比索洛尔对老年冠心病心肌缺血的治疗价值及对心率变异性的影响
【摘要】 目的 探讨选择性β受体阻滞剂比索洛尔对老年冠心病心肌缺血的治疗价值及对心率变异性的影响。方法 选择性β受体阻滞剂比索洛尔与非选择性β受体阻滞剂卡维地洛治疗老年性冠心病52例，用三通动态心电图进行24h监测，同时进行心率变异性分析。结果应用比索洛尔和卡维地洛治疗12周后，比索洛尔和卡维地洛均可减少心肌缺血次数和时间，增加24h平均正常NN间期，只有比索洛尔引起迷走张力活动增加，PNN50增加64.3%，rMSSD增加45.2%。比索洛尔不引起SDNN和SDANN的明显改变，而卡维地洛却减少SDNN和SDANN。结论选择性β受体阻滞剂比索洛尔可增加迷走张力，明显改善HRV，有可能减少猝死和心血管事件的发生。老年冠心病心肌缺血的患者，同时伴有HRV减低，符合β受体阻滞剂适应证的以选用选择性β受体阻滞剂为宜。 关键词 冠心病 心肌缺血 比索洛尔 心率变异性
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2004)01-0017-03
Treatment value and variety of heart rate variability after bisoprolol
, http://www.100md.com
therapy in patients with ischemia of elderly coronary artery disease
Yang Chaokuan，Zhao Shichao，Wang Guanggong，et al.
The People’s Hospital of Henan Province，Zhengzhou450003.
【Abstract】 Objective To study the treatment value and variety of heart rate variability after bisoprolol theraˉpy for myocardial ischemia of coronary artery disease in elderly(CAD).Methods 52patients with myocardial isˉchemia ofelderly coronary heart disease were randomly assigned to either bisoprolol，a cardioselective beta-blocker，carvedilol，a beta-blocker with vasodilator properties，monitored by24hours dynamic electrocardiogram，analysed by heart rate variability.Results After12weeks treatment，both bisoprolol and carvedilol decreased the myocardial isˉchemic numbers and times;increased24-hour average normal RR;Measures of tonic vagal activity were increased significantly only with bisoprolol:increase for the percentage of differences>50ms between adjacent NN intervals(PNN50)(P<0.05)and increase for root mean square successive differences(rMSSD)(P<0.05).By contrast，standard deviations(SD)of all NN over a24-hour period(SDNN)and SD of means of5-minute blocks of NN reˉlated to total(SDANN)weresignificantly decreased by carvedilol(P<0.05)but not significantly modified by bisoˉprolol(P>0.05).Conclusion HRV，assessed byTD，is modified differently according to the specific type of beta-blocker monotherapy used.These modifications could have prognostic value.Measures of tonic vagal activity were inˉcreasedsignificantly only with bisoprolol，SDNN and SDANN were significantly decreasedby carvedilol，the carvedilol will increase the possibility of sudden death andcardiovascular events and bisoprolol will decrease the possibility of sudden death and cardiovascular events.
