白介素-2与老年性皮肤瘙痒症关系的研究
【摘要】 目的 以血清白介素-2(IL-2)平均水平为观测指标，采用中、西医对比治疗的方法，评价细胞因子在老年皮肤瘙痒症发病机理中的作用及与疗效之间的关系。方法 采用单中心开放研究设计。除外继发周身系统或皮肤局部疾病，年龄≥60岁的老年皮肤瘙痒症(全身或局部)患者入选本研究。入选对象随机分成西医治疗和加用干预IL-2水平的雷公藤多苷片的中西医结合治疗两组，均通过中医辨证分型后进行为期4周的治疗和1年的观察。同时，选符合前述条件但无瘙痒症的老年人为对照组。应用多抗夹心ELISA法对3组对象血清中IL-2浓度水平进行检测，观察两治疗组血清IL-2浓度水平变化与疗效的关系;探讨中西医结合治疗的方法。结果 入选并完成了4周的治疗及1年的观察共有64例患者，其中A组即西医常规治疗组33例，B组即中西医结合治疗组31例。对照组(C组)是由体检中心另外提供的42例健康老年人组成。实验前，A、B两组对象血清的IL-2平均水平均高于C组(组间P<0.01)，而两组中，不同中医证型间无统计学差异(P>0.05)。实验后各不同阶段IL-2的平均水平与实验前比较，A组无明显变化(P>0.05)，差异无显著性;B组均降低，差异有非常显著性(P<0.01)。结论 (1)IL-2平均水平与总有效率成反向相关，与无效和复发率成正向相关;(2)IL-2可能是老年皮肤瘙痒症状中的瘙痒介质或是独立、重要而有效的致痒原;(3)雷公藤多苷可安全地下调异常增高的IL-2水平，提高治疗的有效率，降低复发率。
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关键词 老年皮肤瘙痒症 白介素-2 雷公藤多苷 瘙痒介质 致痒原
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2003)12-1057-05
Study on relationship between IL-2and senile pruritus
Zhang Yunming，Fu Jun，Zhou Yicheng，et al.
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin150001.
【Abstract】 Objective To estimate the action of cytokines in the pathogenesis of senile pruritus and the relaˉtion of the action with curative effect through observating of blood serum interleukin-2(IL-2)average level and the method of comparison of traditional Chinese medicine with western medicine treatment.Methods Using single center opening method.Selecting the patients with skin pruritus aged≥60for research，excluding patients with secondary sysˉtemic and local diseases.The patients were divided at random into two groups to be treated(group A for western medicine treatment，group B for traditional Chinese medicine and western medicine treatment with tablets of Tripteryˉgium.Wilfordii which caninterfere IL-2level).After analyzed with traditional-Chinese medicine by herbalist docˉtor，these patients were treated for4weeks and observed for1year.At the same time，compared with the patients with senile pruritus.Testing the patients blood serum IL-2concentration level by ELISA method，observing the relationship between change of blood serum IL-2and curative effect，studying the effect.Results 64selected patients who comˉpleted4-week therapy and1year’s observation，group A for 33 cases with westen medicine therapy，group B for31cases with Chinese-western medicine therapy，and the control group for42healthy old people.Pre-experiment，IL-2average blood serum level of patients in groups A and B is higher than group C(P<0.01)，and different symptom types without statistic significance(P>0.01).Compared with IL-2’s average level between post-experiment and pre-experiment at different stages，group A has no obvious change;group B was lower.It has statistic significance(P<0.01).Conclusion (1)IL-2average level is negative relation with total efficiency，it is positive relation with non-effectiveness and recurrence rate.(2)IL-2maybe become pruritus medium or it is the dependent，important and effective agent causing pruritus.(3)Triperygium.Wilfordiican make IL-2abnormal increased level down，and deˉcrease recurrence rate.
