胰高血糖素样肽-1与胰岛β细胞功能
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)13-1976-03
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由30个氨基酸组成的激素样多肽，主要由肠道L细胞产生，它来源于胰高血糖素 原(proglucagen)裂解后的修饰片段。目前已知，体内GLP-1具有两种活性形式，即GLP-1(7-36)和GLP-1(7-37)，它们能促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素释放，改善糖耐量 [1～4] 。新近研究显示，GLP-1能在多环节上影响胰岛β细胞功能 [3，4] 。随着人们对GLP-1认识的不断深入，有效利用这一因子将有助于糖尿病(DM)治疗策略的更新和发展。本文综述此领域的研究内容。
1 GLP-1对胰岛β细胞生长的影响
具有内分泌功能的胰岛β细胞在体内的生存周期为30～40天，随着衰老细胞程序性死亡，新生细胞逐渐生长，这种处于动态平衡的更新过程约占β细胞总量的2%～3% [4] 。现已发现，GLP-1能增强胰腺转录因子IDX-1基因的表达，后者对胰腺形成与发育和胰岛β细胞生长具有重要作用 [4，5] 。有人证实，GLP-1及其长效类似物Exendin-4能显著加速胰岛前体细胞向β细胞转化，促进β细胞再生与修复 [5] 。使用Exendin-4可使β细胞数量增加40%，而IDX-1即是GLP-1发挥这一效应的关键中介因子 [5] 。此外，GLP-1还能通过GLP-1受体介导，刺激第二信使环磷酸腺苷(cAMP)形成，并通过激活蛋白激酶A(PKA)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，诱导胰岛素瘤细胞株的生长 [6] 。晚近研究发现，p38MAPK、磷脂酰肌醇激酶(P13K)以及糖代谢信号等又可加强IDX-1反应性，使GLP-1促增殖作用进一步增强 [6] 。不仅如此，GLP-1作为潜在促生长因子，其对胰管和腺泡的生长也起着十分重要的作用 [3] 。2 GLP-1对胰岛β细胞分化的影响
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GLP-1可诱导胰岛和胰管内前体细胞或干细胞分化为胰岛β细胞。通常情况下，该干细胞还能向胰腺α或δ细胞转化，使之成为内分泌细胞，分泌胰岛素、胰高血糖素或生长抑素等[3] 。有实验发现，在GLP-1作用下，干细胞向β细胞转化显著增多，体外培养细胞上清液中胰岛素含量明显升高 [4] 。GLP-1还可上调PDX-1基因和蛋白质表达，增强PDX-1活性，而后者在胰腺发育过程中扮演重要角色。PDX-1缺陷的人或动物，可引起胰腺功能全面衰竭[7，8] 。目前认为，PDX-1能调节与胰腺细胞分化成熟相关的多种基因，包括胰岛素、葡萄糖激酶(GK)、葡萄糖转运体(GLUT2)以及胰淀素前体蛋白基因等 [3，4，8] 。在2型糖尿病老龄动物模型中，PDX-1基因表达降低，β细胞数目减少，而长期使用GLP-1后，可逆转上述病理变化，糖代谢异常状态得以改善 [8] 。
Ling等提出，GLP-1信号转导途径对β细胞分化至关重要。对比GLP-1受体正常(GLP-1R+ )或缺失(GLP-1R - )的动物模型发现，虽然二者β细胞总数未见明显差异，但GLP-1R- 鼠单个β细胞体积显著缩小，细胞内容物减少，且其胰岛周围α细胞数量较对照组增长2～3倍 [9] 。
, 百拇医药
3 GLP-1对胰岛素合成与分泌的影响
在β细胞内，GLP-1可通过刺激胰岛素基因转录因子而提高前胰岛素原mRNA含量 [3] 。此外，它还能促进胰岛素基因表达，使胞内胰岛素生成明显增多 [4] 。Skoglund等研究发现，GLP-1可剂量依赖性地活化胰岛素基因启动子1(insulinotropic promotor1，IRP1)上cAMP反应元件(CRE)，通过cAMP介导，增强胰岛素基因转录因子活性。应用Exˉendin-4处理细胞亦出现同样效应。而GLP-1受体拮抗剂Exendin-9(9-39)则不能增加CRE或IRP1反应性 [6] 。
Tour等在刺激干细胞向β细胞分化研究中发现，PDX-1、细胞-细胞之间接触以及GLP-1受体在活化胰岛素基因转录因子、生成有功能β细胞等方面发挥重要作用。体外实验证实，此三大要素出现，可成功诱导β细胞合成胰岛素，并在葡萄糖刺激条件下，促使胰岛素分泌 [10] 。
, 百拇医药