, 百拇医药
Key words coronary heart disease myocardial ischemia bisoprolol heart ratevariability
老年冠心病心肌缺血患者，常存在心率变异性(heart rate variability，HRV)降低，HRV则通过评估自主神经系统功能来反映猝死的易发倾向。β受体阻滞剂是治疗冠心病心肌缺血的常用药，但不同选择性的β受体阻滞剂对HRV的影响是否相同，报道不一，本文应用比索洛尔治疗老年冠心病(coronary artery disease，CAD)心肌缺血，探讨其治疗价值及对心率变异性的影响，旨在降低心性猝死率和心血管事件的发生率，提高患者的生活质量。
1 材料与方法
1.1 研究对象 从80例CAD心绞痛患者(临床、心电图及实验室资料符合世界卫生组织CAD心绞痛诊断标准 [1] )进行24h三通道动态心电图监测(Dynamic electrocardiogram，DCG)，排除β受体阻滞剂禁忌者、高血压、心肌肥厚及(或)束支传导阻滞者，并剔除电解质紊乱和药物(洋地黄、奎尼丁等)对ST段的影响共52例入选本实验。
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1.2 用药方法 52例患者随机分为2组，A组:比索洛尔(商品名:康可，默克-里昂制药集团Merck-Lipha公司生产)2.5～10mg，日服1次;B组:卡维地洛，12.5～2.5mg，日服2次，A、B组疗程均为12周;两组治疗前均应用DCG监测作为自身对照，两组年龄、性别、心功能比较无统计学差异。
1.3 监测方法 治疗前后分别进行24h三通道动态心电图监测(美国Marquette公司生产制造的8500型磁带式记录仪及8000T型Holter分析装置，频率范围0.05～100Hz)，三通道(CM1+CM5+MLⅡ)24h监测记录。胸部电极CM1及CM5按常规方法设置，MLⅡ探测电极置左锁骨中线与肋缘交接处，反相电极置右腋前线与锁骨交接处 [2] 。经接12导联心电图机验证所模拟导联心电波形与相应导联之波形相似后，记录不同体位(包括仰卧、左右侧卧、以及立位)以及过度换气时的基线描记，无明显ST段移位者作为观察对象。受试者详细记录生活日记和相关症状。
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1.4 评判标准 缺血型ST段的诊断标准:ST段(J点后80ms)呈水平或下斜型压低≥1mm，持续时间≥1min，两阵缺血发作之间隔≥1min [3] 。治疗8周后再进行24h动态心电图检测。应用时域法记录心率变异性(heart rate variability，HRV)各参数，运用Oxford Medilog Excel2分析系统进行处理。HRV包括24h正常RR间期(24-hour average normalRR，NN)24h连续正常R-R间期的标准差(the standard deviˉ ation of all normalRR intervals，SDNN)，24h所有5min正常R-R间期均值的标准差(the standard deviation of all normal of5-minutes RR intervals all over24hour，SDANN)，相邻RR间期差值的标准差的均方根(the square root of the mean of the squared differences betweenadjacent normal RR intervals，rMSSD)，爱丁堡指数即差值>50ms的百分比(the proportion of adjacent normal RR intervals differing>50ms，PNN50)。
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1.5 统计学处理 所有数据均以ˉx±s表示，组间各数据以t检验法评估，以P<0.05为差异有显著性。
2 治疗结果见表1，2。表1 比索洛尔治疗前后各组HRV的变化(略)表2 比索洛尔治疗前后各组缺血次数及时间(略)注:NN=normal RR intervals;PNN50=proportion of differˉences of adjacentNN intervals>50ms;RMSSD=root mean square successive difference;SDANN=SD of the averages of NN intervals in all5-minute segments;SDNN=SD of all NN intervals.Bisoˉprolol=比索洛尔;Carvedilol=卡维地洛;control=对照组
治疗12周后，比索洛尔和卡维地洛均可明显减少心肌缺血次数和时间(分别为66.6%，70%对69%，72%)，均可增加24h平均正常NN间期(分别为增加22.6%，11.7%，P<0.05)，只有比索洛尔引起迷走张力活动增加，PNN50增加(64.3%，P<0.05)，rMSSD增加(45.2%，P<0.05)。比索洛尔不引起SDNN和SDANN的明显改变(P>0.05)，而卡维地洛可减少SDNN和SDANN(P<0.05)。
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3 讨论
