律失常、急性脑血管病;肝肾功能严重障碍及造血系统等严重原发性疾病、精神病患者;孕妇和哺乳期妇女;治疗前不能停用其它降压药2周以上者;对本药过敏者;未按规定用药，无法判断疗效或资料不全影响疗效或安全性判断者;高血压危险分层属于高危、非常高危者。
退出试验病例标准:纳入后发现不符合纳入标准的病例;病程中出现过敏反应、严重不良事件、病情恶化、或治疗1～2周血压不降、自动退出者，即中止该病例临床试验。
1.3 治疗方法 病例入选前均停用其它降压药物2周。入选时符合纳入标准，随机分为治疗组和对照组。治疗组口服降压益肾颗粒(鬼针草、制首乌、山萸肉、玄参、福泽泻、川牛膝)，2包/次(每包相当于含生药鬼针草22.5g，制首乌3.75g，山萸肉3.75g，玄参7.5g，福泽泻3.75g，川牛膝3.75g)，2次/日。对照组根据血压控制情况服用开博通(开博通，上海中美施贵宝药业有限公司生产)12.5mg/次，2次/日。所有试验病例在试验期间不得合并使用其它降血压药物及可能对肾脏起保护作用的药物。临床观察疗程为8周。
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1.4 指标测定
1.4.1 中医证候 观察治疗前及给药后3、7、14、28、42、56天时中医证候积分变化。
1.4.2 血压、心率的变化 给药前3天每天(取其平均值作为给药前血压)及给药后1、2、3、7、14、28、42、56天，停药后第3天，采用袖带式汞柱血压计测量坐位右上臂血压，测量血压时同时计数心率(门诊病人给药后第1、2天未测)。
1.4.3 对动态血压的影响 治疗组和对照组各选部分患者于给药前和给药结束后进行动态血压检查(ABPM)，ABPM采用24h动态血压监测仪(美国spacelabs公司)，袖带为22cm×12cm，缚于受试者左上臂;袖带充气压在40～220mmHg之间，放气速度为2mmHg/s;血压测试时间从8～9AM到次日8～9AM。(白昼为6AM～10PM，夜间为10PM～6AM)。日间(6AM～10PM)每20min，夜间(10PM～6AM)每30min自动充气测量，记录时间不少于24h，血压数据不少于40组。在血压监测中如出现上肢活动干扰或收缩压>260mmHg或舒张压>130mmHg为无效测量，自动重复测量1次。监测结束后使用专用编辑软件处理获得ABPM数据，统计分析下述指标:(1)24h平均收缩压(24hSBP)与舒张压(24hDBP);(2)最低收缩压(MinSBP)与舒张压(MinDBP);(3)最高收缩压(MaxSBP)与舒张压(MaxDBP);(4)日间平均收缩压(dSBP)与舒张压(dDBP);(5)夜间平均收缩压(nSBP)与舒张压(nDBP);(6)血压负荷值:监测过程中收缩压>140mmHg(SBP>140)或舒张压>90mmHg(DBP>90)的次数百分率。
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1.4.4 对尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、β 2-微球蛋白(β 2 -MG)、微量白蛋白(mAlb)、转铁蛋白 (TRF)、免疫球蛋白G(IgG)的影响 治疗组和对照组的全部病人治疗前1天均留取24h尿标本(8:00～翌日8:00)，测定尿NAG、β 2 -MG、Alb、TRF、IgG。8周后用同样时间及方法留24h尿测NAG、β 2 -MG、Alb、TRF、IgG。尿NAG测定用化学比色法，试剂由上海太阳生物技术公司提供。测定尿β 2 -MG、Alb、TRF、IgG五种蛋白采用美国贝克曼仪器公司出品的速率散射免疫比浊法，试剂盒也由该公司提供。
1.4.5 血脂观察 所有观察对象分别在给药前和给药结束后于清晨抽空腹静脉血2ml，送本院检验科以酶法测定血浆胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
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1.4.6 安全性指标检测及不良反应观察 注意观察记录服药过程中出现的不良反应，并于治疗前后进行血、尿、粪常规化验，肝、肾功能，心电图等安全性指标检测。
