中药经肝动脉介入治疗原发性肝癌的现状、问题及前景
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)17-1583-04
经肝动脉介入治疗被认为是不能手术切除的原发性肝癌首选疗法，其方法简便，疗效确切。自林贵等 [1] 于1984年在国内首次开展肝动脉栓塞化疗(TACE)以来，经肝动脉介入治疗肝癌被广泛应用于临床。TACE在近期疗效显著 的同时也存在较大的负面效应，远期疗效并不理想，5年生存率仅在10%左右 [2] 。我国约85%的肝癌合并肝硬化 [3] ，临床上常受到化疗栓塞术前肝功能较差，术后肝功能损害的限制，化疗栓塞后常出现肝功能Child降级(A→B，B→C) [4] 。青木达哉 [5] 认为TACE可导致33.3%的患者出现骨髓抑制，20.3%的患者引起肝功能损害;陈晓明等 [6] 报道TACE术后，原无肝硬化肝癌患者，71.2%出现肝硬化，原有肝硬化的患者，69.2%的肝硬化加重;Liou等 [7] 认为由于TACE术后机体免疫力下降，有增加肺转移的机会。因此，为提高肝癌的介入治疗效果，研制低毒高效的介入制剂，尤其是将中药有效成分或复方应用于肝癌介入治疗的研究越来越引起人们重视。现就此方面的研究概况、存在的问题及前景综述如下。
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1 研究现状
1.1 中药经肝动脉灌注治疗肝癌的研究 中药经肝动脉灌注主要有单纯中药灌注和与化疗药物联合灌注两种方式，可以克服全身给药在局部难以达到有效抗癌浓度的缺陷。彭正顺等[8] 对20例插管化疗后病情恶化的晚期肝癌，用复方丹参注射液肝动脉灌注，同时配合中药口服治疗，总有效率为65%。0.5年、1年、2年生存率分别为85%、35%、10%，优于单纯中药口服组。范中泽 [9] 运用乌骨藤注射液经肝动脉灌注治疗晚期肝癌，取得了较好的疗效，且无明显的肝功能损害。周建芳等 [10] 用华蟾素加化疗药经肝动脉灌注治疗原发性肝癌38例，与单纯化疗药灌注对照，结果治疗组在症状改善，肝功恢复等方面明显优于单纯化疗组。邓有峰等 [11] 采用复方丹参注射液和化疗药行肝动脉灌注治疗恶性肿瘤47例，其中肝癌总缓解率达73.8%。因此，认为中药联合化疗药灌注优于单纯化疗药灌注。最近任生等 [12] 报道采用中药“鸡尾酒疗法”介入治疗肝癌:先用几种化疗药混合灌注，再灌注中药“癌灵1号”和“青龙衣”，最后加莪术油和白及粉栓塞治疗26例肝癌，与常规化疗栓塞比较，在缩小瘤体，调整免疫力等方面明显优于化疗栓塞组。中药肝动脉灌注对肝功能较差，不适宜化疗栓塞的患者，不失为一种有效的治疗方法，若与化疗药配合灌注则有明显的减毒增效作用。
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1.2 白及经肝动脉栓塞治疗肝癌的研究 80年代冯敢生 [13] 在国内首次通过动物实验证实中药白及粉有良好的血管栓塞作用，90年代中期将白及用于肝动脉栓塞治疗肝癌 [14，15] ，并与明胶海绵对照，结果表明白及粉具有强大的栓塞作用，侧枝循环形成均在6个月以上，介入治疗间隔时间长，肿瘤坏死、缩小率以及1、2、3年生存率均优于明胶海绵。李保杰等 [16] 用白及粉与明胶海绵对照，经肝动脉栓塞治疗原发性肝癌，也得出了同样的结论。近年来，冯敢生又从白及中提取白及胶，并证实是一种理想的中效外周血管栓塞剂，能栓塞200～400μm以下的血管，副作用较白及粉明显减轻，栓塞作用优于碘油，较碘油有更好的缓释作用，且副反应轻，认为白及胶集“载体、导向、栓塞、缓释、自身抗肿瘤”多种功效于一体 [17] 。其栓塞机理为白及胶系粘滞性胶状物，机械性阻塞小血管，损伤血管内膜;促进局部红细胞凝集，缩短凝血时间，促使继发性血栓形成。