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Key words senile pruritus interleukin-2 triperygium wilfordii pruritus medium agent causing pruritus
研究表明在老年性瘙痒性皮肤病的病程中，存在着许多介导瘙痒的化学物质，如二十烷类(前列腺素)、胺类(组胺、5-羟色胺)、神经肽类(P物质)、类阿片类(脑啡肽、内啡肽)、细胞因子类(白三烯B4、乙酰胆碱、血小板活化因子、白介素-2)在瘙痒的病理生理过程中起重要作用 [1，2] 。其中，对细胞因子特别是具有细胞免疫激活作用的白介素-2(IL-2)的研究，更是目前研究的热点问题之一 [3] 。但其在原发性老年皮肤瘙痒症中的作用，尚未见报道。本研究通过以血清IL-2水平为代表的细胞因子浓度变化与疗效之间关系的研究，旨在探讨细胞因子在老年皮肤瘙痒症患者的病程中的作用。
1 资料与方法
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1.1 研究对象 采用单中心长期开放研究设计 [4] 。全部64例患者，均来自哈尔滨医科大学第一临床医学院中医及皮肤科门诊确诊的老年性皮肤瘙痒症患者，男36例(56.25%)，女28例(43.75%)，年龄60～76岁，平均年龄63.3岁。病程在6个月以内(含6个月)16例，6个月以上48例。
A、B两组病例，均符合《临床疾病诊断依据治愈好转标准》中的老年性皮肤瘙痒症的诊断标准 [5] ，同时具备如下条件:年龄≥60岁;无肝、胆、代谢、肾功不全等系统疾病;自愿并能配合完成实验的全部过程。C组42例，男28例，女14例，为符合上述条件且无瘙痒性皮肤病的老年人。
64例老年皮肤瘙痒症患者随机分成西药治疗组(A组)和中西医结合治疗组(B组)，陆续进入实验。各组的一般情况见表1、2。
表1 三组的一般资料 略
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表2 A、B组中医分型略
1.2 治疗方案 两组实验对象均使用酚炉甘石洗剂、氯雷他定、甲基睾丸素(或乙烯雌酚)进行治疗，B组同时加服雷公藤多苷片。具体方法见表3。
表3 A、B组用药及疗程略
1.3 白介素-2定量测定 使用真空非抗凝采血管，采空腹外周静脉血3ml，置于4℃恒温冰箱中静置至血清析出，送化验室(采血时间固定在清晨的7～8时固定时段);化验室提取分离后的血清，冻存于-20℃冰箱，积存到批量集中进行IL-2检测。质控的重点是:(1)确保采血管及血清保存试管清洁、干燥，不含致热原和内毒素;(2)检测的标本外观应清澈透明，无溶血、乳糜血出现，否则需重新采集;(3)冻存标本温度低于-20℃，在3个月内检查，不进行二次冻融。使用北京诺诗康瀛医学科技有限公司提供的进口分装人血清白介素-2定量检测试剂盒(编号:RSX-00696T)，采用多抗夹心ELISA法 [1，2] 对血清标本进行IL-2检测。同时，做其它相关检查，见表4。
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表4 各组的检测项目及具体时间安排 略
1.4 A、B两组实验对象临床观察内容及疗效判定标准 临床观察记录治疗前后局部瘙痒和皮损变化情况，并以此作为主要判断依据;同时观察、记录皮损情况(红斑、丘疹、水疮、浸润、糜烂、结痂、苔藓样变等)作为参照依据。瘙痒情况采用数字评价量表(numerical rating scale，NRS)进行记录，瘙痒程度用阿拉伯数字0～5表示。0表示无瘙痒症状，5表示瘙痒症状最严重。并以NRS积分作为疗效判定的标准:0～1为痊愈，2～3显效及好转，4～5分无效及复发。按前2周每天1次，第3周～第5周，每周1次，第5周～第48周，每周1次的要求，记录瘙痒情况，见表5。
表5 NRS积分与瘙痒症状、疗效的对应关系 略
1.5 统计学分析 计量资料数值以均数±标准差(ˉx±s)表示，计数资料数据以百分数表示，两组间比较用非配对t检验或χ 2 检验;应用SPSS8.0计算机统计软件，对NRS积分进行多因素回归分析。
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2 结果
2.1 A、B两实验组各阶段疗效 见表6。
表6 A、B组不同阶段的疗效(略)