1.5 疗效评定标准 参照卫生部1993年制定的《中药新药临床研究指导原则》第Ⅰ辑。中医证候疗效评定标准:显效:治疗后综合积分下降≥70%;有效:30%≤治疗后综合积分下降≤69%;无效:治疗后综合积分下降<30%。降压疗效评定标准:显效:DBP下降≥10mmHg并降至正常，或下降20mmHg以上。有效:DBP下降虽未达到10mmHg，但降至正常，或下降10～19mmHg。无效:未达到上述水平。早期肾损害的疗效评定标准:鉴于目前尚无统一疗效标准，参照卫生部1993年制定的《中药新药临床研究指导原则》，自拟疗效标准如下:显效:治疗后尿β 2 -MG下降≥60%、治疗后尿Alb下降≥60%;有效:30%≤治疗后尿β 2 -MG下降≤59%，30%≤治疗后尿Alb下降≤59%;无效:治疗后尿β 2 -MG下降≤30%，尿Alb下降≤30%。
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1.6 统计学方法 所有临床资料数据由SPSS10.0建立数据库编辑与统计分析。治疗前后采用t检验，症状有效率统计用卡方检验。
2 治疗结果与分析
2.1 两组治疗前后中医证候积分比较 见表1。
表1 两组治疗前后症状积分比较 (略)
如表1所示，症状积分两组治疗前无显著差异。服药后3天降压益肾颗粒治疗组较治疗前已有下降(P<0.05)，开博通对照组无明显下降，此时治疗组血压下降却不及对照组明显，说明症状的改善与降压效应并不完全同步。服药14天后降压益肾颗粒治疗组较治疗前已有显著下降(P<0.01)，对照组症状积分开始下降(P<0.05)。服药4周后，治疗组症状积分低于对照组，且差异有显著性(P<0.05)。疗程结束后两组症状积分较治疗前均显著下降(P< 0.01)，但对照组积分水平仍高于治疗组，且差异有显著性(P<0.01)，说明在改善症状方面降压益肾颗粒要优于开博通。
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2.2 两组降压疗效及治疗组降压与中医证型之关系的比较 如表2所示，两组降压疗效比较总有效率差异无显著性，但降压益肾颗粒组显效率低于开博通组(P<0.05);降压益肾颗粒组两证型降压疗效比较，因各证型例数均过少，故未能进行卡方检验以找出统计学差异。
表2 两组降压疗效及治疗组降压与中医证型之关系比较略
2.3 对血流动力学的影响
2.3.1 对诊室血压及心率的影响 治疗前两组SBP、DBP均差异无显著性，开博通对照组服药3天后SBP即有明显下降(P<0.05)，DBP则迟至7天时才有显著下降(P<0.05)，SBP、DBP均从14天开始下降已具有非常显著性(P<0.01)。但停药3天后SBP、DBP虽仍低于治疗前，但已差异无显著性(P>0.05);降压益肾颗粒组虽服药7天后 SBP、DBP均才开始较治疗前明显下降(P<0.05)，服药14天DBP开始较治疗前显著下降(P<0.01)、服药42天SBP开始下降较治疗前才更显著(P<0.01)，但其降压效应较稳定，即使停药3天后降压益肾颗粒组SBP、DBP较治疗前仍有明显差异(P<0.05);两者对心率均无显著影响。
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2.3.2 对动态血压的影响 两组治疗前后ABPM检查结果如表3所示，治疗前两组ABPM各指标均差异无显著性，治疗后两组各指标虽有不同程度下降，但除治疗组nDBP和对照组MaxSBP两指标分别较治疗前差异有显著性(P<0.05)外，余指标的下降均无统计学差异，因此仅从个别指标的显著变化尚难以作出降压益肾颗粒对EH患者动态血压影响的肯定结论。
2.4 对尿NAG、β 2 -MG、Alb、TRF、IgG的影响 治疗组和对照组治疗前后尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、β 2 -微球蛋白(β 2 -MG)、微量白蛋白(Alb)、转铁蛋白(TRF)、IgG的含量见表4。
表3 治疗前后两组ABPM指标比较 (略)
表4 治疗前后两组NAG、β 2 -MG、Alb、TRF、IgG含量比较 (略)
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如表4所示两组治疗前无明显差异;两组组内治疗前 后比较:治疗组各观测值指标中，NAG、β 2 -MG均较治疗前有显著下降(P<0.01);Alb、IgG较治疗前明显下降(P<0.05);对照组NAG、β 2 -MG、IgG治疗后较治疗前下降(P<0.05)。两组治疗后比较，治疗组β 2 -MG下降与对照组差异有显著性(P<0.05)，余各观测值差异无显著性。说明降压益肾颗粒在改善高血压病合并早期肾功能损害方面优于开博通对照组。
2.5 对脂代谢影响 如表5所示，治疗前两高血压组TC、 TG、LDL-C明显高于正常、HDL-C明显低于正常，说明EH患者与正常人比较存在脂质代谢紊乱，治疗后，降压益肾颗粒组TC、TG、LDL-C较治疗前均明显下降、HDL-C明显升高(P<0.01或P<0.05)，而开博通对照组除LDL-C较治疗前明显下降外，余指标与治疗前比较差异均无显著性，说明改善脂质代谢作用降压益肾颗粒要优于开博通。