1.3 油性中药经肝动脉介入治疗肝癌的研究 近年来，一部分油性中药认为具有抗癌、栓塞双重作用，应用于肝癌的介入治疗，其中以莪术油的应用最为广泛。曾晓华 [18] 将中药鸦胆子油制剂与碘化油混合后乳化，通过股动脉插管至肝总动脉，注入15只犬肝内。病理结果显示鸦胆子油对正常犬肝组织有一定的损伤作用，外周血白细胞总数升高、骨髓增生活跃，其它组织器官无结构破坏和功能损害。对13例原发性肝癌患者进行1～4次肝动脉灌注治疗，结果表明鸦胆子油对肝肿瘤有强烈的杀灭作用，用药后所有患者临床症状短时间即明显缓解或消失，未见全身毒副反应。朱 良志等 [19] 采用鸦胆子乳乳化碘油和单纯碘油分别作为化疗药载体，对38例原发性肝癌患者进行80多次的临床对照研究，结果3年生存期治疗组为12%，对照组为0。证明鸦胆子乳是一种良好的多功能介入药物载体，使用方便、经济、副作用少。肖立森 [20] 报道用中药莪术的主要成分榄香烯经肝动脉治疗71例原发性肝癌，近期有效率56.3%，与单用阿霉素(ADM)、丝裂霉素(MMC)、顺铂(DDP)介入化疗栓塞比较，疗效优，且毒副作用低。朝铭钧等 [21] 用莪术油、鸦胆子油、碘油制成复方莪术油，经肝动脉栓塞治疗84例原发性肝癌，无1例引起肝功恶化和骨髓抑制，部分患者治疗后肝功能明显改善，肿瘤平均缩小率为39.2%，1、2、3年生存率分别为80%、43.4%和24%，超过和接近国内外报道的最好水平。总结油性中药抗癌剂如鸦胆子油、莪术油等的特点，是同时具有载药、滞留、栓塞、抗癌和免疫增强作用 [22～24] 。
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1.4 中药微球经肝动脉介入治疗肝癌的研究 药物微球是近年来研制的一种新剂型，将药物包埋在基质中，这种基质选择性进入肝癌的末梢血管后，在发挥栓塞作用的同时又持续的释放药物，继续起到靶向抗癌作用，能显著降低系统毒性，具有控释、末梢栓塞、靶向的多重功效 [25] 。80年代初，Cato [26] 首次应用丝裂霉素微球治疗肝癌，取得良好的栓塞化疗效果。目前，抗癌药物微球在部分国家已广泛应用于临床。传统的TACE使用明胶海绵仅能栓塞至肝动脉的2～3级分枝，侧枝循环容易形成。微球能栓塞至肝窦前小动脉水平，与其他栓塞剂相比栓塞更彻底，侧枝循环不易形成。国内郝楠馨等 [27] 通过对63例原发性肝癌的介入治疗，证实药物微球具有抗癌效果好，使用方便，用量小，末梢栓塞作用强等优点，栓塞后对抑制肿瘤血管侧枝循环的建立优于明胶海绵和碘油。抗癌中药微球在具有化疗药物微球特征的基础上，还具有毒性较小的优势。范健等 [28] 用乳化聚合法制备华蟾素精微球，经大鼠实验证实药物可在肝内定位缓释，在栓塞的同时又充当药库，使局部保持较高的浓度。黎维勇 [29] 在白及胶研究的基础上首次制备出白及微球，体内外实验证实其血液相容性好，选择性栓塞作用强，栓塞时间长等优点。董生等 [30] 经肝动脉注入羟基喜树碱微球(OPT-ms)观察对大鼠移植性肝癌的疗效，结果药物微球组与单纯羟基喜树碱组、空白微球组比较，肿瘤坏死更彻底，更广泛，且生存期明显延长。之后，在动物实验的基础上，又观察了OPT-ms经肝动脉灌注治疗的26例原发性肝癌的疗效 [31] ，平均治疗2.6次，瘤体缩小50%以上者占46.6%，93.3%的病人AFP下降在50%以上，生活质量提高，生存期明显延长，副作用仅为一过性。提示OPT-ms适合肝动脉栓塞化疗，是一种良好的末梢栓塞剂。吴万垠等 [32] 最近也报道经肝动脉灌注莪术油微球的疗效优于莪术油及空白微球。抗癌中药微球的研究尚处于探索阶段，未见正式应用于临床的报道，其疗效有待于进一步证实。