业已证实，葡萄糖依赖性胰岛素分泌与三磷酸腺苷(ATP)敏感性钾通道(K ATP )表达和功能密切相关。这一通道由磺脲类受体1(SUR1)和调节单位K ir6.2 组成。此二亚单位单独作用均可影响K ATP 活性，进而改变钙离子等内流而调节胰岛素分泌功能。Moritz等发现，GLP-1能增强K ir6.2 基因启动子和转录子活性，使K ir6.2 表达水平上调。与此同时，GLP-1又可使胰岛素、GLUT1、GLUT2、己糖激酶Ⅰ以及葡萄糖激酶等基因表达增加，机体对葡萄糖敏感性亦随之增强 [11] 。
诸多资料显示，GLP-1是肠道产生的作用最强的促进餐后胰岛素分泌的激素。2型糖尿病患者予以GLP-1治疗，可使餐后血糖得以良好控制 [12] 。GLP-1对空腹血糖也同样具有调节作用，无论是磺脲类药物治疗继发失效的2型DM抑或使用胰岛素治疗1型DM，GLP-1均可使空腹血糖降低，胰岛素用量减少，机体对胰岛素敏感性增加 [12，13] 。经予GLP-1受体基因敲除鼠，可引起糖耐量异常。而GLP-1降解抑制物，如二肽酶Ⅳ抑制剂则能增加胰岛素分泌。这一激素在糖代谢过程中的重要性由此可见一斑 [12] 。
, 百拇医药
有学者指出，β细胞功能缺陷尚存在胰岛素原向胰岛素转化障碍。事实上，一项针对IGT调查发现，葡萄糖可诱导这类患者体内胰岛素原/胰岛素比率升高，予以GLP-1及Exendin-4干预治疗后，病人胰岛素分泌明显增加，而胰岛素原/胰岛素比值显著下降 [14] 。
此外，一项有意义的研究发现，经链脲佐菌素(STZ)诱导的DM大鼠，体内PC1(pancreatic processing enzyme1)和PC2(pancreatic processing enzyme2)mRNA表达和酶活性均代偿性增强。正常情况下，这二种酶能促使胰高血糖素原向GLP-1转化，并使胰岛素原裂解为胰岛素。大鼠注射STZ后，随PC1和PC2活力增强，胰外和血中GLP-1(7-36)分别增加2.5和3倍，胰内GLP-1(7-37)也升高2倍，而胰岛素原向胰岛素转化未发生明显变化。但是，在GLP-1作用下，残存β细胞内胰岛素含量和分泌率却显著增加 [15] 。
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最近有研究表明，GLP-1对胰岛素促分泌作用还受其他因素的影响。IGF-1是其重要调节因子之一。事实上，IGF-1，GLP-1与胰岛素之间存在着新的反馈途径，该途径能够对胰岛素分泌起着精细调节功能。在胰岛β细胞膜上存在大量IGF-1受体(IGF-1R)。通常，GLP-1促使胰岛素分泌入血，其结果是刺激肝脏合成IGF-1增加，IGF-1与β细胞上IGF-1R结合，激活磷酸二脂酶3B(PDE3B)，反馈抑制胰岛素分泌。另外，IGF-1还能降低cAMP水平进而减少胰岛素释放 [16] 。由此可见，此机制有利于抑制高胰岛素血症的发生。
4 GLP-1对胰高血糖素分泌的影响
GLP-1在促进胰岛素合成和分泌同时，还能抑制胰腺α细胞功能，减少胰高血糖素分泌，降低α细胞内胰高血糖素含量。有研究证实，GLP-1并不改变胰高血糖素原mRˉNA表达，而在转录后水平影响胰高血糖素合成与释放 [3] 。此效应可进一步阻止肝糖输出及糖原降解，直接和/或间接促进糖原合成。利用这一特点，可使1型和2型DM血糖调节向良性方向发展 [17] 。
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5 GLP-1对胰岛β细胞脂解作用的影响
脂肪分解对胰岛β细胞具有重要意义。胰岛储藏着大量甘油三酯(TG)，此现象在DM发生时更为明显。最新研究表明，GLP-1可以通过cAMP介导的蛋白激酶A(PKA)途径，刺激激素敏感性脂酶(HSL)的活性，进而促进TG向游离脂肪酸(FFA)转化，而后者可迅速氧化，或间接合成其他脂质形式，如长链脂肪酸(LC-CoA)、甘油二酯(DAG)和磷脂酸(Phosphatidic acid，PA)等，这些效应物质对调节胰岛素分泌起着重要作用。Gordon等证实，GLP-1可以降低胰岛β细胞内pH值，促进FFA由胞内向胞外释放，FFA氧化也明显增加，从而使胰岛素分泌升高 [18] 。
6 GLP-1对糖尿病治疗策略的影响及意义
目前正在使用的多数降糖药物并不能从根本上抑制胰岛素抵抗，改善胰岛素分泌缺陷，阻止胰岛β细胞功能渐进性衰竭。GLP-1的发现，为解决上述问题提供了新的思路。这一因子不仅可以促进胰岛素合成与分泌，加速β细胞更新和代谢，而且其胰外降糖效应也使之具备独特的药用价值。GLP-1及其受体可以在下丘脑、骨骼肌、脂肪等组织中表达，通过中枢系统，GLP-1可以抑制食欲 [19] 。此外，GLP-1还能抑制胃动力，使胃排空延迟 [19] 。不仅如此，GLP-1尚能促进肝脏和外周组织糖原生成从而增强胰岛素敏感性 [17] 。然而，由于GLP-1半衰期较短，缺乏便利口服剂型，因此，其临床推广应用尚受到限制。研制GLP-1长效类似物，开发可抑制GLP-1降解或促进其生成的相关生物制品，将为有效利用GLP-1治疗DM提供确切保障。