从表6可以看出:A、B组的总有效率(包括痊愈、显效、好转)在治疗后的第1周开始明显上升，至第4周达到高峰，但组间同时段比较，经统计学处理差异无显著性。以后A组总有效率迅速下降，B组仍维持较高而平稳的水平。随疗程的进行，(1)痊愈率在4周内，两组均逐渐上升
，同组第2、3、4周比第1周明显增加，差异有非常显著性(P<0.05)，组间同时段比较差异无显著性(χ 2 =1.025，P=0.312，P>0.05);但B组第24、28周的痊愈率分别为25.8%、19.4%明显高于A组(9.1%、3.0%)，差异有非常显著性(P<0.01);(2)显效率在1～4周，两组亦逐渐上升，同组第2、3、4周上升率明显高于第1周，相比差异有显著性(P<0.05);但组间同时段比较，除第2周A组为33.3%高于B组的16.1%外，余差异无显著性;B组第24、28周的显效率分别为48.4%、45.2%明显高于A组的12.1%、9.1%，差异有非常显著性(P<0.01);(3)无效(和/或复发)率在A组随疗程逐渐下降，自第4周后，逐渐上升，至第24、48周已达45.5%、68.6%，与其第4周的9.1%比较，升高极为明显， 差异有非常显著性(P<0.001)。B组第4周后的上升幅度小，第24、48周的无效率(9.7%、12.9%)与第4周的9.1%相比较，增高不明显，差异无显著性(P<0.01)。组间除第2周B组略高于A组外，其余同时段对比，A组的无效或复发率明显高于B组，差异有非常显著性(P<0.01)。
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2.2 各组的检验值 (1)A、B组研究对象在各实验阶段的血液分析、肝功、肾功、尿液分析等常规检验的平均值(均在正常参考范围，见表7)。(2)三组血清IL-2的平均水平(见表8)有以下特点:两组实验组治疗前IL-2的平均水平均高于对照的C组，差异有非常显著性(P<0.01);A、B组间各中医证型治疗前IL-2平均水平接近，差异无显著性(P>0.05，见表9);A组治疗后的IL-2平均水平略有下降，但仍明显高于B、C组，且与治疗前比较无统计学意义(P>0.05)。B组IL-2平均水平的下降在治疗后第3周起较前明显，已接近于C组的0周、48周水平，显著低于A组同时段平均水平，差异有非常显著性(P<0.01);C组0周、48周的IL-2的平均水平，无变化(P>0.05)。
表7 三组实验对象的常规检验结果 (略)
表8 各实验阶段三组血清IL-2的水平 (略)
表9 两中医证型治疗前后的IL-2水平 (略)
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2.3 副反应发生情况 见表10。实验中B组共有11例出现胃肠道反应，发生率35.48%明显高于A组(6例)的18.18%，差异有显著性(P<0.05)，其中在治疗的第1周内出 现1例，第3周内增加至6例，第4周减少到3例，至第7周全部消失。5例(发生率为16.12%)在第4周发现血小板减少，高于A组的0例(P<0.05)。
表10 A、B组副反应情况略
3 讨论
实验前A、B组血清IL-2平均水平，在血虚型及心火亢盛型两中医证型的IL-2平均水平间，并不存在统计学差异。但均明显高于无皮肤瘙痒症的C组的平均值，差异有显著性(P<0.01)。说明IL-2异常增高这种现象，在患有老年皮肤瘙痒症的老年人群中普遍存在，且与老年皮肤瘙痒症的发生有密切的相关性。由此推断异常增高的IL-2，可能是老年皮肤瘙痒症发生、发展过程中重要而有效的致痒原。上述实验结果及推论及Darsow [6] 等用IL-2、TNF-α在10例健康者中进行皮肤点刺实验及Wahlgren等 [7]对8例健康人皮内注射单剂量人重组IL-2后，观察到局部出现瘙痒和红斑反应的现象相符。
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IL-2的水平是机体免疫状态，特别细胞免疫的标志，在免疫调节过程中起重要作用 [8，9] 。IL-2水平的异常增高，提示老年皮肤瘙痒症的发生、发展过程的某一环节中，很可能存在着T细胞介导的细胞免疫激活反应。
治疗后的血清IL-2平均水平与治疗前比较，A组无变化，而加用免疫抑制剂雷公藤多苷片的B组下降明显，从第1周起开始下降，至第3周降到实验观察全阶段的最低水平，且疗效优于A组。另外，当B组IL-2水平下降并控制在正常范围后，与A组比较治疗总有效率明显提高，并能维持较低的复发率。这种IL-2平均水平与疗效之间的反向现象，以及A、B组疗效间的显著差异，说明瘙痒症状的产生和持续除与组胺类物质的作用有关外 [14，15] ，同时与血清浓度水平异常增高的IL-2有密切的关系，进一步支持了研究者对IL-2是老年皮肤瘙痒症病程中的一种非组胺类的重要的、独立的瘙痒介导物质或致痒原的推断。