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表5 治疗前后各组血脂变化的比较 (略)
2.6 安全性指标、检测及不良反应观察结果 降压益肾颗粒治疗组30例中，1例出现轻度恶心、经改为饭后口服药后，不适消失。开博通对照组30例中，4例出现干咳(占13.4%)，1例症状较重，均经解释后坚持服完疗程。两组治疗前后血、尿、粪常规化验、肝、肾功能，心电图等均未见明显异常变化。
3 讨论
降压益肾颗粒是唐蜀华教授根据中医理论，结合多年临床经验及现代药理研究，针对高血压病早期肾损害的病机肝肾阴虚、瘀阻肾络制定的具有补益肝肾、活血通络作用的经验方。处方由鬼针草，制首乌，山萸肉，玄参，福泽泻，川牛膝组成。方中以鬼针草、制首乌为君，取其活血通络、滋养肝肾以降压、保护肾脏，达到标本两得。现代药理研究证实鬼针草有降压 [1，2] 、降糖和抗高血脂及血栓形成，明显抑制ADP、胶原诱导的大白鼠血小板聚集反应 [3] ，改善血液流变性，调节微循环 [1] 等作用。鉴于此药具有对高血压病早期病理生理改变的针对性，故认为君药。首乌能改善脂肪代谢，减少胆固醇合成，加速胆固醇的转化和排泄，阻止类脂质渗透动脉内膜，减轻动脉粥样硬化作用 [4] 。它还具有血管紧张素II受体抑制作用，并可以抑制β羟基-β甲基戊二酰辅酶A还原酶而降低胆固醇 [5] ，而对高血压、高脂血症、动脉硬化及冠心病均有一定的治疗作用 [6] 。结合补肝肾之阴名方六味地黄汤有降压、改善肾功能、调整血糖、血脂的作用 [7] 。除以上两味外，本方又从六味地黄汤组方及配伍思路衍生，另取山萸肉、玄参为臣;福泽泻、川牛膝二味为佐为使，取其两补两泻，寓补于泻。现代中药药理及临床研究证实，玄参有降压、利尿、降糖等功效 [8] 。上两药是谓“两补”，辅助首乌为臣。泽泻还能阻止类脂质在血清内滞留或渗透到动脉内壁，促使血浆中胆固醇的清除和运输，达到抗动脉粥样硬化作用 [9] 。
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本方功效以滋补肝肾、活血通络为主，组成药物为“三补三泻”，使滋补而不留邪，活血通络而不伤正，寓补于泻，补泻相得，相辅相成。现代药理研究亦证实方中多数药味均有较好的降压及(或)利尿、降糖、调脂、抗动脉粥样硬化功效，部分能保护肾脏、减轻损伤，达到了有效降压并能防 治高血压病早期肾损害的目的。
原发性高血压最大的危害在于引起心、脑、肾等靶器官的损害。随着放免技术的日益成熟，对EH患者早期肾损害的正确评价已成为可能，尿Alb、尿β 2 -MG等的测定能够发现“肌酐盲区” [10] 。当高血压引起肾小球血液动力学改变、AngⅡ非选择性的引起肾小球基底膜的渗透性增加以及肾动脉硬化造成肾小球不可逆的结构改变时均能导致尿Alb的增加 [11] ，因此其可作为EH肾小球损害的敏感指标 [12] 。NAG是一种溶酶体水解酶，广泛存在于各种组织细胞的溶酶体中。肾小管上皮细胞含有丰富的NAG，高血压造成近曲小管细胞缺血缺氧，导致溶酶体通透性增加，从而NAG释放入尿液增多 [13] ，因此NAG可作为判断高血压病人肾功能损害的指标 [14] 。β 2 -MG是瑞典化学家Berggard等 [15] 首先从肾小管疾病患者的尿中分离提纯出来的低分子蛋白，在EH早期，Cr尚在正常范围时，尿β2 -MG已有上升趋势，可以认为其水平较血Cr、BUN更为敏感，β 2 -MG可作为判断肾小管轻、中度受损的一项敏感指标 [16，17] 。高血压造成肾功能损害，其起始机制并不是肾血管收缩引起的肾小球缺血性损害，而主要是由于高血压造成肾有效滤过压增高，肾小球血浆流量增加所致的肾小球高灌注、高滤过性损害，表现在肾小球滤过膜的生理完整性遭到破坏，引起小分子量的白蛋白滤出增加，同时肾小管重吸收功能也受到了一定的损害，从而尿中出现微量NAG、Alb、β 2 -MG、TRF、IgG。ACEI(开博通)可以扩张肾小动脉，尤其对出球小动脉扩张更甚，故能有效地降低肾小球内毛细血管压，从而降低肾脏高灌注、高滤过性损害 [18] 。
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我们在临床观察了降压益肾颗粒和开博通对尿NAG、Alb、β 2 -MG、TRF、IgG五项指标的影响，临床结果表明，治疗前EH患者尿中五项均明显高于血压正常者，治疗后，治疗组各观测值指标中，NAG、β 2 -MG均较治疗前有显著下降(P<0.01);Alb、IgG较治疗前明显下降(P<0.05);对照组NAG、β 2 -MG、IgG治疗后较治疗前下降(P<0.05)，两组治疗后比较，治疗组β 2 -MG下降与对照组有明显差异(P<0.05)。由此可以说明开博通和降压益肾颗粒对EH早期肾脏损害均有一定保护作用，但降压益肾颗粒优于开博通。