, 百拇医药
参考文献
1 Drucker DJ，Lovshin J，Baggio L，et al.New developments in the biology ofthe glucagen-like peptides GLP-1and GLP-2.Ann N Y Acad Sci，2000，9(21):226-232.
2 Perfetti R，Merkel P.Glucagen-like peptide-1:a major regulator of pancreatic beta-cell function.Eur J Endocrinol，2000，143(6):717-725.
3 Mauvais-Jarvis F，Andreelli F，Hanaire-Broutin H，et al.Therapeutic perspectives for type2diabetes mellitus:molecular and clinical insights.Diabetes Metab，2001，27(4):415-423.
, http://www.100md.com
4 Joel FH.Glucagen like peptide-1agonist stimulation ofβ-cell growth and differentiation.Cur Opinion in Endocrinol and Diabetes，2001，8:74-81.
5 Doris AS，Timothy JK，Mehboob AH，et al.Insulinotropic glucagen-like peptide1agonists stimulate expression of homeodomain protein IDX-1and increase islet size in mouse pancreas.Diabetes，2000，49:741-748.
6 Gunnar S，Mehboob AH，George GH.Glucagen-like peptide1stimuˉlates insulin gene promoter activity by protein kinase A independent acˉ tivation of the rat insulin gene cAMP response element.Diabetes，2000，49:1156-1164.
, 百拇医药
7 Wang X，Zhou J，Doyle ME，et al.Glucagen-like peptide-1causes pancreatic duodenal homeobox-1protein translocation from the cytoˉplasm to the nucleus of pancreatic beta-cells by a cyclic adenosine monophosphate/protein kinase A-dependent mechanism.Endocrinol，2001，142(5):1820-1827.
8 Perfrtti R，Zhou J，Doyle ME，et al.Glucagen-like peptide1induces cell proliferation and pancreatic duodenum homeobox-1expression and increases endocrine cell mass in the pancreas of old，glucose intolerant rats.Endocrinol，2000，141(12):4600-4605.
, http://www.100md.com
9 Ling Z，Wu D，Zambre Y et al.Glucagen-like peptide1receptor sigˉnaling influences topography of islet cells in mice.Virchows Arch，2001，438(4):382-387.
10 Tour DD，Halvorsen T，Demeterco C，et al.β-cell differentiation form a human pancreatic cell line in vitro and in vivo.Mol Endocrinol，2001，15(3):476-483.