雷公藤有抗炎、免疫抑制、抗生育、抗肿瘤、抗菌等活性，已被广泛用于治疗各种自身免疫性疾病和皮肤病等 [10] 。雷公藤多苷片(即雷公藤总苷T Ⅱ )，为植物雷公藤根(去皮)经粉碎、提取、精制而成的片剂，属免疫抑制剂 [11] ，主要具有类似氢化可的松抗炎和免疫抑制的作用。后者作用的机制是通过直接抑制Th 1 细胞DNA合成、阻断 细胞表面的IL-2受体(IL-2R)、抑制PHA刺激的淋巴细胞增殖反应、降低T细胞亚群中OKT4+细胞和T4/T8比值、抑制免疫复合物的生成等途径，而对细胞免疫发挥显著的抑制效应 [12] ，从而达到使IL-2的形成减少、IL-2水平下调的目的。此外，大量实验证明 [13] 雷公藤多苷不仅能抑制补体经典途径的激活，也能抑制补体旁路途径的激活，结果也可使IL-2下调，加之其拟激素样而无反跳的独特作用而达到治疗的目的。
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雷公藤多苷片的不良反应主要为胃肠道、血液、生殖系统反应 [10] 。本实验过程中相继有11例出现了不同程度的恶心、腹胀等症状，但可以耐受，未影响治疗。有5例在第4周时出现血小板减少，24周复查已自行恢复。未见突破性出血现象，但对男性精子减少的影响，未做相应的观察。
细胞因子在功能上具有多效性和重复性等特点，这一点现已被细胞因子受体的分子生物学予以证实和解释 [16] 。IL-2受体系统是α、β和γ三条多肽链组成的，其中IL-2Rγ就是IL-2、IL-4、IL-7共同的信号传导器，它们均参与调节T细胞的发育和功能表达 [17] 。而雷公藤多苷片在通过阻断IL-2Rγ对异常增高的IL-2发挥下调作用的同时，对正常水平的IL-4、IL-7，当然也包括IL-2在内，并无此下调作用 [13] 。另外，B组各实验阶段肝、肾功能的检查结果，未见有统计学意义的改变，说明口服雷公藤多苷片，对老年人是比较安全的。
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综上所述，笔者认为老年皮肤瘙痒症发病过程可能存在着T细胞介导的细胞免疫激活反应;IL-2可能是老年皮肤瘙痒发生、发展中的瘙痒介质，或是独立、重要而有效的致痒原;IL-2平均水平与总有效率成反向相关，与无效和复发率成正向相关;雷公藤多苷能安全、有效地下调异常增高的IL-2水平，可以提高治疗的有效率、降低复发率。
由于老年皮肤瘙痒症的发生、发展是一个复杂、多因素作用的过程，任何一种瘙痒介质或致痒原都不是孤立地发挥作用，而是各种致病因素综合作用的结果 [18] 。相同的介质在不同的疾病中的致痒作用可能不同，而同一疾病随着病程的发展可能有不同的致痒机制参与。目前对IL-2在老年皮肤瘙痒症中地位、作用的认识也是如此。在治疗的时候，也需充分注意到生活方面细致的指导(内衣、洗浴等)，采取的治疗方案应尽量涵盖可能的致病环节，才能达到理想的治疗结果 [19，20] 。
鉴于能力、时间、条件等诸多因素的限制，本研究仅是一个初探，尚未能对与IL-2发挥生物效应密切相关的IL-2R、导致IL-2增高的启动原因等许多重要的问题做进一步的研究。可以预言，对老年皮肤瘙痒症的病因、发病机理、改进治疗手段等方面未来的研究，仍将是一个漫长而曲折的过程。
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参考文献
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基金项目:中央保健委员会保健专项基金课题项目(编号:黑D052)
作者单位:哈尔滨医科大学第一临床医学院干部一病房
(收稿日期:2003-11-10)
(编辑 刘娜), 百拇医药(张云明)
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关键词 老年皮肤瘙痒症 白介素-2 雷公藤多苷 瘙痒介质 致痒原
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2003)12-1057-05
Study on relationship between IL-2and senile pruritus
Zhang Yunming，Fu Jun，Zhou Yicheng，et al.