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2 存在的问题
中药介入治疗肝癌的研究，经过十余年的探索，取得一些成绩，但毕竟还处于起步阶段，面临的问题也很多。
2.1 治疗方案缺乏规范 如上所述，目前用于经肝动脉介入治疗肝癌的药物较多，方法也不少，无论是复方或单体，在治疗剂量、治疗次数、治疗间隔时间及剂型等方面，各自报道都不相同，经验成分较多，统一规范较少。这种随意性较大的治疗方法在一定程度上限制了中药介入治疗肝癌的疗效发挥。
2.2 药物选择缺乏依据 不同的抗癌药物其抗癌机理并不完全一致，不同病理类型的肝癌细胞对药物的敏感性也不一样。但目前经肝动脉介入治疗肝癌选用中药时很少考虑肿瘤细胞增殖动力学、药代动力学和药物敏感等问题，几乎全凭医者的好恶而择之，缺乏科学性，也是影响中药介入治疗肝癌疗效的一个重要方面。
2.3 疗效比较缺乏标准 疗效分析既没有按西医的病理分型、肿瘤大小和临床分期进行分类统计，也没有按中医的证型进行归纳;实验研究的内容、标准因地因人而异;临床研究回顾性多，前瞻性少，病例数也少，观察指标多为近期疗效，远期生存率观察的较少等等。各家报道的疗效不一，因为缺乏统一的疗效标准，没有可比性，因此很难反映我国中药介入治疗肝癌的实际水平。
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2.4 机理研究缺乏深度 有关中药介入治疗肝癌的研究报道已经不少，有单体，有复方，有单独中药灌注，有用栓塞剂亦有不用栓塞剂的，但作用机理研究太少，譬如中药灌注后在肝内停留时间是多长，局部药物浓度有多高，对肝癌细胞的主要作用环节是什么等等，至今都是未知数，中药灌注与化疗药物灌注相比是否有优越性，有多大优越性，优越在什么地方，中药与栓塞剂同时应用，其抗肿瘤作用有多少来自中药本身，有多少来自栓塞剂等等，都尚未认真研究过。
2.5 抗癌中药微球的研究有待进一步深化 中药微球虽具有多重功效，有望解决部分中药栓塞效果不理想，局部浓度低的问题，但尚未正式应用于临床，如何建立一个兼有缓释、栓塞效果并能用于临床的中药靶向给药系统，是中药介入治疗肝癌领域内一个具有挑战性的研究方向。
3 前景
虽然中药经肝动脉介入治疗肝癌，在选择药物、确定方案、疗效判断等环节仍存在一定的盲目性，但确实代表着肝癌介入治疗领域的一个新方向，未来的发展不可限量。我们认为今后在针对以上几个不足进行深入研究的同时，以下几个方面是该领域研究的重要趋势:中药经肝动脉介入治疗肝癌是中医局部治疗的一种手段，也应以辨证论治为依据。国内已有的研究证实肝癌的病理、分期与中医的证型存在一定的相关性，如能在辨证论治及辨病论治的指导下，根据个体的差异选用不同功效的中药，其疗效有望进一步提高。根据肝脏和肝癌的血供特点，可否在经肝动脉灌注具有抗癌、栓塞中药的同时经门静脉灌注扶正保肝中药。或先将扶正保肝中药经肝动脉灌注，再将栓塞类中药载入抗癌中药或化疗药，同时配以远断栓塞剂经肝动脉注入，或许能创造出夹心面包式的肝癌介入治疗方法。
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中药介入治疗肝癌需要中医、中药、影像、介入等多学科人员的共同协作，有必要在全国范围内组建一支专业队伍，有组织地开展大规模的研究，规范科研设计，系统观察，抓住一点，步步深入，使中药介入治疗肝癌走向世界。