HRV则通过评估自主神经系统功能来反映猝死的易发倾向。交感神经系统活性增强，增加心脏脆弱性，降低室颤阈值，易发心室颤动;而迷走神经系统活性增强，提高室颤阈值，对心脏具有保护作用。HRV的减少在预测猝死方面具有较大的价值。HRV降低(SDNN<50ms)是一种独立的预测死亡的危险因素 [4] 。有报道，SDNN<50ms者与SDNN>50ms者相比，一年死亡率高18倍以上。除了冠脉固定狭窄在劳力负荷下可引起心肌缺血外，冠脉痉挛也可在安静状态下诱发心肌缺血，这两种缺血理论上均与自主神经张力有关。冠心病心绞痛患者HRV的降低与病情呈正相关，且心梗后心绞痛病人HRV的减少与死亡率增加相一致。心肌的电稳定依赖于迷走神经、交感神经和体液调节之间的精确平衡，一旦迷走神经活动降低，而减少对交感神经活动的对抗作用，使交感神经活动增强致室颤阈值降低，易引起室颤，尤其在心肌缺血时更易发生室颤。β受体阻滞剂具有降低血压、减慢心率、减少心肌耗氧量，降低交感神经张力、改善交感神经和迷走神经之间的失平衡致室颤阈值降低，但不同选择性的β受体阻滞剂对HRV的影响是否相同，报道不一，从本研究结果可以看出，应用选择性β受体阻滞剂比索洛尔可明显增加短程HRV参数PNN50和RMSSD;其可能机制是增加了迷走张力的结果 [5～7] ，而非选择性β受体阻滞剂卡维地洛不增加迷走张力。不改善短程HRV参数PNN50和RMSSD。Coker等 [8] 指出选择性β受体阻滞剂明显增加短时程HRV各参数(PNN50和RMSSD)是通过增加中枢迷走神经张力的结果。也有报道选择性β受体阻滞剂可能作用于周围神经，特别是突触前迷走神经的β受体(提高拮抗作用) [8] 。在动物实验中电刺激迷走神经可稳定缺血心肌和提高室颤阈值。心肌梗死后HRV的降低已被证明是一个猝死的独立危险因素 [4，9] 。室性心率失常和无症状心肌缺血也常见于无冠脉疾病的高血压患者，因此选择性β受体阻滞剂对此类患者有利。非选择性β受体阻滞剂卡维地洛可能增加肾上腺素的释放和由于α 1 受体阻滞而增加心脏后突触β受体的刺激 [10，11] ，这种作用抵消了β受体阻滞的作用，有报道非选择alpha受体阻滞剂可明显降低phaeochromocyoma患者的迷走神经的活动 [12，13] 。从本研究结果还可以看出，卡维地洛降低长时程HRV参数(SDNN和SDANN)，可能是因为阻滞了α 1 受体，已证实降低长时程HRV明显增加心肌梗死后的各种心血管事件的发生 [4] 。非选择性β受体阻滞剂卡维地洛不增加迷走张力，同时降低SDNN和SDANN，有可能增加猝死和心血管事件的发生，而选择性β受体阻滞剂比索洛尔可明显改善HRV，减少猝死和心血管事件的发生。笔者认为，对于老年冠心病心肌缺血的患者，尤其同时伴有HRV减低者，若是β受体阻滞剂治疗的适应证，以选用选择性β受体阻滞剂为宜。
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参考文献
1 国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组的报告.缺血性心脏病的诊断标准.中华心血管病杂志，1981，9:74-76.
2 Horner SL.Ambulatory electrocardiography-Applications and techˉniques.Sandiego:Coalifornia lippincott company，USA，1983，9-42.
3 Cohn PF.Total ischemic burden:pathophysiology and prognosis.Am JCardiol，1987，59:3.
4 Kleiger RE，Miller IP，Bigger JT，et al.Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarcˉtion.Am J Cardiol，1998，59:3.
, http://www.100md.com
5 Cook JR，BiggerTJ，Kleiger RE，et al.Effect of atenolol and diltiazem on heart period variability in normal persons.J Am Coll Cardiol，1991，17:480-484.
6 Coker R，Koziell A，O iliver C，et al.Does the sympathetic nervous sysˉtem influence sinus arrhythmia in man?Evidence from combined autoˉnomic blockade.J Physiol(Lond)，1984，356:459-564.
7 Pagani M，Lombardi F，Guzzetti SS，et al.Power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variabilities as a marker of sympathovagal interactionin man and conscious dog.Circ Res，1986，59:178-193.
, 百拇医药
8 Rosenblueth A，Simeone FA.Interrelations of vagal and accelerator efˉfects on the cardiac rate.Am J Physiol，2001，110:42-55.
9 Wolf MM，Varigos GA，Hunt D，et al.Sinus arrhythmia in acute myocarˉdial infarction.Med J Aust，1978，2:52-53.
10 Zehender M，Meinertz T，Hohnloser S，et al.Prevalence of circadian variations and spontaneous variability of cardiac disorders and ECG changes suggestiveof myocardial ischemia in systemic arterial hyperˉtension.Circulation，1992，85:1808-1815.