The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin150001.
【Abstract】 Objective To estimate the action of cytokines in the pathogenesis of senile pruritus and the relaˉtion of the action with curative effect through observating of blood serum interleukin-2(IL-2)average level and the method of comparison of traditional Chinese medicine with western medicine treatment.Methods Using single center opening method.Selecting the patients with skin pruritus aged≥60for research，excluding patients with secondary sysˉtemic and local diseases.The patients were divided at random into two groups to be treated(group A for western medicine treatment，group B for traditional Chinese medicine and western medicine treatment with tablets of Tripteryˉgium.Wilfordii which caninterfere IL-2level).After analyzed with traditional-Chinese medicine by herbalist docˉtor，these patients were treated for4weeks and observed for1year.At the same time，compared with the patients with senile pruritus.Testing the patients blood serum IL-2concentration level by ELISA method，observing the relationship between change of blood serum IL-2and curative effect，studying the effect.Results 64selected patients who comˉpleted4-week therapy and1year’s observation，group A for 33 cases with westen medicine therapy，group B for31cases with Chinese-western medicine therapy，and the control group for42healthy old people.Pre-experiment，IL-2average blood serum level of patients in groups A and B is higher than group C(P<0.01)，and different symptom types without statistic significance(P>0.01).Compared with IL-2’s average level between post-experiment and pre-experiment at different stages，group A has no obvious change;group B was lower.It has statistic significance(P<0.01).Conclusion (1)IL-2average level is negative relation with total efficiency，it is positive relation with non-effectiveness and recurrence rate.(2)IL-2maybe become pruritus medium or it is the dependent，important and effective agent causing pruritus.(3)Triperygium.Wilfordiican make IL-2abnormal increased level down，and deˉcrease recurrence rate.