参考文献
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作者单位:200062上海中医药大学普陀临床医学院上海市普陀区中心医院肿瘤科
(编辑黄 杰), http://www.100md.com(范忠泽)
经肝动脉介入治疗被认为是不能手术切除的原发性肝癌首选疗法，其方法简便，疗效确切。自林贵等 [1] 于1984年在国内首次开展肝动脉栓塞化疗(TACE)以来，经肝动脉介入治疗肝癌被广泛应用于临床。TACE在近期疗效显著 的同时也存在较大的负面效应，远期疗效并不理想，5年生存率仅在10%左右 [2] 。我国约85%的肝癌合并肝硬化 [3] ，临床上常受到化疗栓塞术前肝功能较差，术后肝功能损害的限制，化疗栓塞后常出现肝功能Child降级(A→B，B→C) [4] 。青木达哉 [5] 认为TACE可导致33.3%的患者出现骨髓抑制，20.3%的患者引起肝功能损害;陈晓明等 [6] 报道TACE术后，原无肝硬化肝癌患者，71.2%出现肝硬化，原有肝硬化的患者，69.2%的肝硬化加重;Liou等 [7] 认为由于TACE术后机体免疫力下降，有增加肺转移的机会。因此，为提高肝癌的介入治疗效果，研制低毒高效的介入制剂，尤其是将中药有效成分或复方应用于肝癌介入治疗的研究越来越引起人们重视。现就此方面的研究概况、存在的问题及前景综述如下。
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1 研究现状
1.1 中药经肝动脉灌注治疗肝癌的研究 中药经肝动脉灌注主要有单纯中药灌注和与化疗药物联合灌注两种方式，可以克服全身给药在局部难以达到有效抗癌浓度的缺陷。彭正顺等[8] 对20例插管化疗后病情恶化的晚期肝癌，用复方丹参注射液肝动脉灌注，同时配合中药口服治疗，总有效率为65%。0.5年、1年、2年生存率分别为85%、35%、10%，优于单纯中药口服组。范中泽 [9] 运用乌骨藤注射液经肝动脉灌注治疗晚期肝癌，取得了较好的疗效，且无明显的肝功能损害。周建芳等 [10] 用华蟾素加化疗药经肝动脉灌注治疗原发性肝癌38例，与单纯化疗药灌注对照，结果治疗组在症状改善，肝功恢复等方面明显优于单纯化疗组。邓有峰等 [11] 采用复方丹参注射液和化疗药行肝动脉灌注治疗恶性肿瘤47例，其中肝癌总缓解率达73.8%。因此，认为中药联合化疗药灌注优于单纯化疗药灌注。最近任生等 [12] 报道采用中药“鸡尾酒疗法”介入治疗肝癌:先用几种化疗药混合灌注，再灌注中药“癌灵1号”和“青龙衣”，最后加莪术油和白及粉栓塞治疗26例肝癌，与常规化疗栓塞比较，在缩小瘤体，调整免疫力等方面明显优于化疗栓塞组。中药肝动脉灌注对肝功能较差，不适宜化疗栓塞的患者，不失为一种有效的治疗方法，若与化疗药配合灌注则有明显的减毒增效作用。
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1.2 白及经肝动脉栓塞治疗肝癌的研究 80年代冯敢生 [13] 在国内首次通过动物实验证实中药白及粉有良好的血管栓塞作用，90年代中期将白及用于肝动脉栓塞治疗肝癌 [14，15] ，并与明胶海绵对照，结果表明白及粉具有强大的栓塞作用，侧枝循环形成均在6个月以上，介入治疗间隔时间长，肿瘤坏死、缩小率以及1、2、3年生存率均优于明胶海绵。李保杰等 [16] 用白及粉与明胶海绵对照，经肝动脉栓塞治疗原发性肝癌，也得出了同样的结论。近年来，冯敢生又从白及中提取白及胶，并证实是一种理想的中效外周血管栓塞剂，能栓塞200～400μm以下的血管，副作用较白及粉明显减轻，栓塞作用优于碘油，较碘油有更好的缓释作用，且副反应轻，认为白及胶集“载体、导向、栓塞、缓释、自身抗肿瘤”多种功效于一体 [17] 。其栓塞机理为白及胶系粘滞性胶状物，机械性阻塞小血管，损伤血管内膜;促进局部红细胞凝集，缩短凝血时间，促使继发性血栓形成。