11 Wolfgang M，Leech CA，Ferrer J，et al.Regulated expression of adenoˉsinetriphosphate sensitive potassium channel subunits in pancreaticβ-cells.Endocrinol，2001，142(1):129-138.
, 百拇医药
12 Creutzfeldt W.The entero-insular axis in type2diabetes-incretins as therapeutic agents.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2001，109:288-303.
13 Vella A，Shah P，Basu R，et al.Effect of glucagen-like peptide-1(7-36)-amide on initial splanchnic glucose uptake and insulin action in humans with type1diabetes.Diabetes，2001，50(3):565-572.
14 Stumvoll M，Fritsche A，Stefan N，et al.Evidence against a rate-limitˉing role of proinsulin processing for maximal insulin secretion in subˉjects with impaired glucose tolerance andβ-cell dysfunction.J Clin Endocrinol Metab，2001，86(3):1235-1239.
, 百拇医药
15 Nie Y，Nakashima M，Brubaker PL，et al.Regulation of pancreatic PC1and PC2associated with increased glucagoen-like peptide1in diabetˉic rats.J Clin Invest，2000，105(7):955-965.
16 Zhao AZ，Zhao H，Teague J，et al.Attenuation of insulin secretion by insulin-like growth factor1is mediated through activation of phosphoˉdiesterase3B.Proc Natl Acad Sci U S A，1997，94(7):3223-3228.
17 Ikezawa Y，Yamatani K，Ohnuma H，et al.Glucagen-like peptide-1inhibits glucagon-induced glycogenolysis in perivenous hepatocytes specifically.Regul Pept，2003，28;111(1-3):207-210.
, 百拇医药
18 Gordon CY，Vildan NC，Ann R，et al.Glucagen-like peptide1stimuˉlates lipolysis in clonal pancreaticβ-cell(HIT).Diabetes，2001，50:56-62.
19 Valverde I，Villanueva-Penacarrillo ML，Malaisse WJ.Pancreatic and extrapancreatic effects of GLP-1.Diabetes Metab，2002，28:3s85-9.
作者单位:210029南京医科大学第一附属医院内分泌科
(编辑小 川), 百拇医药
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由30个氨基酸组成的激素样多肽，主要由肠道L细胞产生，它来源于胰高血糖素 原(proglucagen)裂解后的修饰片段。目前已知，体内GLP-1具有两种活性形式，即GLP-1(7-36)和GLP-1(7-37)，它们能促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素释放，改善糖耐量 [1～4] 。新近研究显示，GLP-1能在多环节上影响胰岛β细胞功能 [3，4] 。随着人们对GLP-1认识的不断深入，有效利用这一因子将有助于糖尿病(DM)治疗策略的更新和发展。本文综述此领域的研究内容。
1 GLP-1对胰岛β细胞生长的影响