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Key words senile pruritus interleukin-2 triperygium wilfordii pruritus medium agent causing pruritus
研究表明在老年性瘙痒性皮肤病的病程中，存在着许多介导瘙痒的化学物质，如二十烷类(前列腺素)、胺类(组胺、5-羟色胺)、神经肽类(P物质)、类阿片类(脑啡肽、内啡肽)、细胞因子类(白三烯B4、乙酰胆碱、血小板活化因子、白介素-2)在瘙痒的病理生理过程中起重要作用 [1，2] 。其中，对细胞因子特别是具有细胞免疫激活作用的白介素-2(IL-2)的研究，更是目前研究的热点问题之一 [3] 。但其在原发性老年皮肤瘙痒症中的作用，尚未见报道。本研究通过以血清IL-2水平为代表的细胞因子浓度变化与疗效之间关系的研究，旨在探讨细胞因子在老年皮肤瘙痒症患者的病程中的作用。
1 资料与方法
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1.1 研究对象 采用单中心长期开放研究设计 [4] 。全部64例患者，均来自哈尔滨医科大学第一临床医学院中医及皮肤科门诊确诊的老年性皮肤瘙痒症患者，男36例(56.25%)，女28例(43.75%)，年龄60～76岁，平均年龄63.3岁。病程在6个月以内(含6个月)16例，6个月以上48例。
A、B两组病例，均符合《临床疾病诊断依据治愈好转标准》中的老年性皮肤瘙痒症的诊断标准 [5] ，同时具备如下条件:年龄≥60岁;无肝、胆、代谢、肾功不全等系统疾病;自愿并能配合完成实验的全部过程。C组42例，男28例，女14例，为符合上述条件且无瘙痒性皮肤病的老年人。
64例老年皮肤瘙痒症患者随机分成西药治疗组(A组)和中西医结合治疗组(B组)，陆续进入实验。各组的一般情况见表1、2。
表1 三组的一般资料 略
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表2 A、B组中医分型略
1.2 治疗方案 两组实验对象均使用酚炉甘石洗剂、氯雷他定、甲基睾丸素(或乙烯雌酚)进行治疗，B组同时加服雷公藤多苷片。具体方法见表3。
表3 A、B组用药及疗程略
1.3 白介素-2定量测定 使用真空非抗凝采血管，采空腹外周静脉血3ml，置于4℃恒温冰箱中静置至血清析出，送化验室(采血时间固定在清晨的7～8时固定时段);化验室提取分离后的血清，冻存于-20℃冰箱，积存到批量集中进行IL-2检测。质控的重点是:(1)确保采血管及血清保存试管清洁、干燥，不含致热原和内毒素;(2)检测的标本外观应清澈透明，无溶血、乳糜血出现，否则需重新采集;(3)冻存标本温度低于-20℃，在3个月内检查，不进行二次冻融。使用北京诺诗康瀛医学科技有限公司提供的进口分装人血清白介素-2定量检测试剂盒(编号:RSX-00696T)，采用多抗夹心ELISA法 [1，2] 对血清标本进行IL-2检测。同时，做其它相关检查，见表4。
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表4 各组的检测项目及具体时间安排 略
1.4 A、B两组实验对象临床观察内容及疗效判定标准 临床观察记录治疗前后局部瘙痒和皮损变化情况，并以此作为主要判断依据;同时观察、记录皮损情况(红斑、丘疹、水疮、浸润、糜烂、结痂、苔藓样变等)作为参照依据。瘙痒情况采用数字评价量表(numerical rating scale，NRS)进行记录，瘙痒程度用阿拉伯数字0～5表示。0表示无瘙痒症状，5表示瘙痒症状最严重。并以NRS积分作为疗效判定的标准:0～1为痊愈，2～3显效及好转，4～5分无效及复发。按前2周每天1次，第3周～第5周，每周1次，第5周～第48周，每周1次的要求，记录瘙痒情况，见表5。
表5 NRS积分与瘙痒症状、疗效的对应关系 略
1.5 统计学分析 计量资料数值以均数±标准差(ˉx±s)表示，计数资料数据以百分数表示，两组间比较用非配对t检验或χ 2 检验;应用SPSS8.0计算机统计软件，对NRS积分进行多因素回归分析。
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2 结果