, http://www.100md.com
11 Langer SZ，Cavero l，Massingham R.Recent developments in noradrenˉergic neurotransmission and its relevance to the mechanism of action of certain antihypertensive agents.Hypertension，1980，2:372-382.
12 Dabrowska B，Pruszczyk P，Dabrowski A，et al.Influence of alpha aˉdrenergic blockade on ventricular arrhythmias，QTc interval and heart rate variabilityin phaeochromocytoma.J Hum Hypertens，1995，9:925-929.
13 Stein PK，Rottman JN，Hall AF，et al.Heart rate variability in a case of phaeochromocytoma.Clin Auton Res，1996，6:41-44.
(收稿日期:2003-08-22)
作者单位:450003河南省人民医院二内科
(编辑维 兰), 百拇医药(杨朝宽 赵士超 王光公 徐文静 徐金义)
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2004)01-0017-03
Treatment value and variety of heart rate variability after bisoprolol
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therapy in patients with ischemia of elderly coronary artery disease
Yang Chaokuan，Zhao Shichao，Wang Guanggong，et al.
The People’s Hospital of Henan Province，Zhengzhou450003.
【Abstract】 Objective To study the treatment value and variety of heart rate variability after bisoprolol theraˉpy for myocardial ischemia of coronary artery disease in elderly(CAD).Methods 52patients with myocardial isˉchemia ofelderly coronary heart disease were randomly assigned to either bisoprolol，a cardioselective beta-blocker，carvedilol，a beta-blocker with vasodilator properties，monitored by24hours dynamic electrocardiogram，analysed by heart rate variability.Results After12weeks treatment，both bisoprolol and carvedilol decreased the myocardial isˉchemic numbers and times;increased24-hour average normal RR;Measures of tonic vagal activity were increased significantly only with bisoprolol:increase for the percentage of differences>50ms between adjacent NN intervals(PNN50)(P<0.05)and increase for root mean square successive differences(rMSSD)(P<0.05).By contrast，standard deviations(SD)of all NN over a24-hour period(SDNN)and SD of means of5-minute blocks of NN reˉlated to total(SDANN)weresignificantly decreased by carvedilol(P<0.05)but not significantly modified by bisoˉprolol(P>0.05).Conclusion HRV，assessed byTD，is modified differently according to the specific type of beta-blocker monotherapy used.These modifications could have prognostic value.Measures of tonic vagal activity were inˉcreasedsignificantly only with bisoprolol，SDNN and SDANN were significantly decreasedby carvedilol，the carvedilol will increase the possibility of sudden death andcardiovascular events and bisoprolol will decrease the possibility of sudden death and cardiovascular events.
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Key words coronary heart disease myocardial ischemia bisoprolol heart ratevariability