1.3 油性中药经肝动脉介入治疗肝癌的研究 近年来，一部分油性中药认为具有抗癌、栓塞双重作用，应用于肝癌的介入治疗，其中以莪术油的应用最为广泛。曾晓华 [18] 将中药鸦胆子油制剂与碘化油混合后乳化，通过股动脉插管至肝总动脉，注入15只犬肝内。病理结果显示鸦胆子油对正常犬肝组织有一定的损伤作用，外周血白细胞总数升高、骨髓增生活跃，其它组织器官无结构破坏和功能损害。对13例原发性肝癌患者进行1～4次肝动脉灌注治疗，结果表明鸦胆子油对肝肿瘤有强烈的杀灭作用，用药后所有患者临床症状短时间即明显缓解或消失，未见全身毒副反应。朱 良志等 [19] 采用鸦胆子乳乳化碘油和单纯碘油分别作为化疗药载体，对38例原发性肝癌患者进行80多次的临床对照研究，结果3年生存期治疗组为12%，对照组为0。证明鸦胆子乳是一种良好的多功能介入药物载体，使用方便、经济、副作用少。肖立森 [20] 报道用中药莪术的主要成分榄香烯经肝动脉治疗71例原发性肝癌，近期有效率56.3%，与单用阿霉素(ADM)、丝裂霉素(MMC)、顺铂(DDP)介入化疗栓塞比较，疗效优，且毒副作用低。朝铭钧等 [21] 用莪术油、鸦胆子油、碘油制成复方莪术油，经肝动脉栓塞治疗84例原发性肝癌，无1例引起肝功恶化和骨髓抑制，部分患者治疗后肝功能明显改善，肿瘤平均缩小率为39.2%，1、2、3年生存率分别为80%、43.4%和24%，超过和接近国内外报道的最好水平。总结油性中药抗癌剂如鸦胆子油、莪术油等的特点，是同时具有载药、滞留、栓塞、抗癌和免疫增强作用 [22～24] 。
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1.4 中药微球经肝动脉介入治疗肝癌的研究 药物微球是近年来研制的一种新剂型，将药物包埋在基质中，这种基质选择性进入肝癌的末梢血管后，在发挥栓塞作用的同时又持续的释放药物，继续起到靶向抗癌作用，能显著降低系统毒性，具有控释、末梢栓塞、靶向的多重功效 [25] 。80年代初，Cato [26] 首次应用丝裂霉素微球治疗肝癌，取得良好的栓塞化疗效果。目前，抗癌药物微球在部分国家已广泛应用于临床。传统的TACE使用明胶海绵仅能栓塞至肝动脉的2～3级分枝，侧枝循环容易形成。微球能栓塞至肝窦前小动脉水平，与其他栓塞剂相比栓塞更彻底，侧枝循环不易形成。国内郝楠馨等 [27] 通过对63例原发性肝癌的介入治疗，证实药物微球具有抗癌效果好，使用方便，用量小，末梢栓塞作用强等优点，栓塞后对抑制肿瘤血管侧枝循环的建立优于明胶海绵和碘油。抗癌中药微球在具有化疗药物微球特征的基础上，还具有毒性较小的优势。范健等 [28] 用乳化聚合法制备华蟾素精微球，经大鼠实验证实药物可在肝内定位缓释，在栓塞的同时又充当药库，使局部保持较高的浓度。黎维勇 [29] 在白及胶研究的基础上首次制备出白及微球，体内外实验证实其血液相容性好，选择性栓塞作用强，栓塞时间长等优点。董生等 [30] 经肝动脉注入羟基喜树碱微球(OPT-ms)观察对大鼠移植性肝癌的疗效，结果药物微球组与单纯羟基喜树碱组、空白微球组比较，肿瘤坏死更彻底，更广泛，且生存期明显延长。