具有内分泌功能的胰岛β细胞在体内的生存周期为30～40天，随着衰老细胞程序性死亡，新生细胞逐渐生长，这种处于动态平衡的更新过程约占β细胞总量的2%～3% [4] 。现已发现，GLP-1能增强胰腺转录因子IDX-1基因的表达，后者对胰腺形成与发育和胰岛β细胞生长具有重要作用 [4，5] 。有人证实，GLP-1及其长效类似物Exendin-4能显著加速胰岛前体细胞向β细胞转化，促进β细胞再生与修复 [5] 。使用Exendin-4可使β细胞数量增加40%，而IDX-1即是GLP-1发挥这一效应的关键中介因子 [5] 。此外，GLP-1还能通过GLP-1受体介导，刺激第二信使环磷酸腺苷(cAMP)形成，并通过激活蛋白激酶A(PKA)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，诱导胰岛素瘤细胞株的生长 [6] 。晚近研究发现，p38MAPK、磷脂酰肌醇激酶(P13K)以及糖代谢信号等又可加强IDX-1反应性，使GLP-1促增殖作用进一步增强 [6] 。不仅如此，GLP-1作为潜在促生长因子，其对胰管和腺泡的生长也起着十分重要的作用 [3] 。2 GLP-1对胰岛β细胞分化的影响
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GLP-1可诱导胰岛和胰管内前体细胞或干细胞分化为胰岛β细胞。通常情况下，该干细胞还能向胰腺α或δ细胞转化，使之成为内分泌细胞，分泌胰岛素、胰高血糖素或生长抑素等[3] 。有实验发现，在GLP-1作用下，干细胞向β细胞转化显著增多，体外培养细胞上清液中胰岛素含量明显升高 [4] 。GLP-1还可上调PDX-1基因和蛋白质表达，增强PDX-1活性，而后者在胰腺发育过程中扮演重要角色。PDX-1缺陷的人或动物，可引起胰腺功能全面衰竭[7，8] 。目前认为，PDX-1能调节与胰腺细胞分化成熟相关的多种基因，包括胰岛素、葡萄糖激酶(GK)、葡萄糖转运体(GLUT2)以及胰淀素前体蛋白基因等 [3，4，8] 。在2型糖尿病老龄动物模型中，PDX-1基因表达降低，β细胞数目减少，而长期使用GLP-1后，可逆转上述病理变化，糖代谢异常状态得以改善 [8] 。
Ling等提出，GLP-1信号转导途径对β细胞分化至关重要。对比GLP-1受体正常(GLP-1R+ )或缺失(GLP-1R - )的动物模型发现，虽然二者β细胞总数未见明显差异，但GLP-1R- 鼠单个β细胞体积显著缩小，细胞内容物减少，且其胰岛周围α细胞数量较对照组增长2～3倍 [9] 。
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3 GLP-1对胰岛素合成与分泌的影响
在β细胞内，GLP-1可通过刺激胰岛素基因转录因子而提高前胰岛素原mRNA含量 [3] 。此外，它还能促进胰岛素基因表达，使胞内胰岛素生成明显增多 [4] 。Skoglund等研究发现，GLP-1可剂量依赖性地活化胰岛素基因启动子1(insulinotropic promotor1，IRP1)上cAMP反应元件(CRE)，通过cAMP介导，增强胰岛素基因转录因子活性。应用Exˉendin-4处理细胞亦出现同样效应。而GLP-1受体拮抗剂Exendin-9(9-39)则不能增加CRE或IRP1反应性 [6] 。
Tour等在刺激干细胞向β细胞分化研究中发现，PDX-1、细胞-细胞之间接触以及GLP-1受体在活化胰岛素基因转录因子、生成有功能β细胞等方面发挥重要作用。体外实验证实，此三大要素出现，可成功诱导β细胞合成胰岛素，并在葡萄糖刺激条件下，促使胰岛素分泌 [10] 。
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业已证实，葡萄糖依赖性胰岛素分泌与三磷酸腺苷(ATP)敏感性钾通道(K ATP )表达和功能密切相关。这一通道由磺脲类受体1(SUR1)和调节单位K ir6.2 组成。此二亚单位单独作用均可影响K ATP 活性，进而改变钙离子等内流而调节胰岛素分泌功能。Moritz等发现，GLP-1能增强K ir6.2 基因启动子和转录子活性，使K ir6.2 表达水平上调。与此同时，GLP-1又可使胰岛素、GLUT1、GLUT2、己糖激酶Ⅰ以及葡萄糖激酶等基因表达增加，机体对葡萄糖敏感性亦随之增强 [11] 。
诸多资料显示，GLP-1是肠道产生的作用最强的促进餐后胰岛素分泌的激素。2型糖尿病患者予以GLP-1治疗，可使餐后血糖得以良好控制 [12] 。GLP-1对空腹血糖也同样具有调节作用，无论是磺脲类药物治疗继发失效的2型DM抑或使用胰岛素治疗1型DM，GLP-1均可使空腹血糖降低，胰岛素用量减少，机体对胰岛素敏感性增加 [12，13] 。经予GLP-1受体基因敲除鼠，可引起糖耐量异常。而GLP-1降解抑制物，如二肽酶Ⅳ抑制剂则能增加胰岛素分泌。这一激素在糖代谢过程中的重要性由此可见一斑 [12] 。