老年冠心病心肌缺血患者，常存在心率变异性(heart rate variability，HRV)降低，HRV则通过评估自主神经系统功能来反映猝死的易发倾向。β受体阻滞剂是治疗冠心病心肌缺血的常用药，但不同选择性的β受体阻滞剂对HRV的影响是否相同，报道不一，本文应用比索洛尔治疗老年冠心病(coronary artery disease，CAD)心肌缺血，探讨其治疗价值及对心率变异性的影响，旨在降低心性猝死率和心血管事件的发生率，提高患者的生活质量。
1 材料与方法
1.1 研究对象 从80例CAD心绞痛患者(临床、心电图及实验室资料符合世界卫生组织CAD心绞痛诊断标准 [1] )进行24h三通道动态心电图监测(Dynamic electrocardiogram，DCG)，排除β受体阻滞剂禁忌者、高血压、心肌肥厚及(或)束支传导阻滞者，并剔除电解质紊乱和药物(洋地黄、奎尼丁等)对ST段的影响共52例入选本实验。
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1.2 用药方法 52例患者随机分为2组，A组:比索洛尔(商品名:康可，默克-里昂制药集团Merck-Lipha公司生产)2.5～10mg，日服1次;B组:卡维地洛，12.5～2.5mg，日服2次，A、B组疗程均为12周;两组治疗前均应用DCG监测作为自身对照，两组年龄、性别、心功能比较无统计学差异。
1.3 监测方法 治疗前后分别进行24h三通道动态心电图监测(美国Marquette公司生产制造的8500型磁带式记录仪及8000T型Holter分析装置，频率范围0.05～100Hz)，三通道(CM1+CM5+MLⅡ)24h监测记录。胸部电极CM1及CM5按常规方法设置，MLⅡ探测电极置左锁骨中线与肋缘交接处，反相电极置右腋前线与锁骨交接处 [2] 。经接12导联心电图机验证所模拟导联心电波形与相应导联之波形相似后，记录不同体位(包括仰卧、左右侧卧、以及立位)以及过度换气时的基线描记，无明显ST段移位者作为观察对象。受试者详细记录生活日记和相关症状。
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1.4 评判标准 缺血型ST段的诊断标准:ST段(J点后80ms)呈水平或下斜型压低≥1mm，持续时间≥1min，两阵缺血发作之间隔≥1min [3] 。治疗8周后再进行24h动态心电图检测。应用时域法记录心率变异性(heart rate variability，HRV)各参数，运用Oxford Medilog Excel2分析系统进行处理。HRV包括24h正常RR间期(24-hour average normalRR，NN)24h连续正常R-R间期的标准差(the standard deviˉ ation of all normalRR intervals，SDNN)，24h所有5min正常R-R间期均值的标准差(the standard deviation of all normal of5-minutes RR intervals all over24hour，SDANN)，相邻RR间期差值的标准差的均方根(the square root of the mean of the squared differences betweenadjacent normal RR intervals，rMSSD)，爱丁堡指数即差值>50ms的百分比(the proportion of adjacent normal RR intervals differing>50ms，PNN50)。
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1.5 统计学处理 所有数据均以ˉx±s表示，组间各数据以t检验法评估，以P<0.05为差异有显著性。
2 治疗结果见表1，2。表1 比索洛尔治疗前后各组HRV的变化(略)表2 比索洛尔治疗前后各组缺血次数及时间(略)注:NN=normal RR intervals;PNN50=proportion of differˉences of adjacentNN intervals>50ms;RMSSD=root mean square successive difference;SDANN=SD of the averages of NN intervals in all5-minute segments;SDNN=SD of all NN intervals.Bisoˉprolol=比索洛尔;Carvedilol=卡维地洛;control=对照组
治疗12周后，比索洛尔和卡维地洛均可明显减少心肌缺血次数和时间(分别为66.6%，70%对69%，72%)，均可增加24h平均正常NN间期(分别为增加22.6%，11.7%，P<0.05)，只有比索洛尔引起迷走张力活动增加，PNN50增加(64.3%，P<0.05)，rMSSD增加(45.2%，P<0.05)。比索洛尔不引起SDNN和SDANN的明显改变(P>0.05)，而卡维地洛可减少SDNN和SDANN(P<0.05)。
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3 讨论