2.1 A、B两实验组各阶段疗效 见表6。
表6 A、B组不同阶段的疗效(略)
从表6可以看出:A、B组的总有效率(包括痊愈、显效、好转)在治疗后的第1周开始明显上升，至第4周达到高峰，但组间同时段比较，经统计学处理差异无显著性。以后A组总有效率迅速下降，B组仍维持较高而平稳的水平。随疗程的进行，(1)痊愈率在4周内，两组均逐渐上升
，同组第2、3、4周比第1周明显增加，差异有非常显著性(P<0.05)，组间同时段比较差异无显著性(χ 2 =1.025，P=0.312，P>0.05);但B组第24、28周的痊愈率分别为25.8%、19.4%明显高于A组(9.1%、3.0%)，差异有非常显著性(P<0.01);(2)显效率在1～4周，两组亦逐渐上升，同组第2、3、4周上升率明显高于第1周，相比差异有显著性(P<0.05);但组间同时段比较，除第2周A组为33.3%高于B组的16.1%外，余差异无显著性;B组第24、28周的显效率分别为48.4%、45.2%明显高于A组的12.1%、9.1%，差异有非常显著性(P<0.01);(3)无效(和/或复发)率在A组随疗程逐渐下降，自第4周后，逐渐上升，至第24、48周已达45.5%、68.6%，与其第4周的9.1%比较，升高极为明显， 差异有非常显著性(P<0.001)。B组第4周后的上升幅度小，第24、48周的无效率(9.7%、12.9%)与第4周的9.1%相比较，增高不明显，差异无显著性(P<0.01)。组间除第2周B组略高于A组外，其余同时段对比，A组的无效或复发率明显高于B组，差异有非常显著性(P<0.01)。
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2.2 各组的检验值 (1)A、B组研究对象在各实验阶段的血液分析、肝功、肾功、尿液分析等常规检验的平均值(均在正常参考范围，见表7)。(2)三组血清IL-2的平均水平(见表8)有以下特点:两组实验组治疗前IL-2的平均水平均高于对照的C组，差异有非常显著性(P<0.01);A、B组间各中医证型治疗前IL-2平均水平接近，差异无显著性(P>0.05，见表9);A组治疗后的IL-2平均水平略有下降，但仍明显高于B、C组，且与治疗前比较无统计学意义(P>0.05)。B组IL-2平均水平的下降在治疗后第3周起较前明显，已接近于C组的0周、48周水平，显著低于A组同时段平均水平，差异有非常显著性(P<0.01);C组0周、48周的IL-2的平均水平，无变化(P>0.05)。
表7 三组实验对象的常规检验结果 (略)
表8 各实验阶段三组血清IL-2的水平 (略)
表9 两中医证型治疗前后的IL-2水平 (略)
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2.3 副反应发生情况 见表10。实验中B组共有11例出现胃肠道反应，发生率35.48%明显高于A组(6例)的18.18%，差异有显著性(P<0.05)，其中在治疗的第1周内出 现1例，第3周内增加至6例，第4周减少到3例，至第7周全部消失。5例(发生率为16.12%)在第4周发现血小板减少，高于A组的0例(P<0.05)。
表10 A、B组副反应情况略
3 讨论
实验前A、B组血清IL-2平均水平，在血虚型及心火亢盛型两中医证型的IL-2平均水平间，并不存在统计学差异。但均明显高于无皮肤瘙痒症的C组的平均值，差异有显著性(P<0.01)。说明IL-2异常增高这种现象，在患有老年皮肤瘙痒症的老年人群中普遍存在，且与老年皮肤瘙痒症的发生有密切的相关性。由此推断异常增高的IL-2，可能是老年皮肤瘙痒症发生、发展过程中重要而有效的致痒原。上述实验结果及推论及Darsow [6] 等用IL-2、TNF-α在10例健康者中进行皮肤点刺实验及Wahlgren等 [7]对8例健康人皮内注射单剂量人重组IL-2后，观察到局部出现瘙痒和红斑反应的现象相符。
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IL-2的水平是机体免疫状态，特别细胞免疫的标志，在免疫调节过程中起重要作用 [8，9] 。IL-2水平的异常增高，提示老年皮肤瘙痒症的发生、发展过程的某一环节中，很可能存在着T细胞介导的细胞免疫激活反应。