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有学者指出，β细胞功能缺陷尚存在胰岛素原向胰岛素转化障碍。事实上，一项针对IGT调查发现，葡萄糖可诱导这类患者体内胰岛素原/胰岛素比率升高，予以GLP-1及Exendin-4干预治疗后，病人胰岛素分泌明显增加，而胰岛素原/胰岛素比值显著下降 [14] 。
此外，一项有意义的研究发现，经链脲佐菌素(STZ)诱导的DM大鼠，体内PC1(pancreatic processing enzyme1)和PC2(pancreatic processing enzyme2)mRNA表达和酶活性均代偿性增强。正常情况下，这二种酶能促使胰高血糖素原向GLP-1转化，并使胰岛素原裂解为胰岛素。大鼠注射STZ后，随PC1和PC2活力增强，胰外和血中GLP-1(7-36)分别增加2.5和3倍，胰内GLP-1(7-37)也升高2倍，而胰岛素原向胰岛素转化未发生明显变化。但是，在GLP-1作用下，残存β细胞内胰岛素含量和分泌率却显著增加 [15] 。
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最近有研究表明，GLP-1对胰岛素促分泌作用还受其他因素的影响。IGF-1是其重要调节因子之一。事实上，IGF-1，GLP-1与胰岛素之间存在着新的反馈途径，该途径能够对胰岛素分泌起着精细调节功能。在胰岛β细胞膜上存在大量IGF-1受体(IGF-1R)。通常，GLP-1促使胰岛素分泌入血，其结果是刺激肝脏合成IGF-1增加，IGF-1与β细胞上IGF-1R结合，激活磷酸二脂酶3B(PDE3B)，反馈抑制胰岛素分泌。另外，IGF-1还能降低cAMP水平进而减少胰岛素释放 [16] 。由此可见，此机制有利于抑制高胰岛素血症的发生。
4 GLP-1对胰高血糖素分泌的影响
GLP-1在促进胰岛素合成和分泌同时，还能抑制胰腺α细胞功能，减少胰高血糖素分泌，降低α细胞内胰高血糖素含量。有研究证实，GLP-1并不改变胰高血糖素原mRˉNA表达，而在转录后水平影响胰高血糖素合成与释放 [3] 。此效应可进一步阻止肝糖输出及糖原降解，直接和/或间接促进糖原合成。利用这一特点，可使1型和2型DM血糖调节向良性方向发展 [17] 。
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5 GLP-1对胰岛β细胞脂解作用的影响
脂肪分解对胰岛β细胞具有重要意义。胰岛储藏着大量甘油三酯(TG)，此现象在DM发生时更为明显。最新研究表明，GLP-1可以通过cAMP介导的蛋白激酶A(PKA)途径，刺激激素敏感性脂酶(HSL)的活性，进而促进TG向游离脂肪酸(FFA)转化，而后者可迅速氧化，或间接合成其他脂质形式，如长链脂肪酸(LC-CoA)、甘油二酯(DAG)和磷脂酸(Phosphatidic acid，PA)等，这些效应物质对调节胰岛素分泌起着重要作用。Gordon等证实，GLP-1可以降低胰岛β细胞内pH值，促进FFA由胞内向胞外释放，FFA氧化也明显增加，从而使胰岛素分泌升高 [18] 。
6 GLP-1对糖尿病治疗策略的影响及意义
目前正在使用的多数降糖药物并不能从根本上抑制胰岛素抵抗，改善胰岛素分泌缺陷，阻止胰岛β细胞功能渐进性衰竭。GLP-1的发现，为解决上述问题提供了新的思路。这一因子不仅可以促进胰岛素合成与分泌，加速β细胞更新和代谢，而且其胰外降糖效应也使之具备独特的药用价值。GLP-1及其受体可以在下丘脑、骨骼肌、脂肪等组织中表达，通过中枢系统，GLP-1可以抑制食欲 [19] 。此外，GLP-1还能抑制胃动力，使胃排空延迟 [19] 。不仅如此，GLP-1尚能促进肝脏和外周组织糖原生成从而增强胰岛素敏感性 [17] 。然而，由于GLP-1半衰期较短，缺乏便利口服剂型，因此，其临床推广应用尚受到限制。研制GLP-1长效类似物，开发可抑制GLP-1降解或促进其生成的相关生物制品，将为有效利用GLP-1治疗DM提供确切保障。
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参考文献
1 Drucker DJ，Lovshin J，Baggio L，et al.New developments in the biology ofthe glucagen-like peptides GLP-1and GLP-2.Ann N Y Acad Sci，2000，9(21):226-232.