HRV则通过评估自主神经系统功能来反映猝死的易发倾向。交感神经系统活性增强，增加心脏脆弱性，降低室颤阈值，易发心室颤动;而迷走神经系统活性增强，提高室颤阈值，对心脏具有保护作用。HRV的减少在预测猝死方面具有较大的价值。HRV降低(SDNN<50ms)是一种独立的预测死亡的危险因素 [4] 。有报道，SDNN<50ms者与SDNN>50ms者相比，一年死亡率高18倍以上。除了冠脉固定狭窄在劳力负荷下可引起心肌缺血外，冠脉痉挛也可在安静状态下诱发心肌缺血，这两种缺血理论上均与自主神经张力有关。冠心病心绞痛患者HRV的降低与病情呈正相关，且心梗后心绞痛病人HRV的减少与死亡率增加相一致。心肌的电稳定依赖于迷走神经、交感神经和体液调节之间的精确平衡，一旦迷走神经活动降低，而减少对交感神经活动的对抗作用，使交感神经活动增强致室颤阈值降低，易引起室颤，尤其在心肌缺血时更易发生室颤。β受体阻滞剂具有降低血压、减慢心率、减少心肌耗氧量，降低交感神经张力、改善交感神经和迷走神经之间的失平衡致室颤阈值降低，但不同选择性的β受体阻滞剂对HRV的影响是否相同，报道不一，从本研究结果可以看出，应用选择性β受体阻滞剂比索洛尔可明显增加短程HRV参数PNN50和RMSSD;其可能机制是增加了迷走张力的结果 [5～7] ，而非选择性β受体阻滞剂卡维地洛不增加迷走张力。不改善短程HRV参数PNN50和RMSSD。Coker等 [8] 指出选择性β受体阻滞剂明显增加短时程HRV各参数(PNN50和RMSSD)是通过增加中枢迷走神经张力的结果。也有报道选择性β受体阻滞剂可能作用于周围神经，特别是突触前迷走神经的β受体(提高拮抗作用) [8] 。在动物实验中电刺激迷走神经可稳定缺血心肌和提高室颤阈值。心肌梗死后HRV的降低已被证明是一个猝死的独立危险因素 [4，9] 。室性心率失常和无症状心肌缺血也常见于无冠脉疾病的高血压患者，因此选择性β受体阻滞剂对此类患者有利。非选择性β受体阻滞剂卡维地洛可能增加肾上腺素的释放和由于α 1 受体阻滞而增加心脏后突触β受体的刺激 [10，11] ，这种作用抵消了β受体阻滞的作用，有报道非选择alpha受体阻滞剂可明显降低phaeochromocyoma患者的迷走神经的活动 [12，13] 。从本研究结果还可以看出，卡维地洛降低长时程HRV参数(SDNN和SDANN)，可能是因为阻滞了α 1 受体，已证实降低长时程HRV明显增加心肌梗死后的各种心血管事件的发生 [4] 。非选择性β受体阻滞剂卡维地洛不增加迷走张力，同时降低SDNN和SDANN，有可能增加猝死和心血管事件的发生，而选择性β受体阻滞剂比索洛尔可明显改善HRV，减少猝死和心血管事件的发生。笔者认为，对于老年冠心病心肌缺血的患者，尤其同时伴有HRV减低者，若是β受体阻滞剂治疗的适应证，以选用选择性β受体阻滞剂为宜。
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参考文献
1 国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组的报告.缺血性心脏病的诊断标准.中华心血管病杂志，1981，9:74-76.
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5 Cook JR，BiggerTJ，Kleiger RE，et al.Effect of atenolol and diltiazem on heart period variability in normal persons.J Am Coll Cardiol，1991，17:480-484.
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7 Pagani M，Lombardi F，Guzzetti SS，et al.Power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variabilities as a marker of sympathovagal interactionin man and conscious dog.Circ Res，1986，59:178-193.
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8 Rosenblueth A，Simeone FA.Interrelations of vagal and accelerator efˉfects on the cardiac rate.Am J Physiol，2001，110:42-55.
9 Wolf MM，Varigos GA，Hunt D，et al.Sinus arrhythmia in acute myocarˉdial infarction.Med J Aust，1978，2:52-53.
10 Zehender M，Meinertz T，Hohnloser S，et al.Prevalence of circadian variations and spontaneous variability of cardiac disorders and ECG changes suggestiveof myocardial ischemia in systemic arterial hyperˉtension.Circulation，1992，85:1808-1815.
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11 Langer SZ，Cavero l，Massingham R.Recent developments in noradrenˉergic neurotransmission and its relevance to the mechanism of action of certain antihypertensive agents.Hypertension，1980，2:372-382.
12 Dabrowska B，Pruszczyk P，Dabrowski A，et al.Influence of alpha aˉdrenergic blockade on ventricular arrhythmias，QTc interval and heart rate variabilityin phaeochromocytoma.J Hum Hypertens，1995，9:925-929.
13 Stein PK，Rottman JN，Hall AF，et al.Heart rate variability in a case of phaeochromocytoma.Clin Auton Res，1996，6:41-44.
(收稿日期:2003-08-22)
作者单位:450003河南省人民医院二内科
(编辑维 兰), 百拇医药(杨朝宽 赵士超 王光公 徐文静 徐金义)