原发性高血压常伴有高脂血症，脂代谢异常可通过系膜损伤发展为肾小球硬化，造成免疫和非免疫肾脏疾病的持续和进展。我们临床研究中，降压益肾颗粒组TC、TG、LDL-C较治疗前均明显下降、HDL-C明显升高(P<0.01)，而开博通对照组除LDL-C较治疗前明显下降外，余指标与治疗前比较差异均无显著性，说明降压益肾颗粒在改善脂质代谢、减少“脂质肾毒素”和保护肾脏的作用要优于开博通。
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高血压病与肾脏的关系十分密切而复杂，高血压可以是慢性肾脏疾病的临床症状，也可能是引起肾脏损害的原因。在长期、持续高血压作用下，肾脏动脉系统及微循环发生功能和结构上的改变，逐渐形成高血压性肾损害。本文临床研究初步证实:按中医补益肝肾、活血通络之法组成的“降压益肾颗粒”有(1)确切而平稳的降低血压;(2)降低尿NAG、β 2 -MG、Alb、IgG;(3)一定程度的降低TC、TG、LDL-C和升高HDL-C。
综上所述，降压益肾颗粒不仅具有明确的降压作用，且能改善反映高血压病早期肾损害的敏感指标，一定程度的逆转靶器官的不良重塑。随着分子心血管病学的迅速发展，对高血压病早期肾脏损害等方面已有了基因水平的揭示，这为降压颗粒等中医药在高血压病领域的进一步研究展示了广阔的前景。
参考文献
1 李庆冬，边蕙霖，凌之甫，等.鬼针草治疗高血压病的临床观察.中西医结合杂志，1989，9(6):364-366.
, 百拇医药
2 张新，钟磊，王志伟.鬼针草属药用植物化学成分与药理作用研究概况.国外医药·植物药分册，1999，14(5):195-198.
3 陈礼明，徐维平.鬼针草化学成分与药理作用概述.基层中医杂志，1997，11(1):50-51.
4 李玉芳，何玄华.何首乌现代研究进展.中成药，1997，19(5):37-38.
5 连透峰.中药钙拮抗剂治疗心血管病的现状与展望.陕西中医，1991，12(11):525.
6 马爱莲.何首乌新用及不良反应与防治.河南中医，1997，17(4):63-64.
7 王禾，张建华.六味地黄丸的药理研究.北京中医，1996，(1):53-54.
8 马广恩，申雅雅.玄参的化学和药理研究概况.国外医药·植物分册，1997，12(6):251-252.
, http://www.100md.com
9 王新华.泽泻研究进展.中草药，1999，30(3):557.
10 林红，沈企周，邢旺兴.血、尿β 2 -MG、尿Alb、NAG、THP对早期诊断高血压肾病的意义.解放军医学杂志，1995，20(2):132-134.
11 陈仁涉，高芳坤，魏洁.MAlb尿的发生机理、预后及治疗.国外医学·临床生物化学与检验学分册，1997，18(4):156-158.
12 王玫，金书芳，湛玉良.尿MAlb的测定对高血压肾损伤临床意义的探讨.中日友好医院学报，1995，9(1):39-41.
13 Mansell MA，Jones NF，Ziroynnis PN，et al.Measurement of urinary NAG and the detection of rellovascular hypertention.Contrib Nephrol，1978，11:202.
, 百拇医药
14 叶任高.肾脏病诊断与治疗学.北京:人民卫生出版社，1994，42.
15 Berggard I，et al.J biol Chem，1968，243:4095.
16 Trollfors B，Norrby R.Estimation of glomerular filtration rate by serum creatinine and serum beta-2-microglobulin.Nephron，1981，28:196-199.
17 陆菊明.β 2 -微球蛋白的临床意义.国外医学·内科学分册，1984，11:475-478.
18 Anderson S.Control of glomerular hypertension preserves glomerular structure and function in rats with renal ablation.Clin Res，1984，32:564A.
作者单位:210029南京江苏省中医院心脏科
(编辑 小川), 百拇医药(刘福明)