2 Perfetti R，Merkel P.Glucagen-like peptide-1:a major regulator of pancreatic beta-cell function.Eur J Endocrinol，2000，143(6):717-725.
3 Mauvais-Jarvis F，Andreelli F，Hanaire-Broutin H，et al.Therapeutic perspectives for type2diabetes mellitus:molecular and clinical insights.Diabetes Metab，2001，27(4):415-423.
, http://www.100md.com
4 Joel FH.Glucagen like peptide-1agonist stimulation ofβ-cell growth and differentiation.Cur Opinion in Endocrinol and Diabetes，2001，8:74-81.
5 Doris AS，Timothy JK，Mehboob AH，et al.Insulinotropic glucagen-like peptide1agonists stimulate expression of homeodomain protein IDX-1and increase islet size in mouse pancreas.Diabetes，2000，49:741-748.
6 Gunnar S，Mehboob AH，George GH.Glucagen-like peptide1stimuˉlates insulin gene promoter activity by protein kinase A independent acˉ tivation of the rat insulin gene cAMP response element.Diabetes，2000，49:1156-1164.
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7 Wang X，Zhou J，Doyle ME，et al.Glucagen-like peptide-1causes pancreatic duodenal homeobox-1protein translocation from the cytoˉplasm to the nucleus of pancreatic beta-cells by a cyclic adenosine monophosphate/protein kinase A-dependent mechanism.Endocrinol，2001，142(5):1820-1827.
8 Perfrtti R，Zhou J，Doyle ME，et al.Glucagen-like peptide1induces cell proliferation and pancreatic duodenum homeobox-1expression and increases endocrine cell mass in the pancreas of old，glucose intolerant rats.Endocrinol，2000，141(12):4600-4605.
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9 Ling Z，Wu D，Zambre Y et al.Glucagen-like peptide1receptor sigˉnaling influences topography of islet cells in mice.Virchows Arch，2001，438(4):382-387.
10 Tour DD，Halvorsen T，Demeterco C，et al.β-cell differentiation form a human pancreatic cell line in vitro and in vivo.Mol Endocrinol，2001，15(3):476-483.
11 Wolfgang M，Leech CA，Ferrer J，et al.Regulated expression of adenoˉsinetriphosphate sensitive potassium channel subunits in pancreaticβ-cells.Endocrinol，2001，142(1):129-138.
, 百拇医药
12 Creutzfeldt W.The entero-insular axis in type2diabetes-incretins as therapeutic agents.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2001，109:288-303.
13 Vella A，Shah P，Basu R，et al.Effect of glucagen-like peptide-1(7-36)-amide on initial splanchnic glucose uptake and insulin action in humans with type1diabetes.Diabetes，2001，50(3):565-572.
14 Stumvoll M，Fritsche A，Stefan N，et al.Evidence against a rate-limitˉing role of proinsulin processing for maximal insulin secretion in subˉjects with impaired glucose tolerance andβ-cell dysfunction.J Clin Endocrinol Metab，2001，86(3):1235-1239.
, 百拇医药
15 Nie Y，Nakashima M，Brubaker PL，et al.Regulation of pancreatic PC1and PC2associated with increased glucagoen-like peptide1in diabetˉic rats.J Clin Invest，2000，105(7):955-965.
16 Zhao AZ，Zhao H，Teague J，et al.Attenuation of insulin secretion by insulin-like growth factor1is mediated through activation of phosphoˉdiesterase3B.Proc Natl Acad Sci U S A，1997，94(7):3223-3228.
17 Ikezawa Y，Yamatani K，Ohnuma H，et al.Glucagen-like peptide-1inhibits glucagon-induced glycogenolysis in perivenous hepatocytes specifically.Regul Pept，2003，28;111(1-3):207-210.
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18 Gordon CY，Vildan NC，Ann R，et al.Glucagen-like peptide1stimuˉlates lipolysis in clonal pancreaticβ-cell(HIT).Diabetes，2001，50:56-62.
19 Valverde I，Villanueva-Penacarrillo ML，Malaisse WJ.Pancreatic and extrapancreatic effects of GLP-1.Diabetes Metab，2002，28:3s85-9.
作者单位:210029南京医科大学第一附属医院内分泌科
(编辑小 川), 百拇医药