治疗后的血清IL-2平均水平与治疗前比较，A组无变化，而加用免疫抑制剂雷公藤多苷片的B组下降明显，从第1周起开始下降，至第3周降到实验观察全阶段的最低水平，且疗效优于A组。另外，当B组IL-2水平下降并控制在正常范围后，与A组比较治疗总有效率明显提高，并能维持较低的复发率。这种IL-2平均水平与疗效之间的反向现象，以及A、B组疗效间的显著差异，说明瘙痒症状的产生和持续除与组胺类物质的作用有关外 [14，15] ，同时与血清浓度水平异常增高的IL-2有密切的关系，进一步支持了研究者对IL-2是老年皮肤瘙痒症病程中的一种非组胺类的重要的、独立的瘙痒介导物质或致痒原的推断。
雷公藤有抗炎、免疫抑制、抗生育、抗肿瘤、抗菌等活性，已被广泛用于治疗各种自身免疫性疾病和皮肤病等 [10] 。雷公藤多苷片(即雷公藤总苷T Ⅱ )，为植物雷公藤根(去皮)经粉碎、提取、精制而成的片剂，属免疫抑制剂 [11] ，主要具有类似氢化可的松抗炎和免疫抑制的作用。后者作用的机制是通过直接抑制Th 1 细胞DNA合成、阻断 细胞表面的IL-2受体(IL-2R)、抑制PHA刺激的淋巴细胞增殖反应、降低T细胞亚群中OKT4+细胞和T4/T8比值、抑制免疫复合物的生成等途径，而对细胞免疫发挥显著的抑制效应 [12] ，从而达到使IL-2的形成减少、IL-2水平下调的目的。此外，大量实验证明 [13] 雷公藤多苷不仅能抑制补体经典途径的激活，也能抑制补体旁路途径的激活，结果也可使IL-2下调，加之其拟激素样而无反跳的独特作用而达到治疗的目的。
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雷公藤多苷片的不良反应主要为胃肠道、血液、生殖系统反应 [10] 。本实验过程中相继有11例出现了不同程度的恶心、腹胀等症状，但可以耐受，未影响治疗。有5例在第4周时出现血小板减少，24周复查已自行恢复。未见突破性出血现象，但对男性精子减少的影响，未做相应的观察。
细胞因子在功能上具有多效性和重复性等特点，这一点现已被细胞因子受体的分子生物学予以证实和解释 [16] 。IL-2受体系统是α、β和γ三条多肽链组成的，其中IL-2Rγ就是IL-2、IL-4、IL-7共同的信号传导器，它们均参与调节T细胞的发育和功能表达 [17] 。而雷公藤多苷片在通过阻断IL-2Rγ对异常增高的IL-2发挥下调作用的同时，对正常水平的IL-4、IL-7，当然也包括IL-2在内，并无此下调作用 [13] 。另外，B组各实验阶段肝、肾功能的检查结果，未见有统计学意义的改变，说明口服雷公藤多苷片，对老年人是比较安全的。
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综上所述，笔者认为老年皮肤瘙痒症发病过程可能存在着T细胞介导的细胞免疫激活反应;IL-2可能是老年皮肤瘙痒发生、发展中的瘙痒介质，或是独立、重要而有效的致痒原;IL-2平均水平与总有效率成反向相关，与无效和复发率成正向相关;雷公藤多苷能安全、有效地下调异常增高的IL-2水平，可以提高治疗的有效率、降低复发率。
由于老年皮肤瘙痒症的发生、发展是一个复杂、多因素作用的过程，任何一种瘙痒介质或致痒原都不是孤立地发挥作用，而是各种致病因素综合作用的结果 [18] 。相同的介质在不同的疾病中的致痒作用可能不同，而同一疾病随着病程的发展可能有不同的致痒机制参与。目前对IL-2在老年皮肤瘙痒症中地位、作用的认识也是如此。在治疗的时候，也需充分注意到生活方面细致的指导(内衣、洗浴等)，采取的治疗方案应尽量涵盖可能的致病环节，才能达到理想的治疗结果 [19，20] 。
鉴于能力、时间、条件等诸多因素的限制，本研究仅是一个初探，尚未能对与IL-2发挥生物效应密切相关的IL-2R、导致IL-2增高的启动原因等许多重要的问题做进一步的研究。可以预言，对老年皮肤瘙痒症的病因、发病机理、改进治疗手段等方面未来的研究，仍将是一个漫长而曲折的过程。
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基金项目:中央保健委员会保健专项基金课题项目(编号:黑D052)
作者单位:哈尔滨医科大学第一临床医学院干部一病房
(收稿日期:2003-11-10)
(编辑 刘娜), 百拇医药(张云明)