之后，在动物实验的基础上，又观察了OPT-ms经肝动脉灌注治疗的26例原发性肝癌的疗效 [31] ，平均治疗2.6次，瘤体缩小50%以上者占46.6%，93.3%的病人AFP下降在50%以上，生活质量提高，生存期明显延长，副作用仅为一过性。提示OPT-ms适合肝动脉栓塞化疗，是一种良好的末梢栓塞剂。吴万垠等 [32] 最近也报道经肝动脉灌注莪术油微球的疗效优于莪术油及空白微球。抗癌中药微球的研究尚处于探索阶段，未见正式应用于临床的报道，其疗效有待于进一步证实。
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2 存在的问题
中药介入治疗肝癌的研究，经过十余年的探索，取得一些成绩，但毕竟还处于起步阶段，面临的问题也很多。
2.1 治疗方案缺乏规范 如上所述，目前用于经肝动脉介入治疗肝癌的药物较多，方法也不少，无论是复方或单体，在治疗剂量、治疗次数、治疗间隔时间及剂型等方面，各自报道都不相同，经验成分较多，统一规范较少。这种随意性较大的治疗方法在一定程度上限制了中药介入治疗肝癌的疗效发挥。
2.2 药物选择缺乏依据 不同的抗癌药物其抗癌机理并不完全一致，不同病理类型的肝癌细胞对药物的敏感性也不一样。但目前经肝动脉介入治疗肝癌选用中药时很少考虑肿瘤细胞增殖动力学、药代动力学和药物敏感等问题，几乎全凭医者的好恶而择之，缺乏科学性，也是影响中药介入治疗肝癌疗效的一个重要方面。
2.3 疗效比较缺乏标准 疗效分析既没有按西医的病理分型、肿瘤大小和临床分期进行分类统计，也没有按中医的证型进行归纳;实验研究的内容、标准因地因人而异;临床研究回顾性多，前瞻性少，病例数也少，观察指标多为近期疗效，远期生存率观察的较少等等。各家报道的疗效不一，因为缺乏统一的疗效标准，没有可比性，因此很难反映我国中药介入治疗肝癌的实际水平。
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2.4 机理研究缺乏深度 有关中药介入治疗肝癌的研究报道已经不少，有单体，有复方，有单独中药灌注，有用栓塞剂亦有不用栓塞剂的，但作用机理研究太少，譬如中药灌注后在肝内停留时间是多长，局部药物浓度有多高，对肝癌细胞的主要作用环节是什么等等，至今都是未知数，中药灌注与化疗药物灌注相比是否有优越性，有多大优越性，优越在什么地方，中药与栓塞剂同时应用，其抗肿瘤作用有多少来自中药本身，有多少来自栓塞剂等等，都尚未认真研究过。
2.5 抗癌中药微球的研究有待进一步深化 中药微球虽具有多重功效，有望解决部分中药栓塞效果不理想，局部浓度低的问题，但尚未正式应用于临床，如何建立一个兼有缓释、栓塞效果并能用于临床的中药靶向给药系统，是中药介入治疗肝癌领域内一个具有挑战性的研究方向。
3 前景
虽然中药经肝动脉介入治疗肝癌，在选择药物、确定方案、疗效判断等环节仍存在一定的盲目性，但确实代表着肝癌介入治疗领域的一个新方向，未来的发展不可限量。我们认为今后在针对以上几个不足进行深入研究的同时，以下几个方面是该领域研究的重要趋势:中药经肝动脉介入治疗肝癌是中医局部治疗的一种手段，也应以辨证论治为依据。国内已有的研究证实肝癌的病理、分期与中医的证型存在一定的相关性，如能在辨证论治及辨病论治的指导下，根据个体的差异选用不同功效的中药，其疗效有望进一步提高。根据肝脏和肝癌的血供特点，可否在经肝动脉灌注具有抗癌、栓塞中药的同时经门静脉灌注扶正保肝中药。或先将扶正保肝中药经肝动脉灌注，再将栓塞类中药载入抗癌中药或化疗药，同时配以远断栓塞剂经肝动脉注入，或许能创造出夹心面包式的肝癌介入治疗方法。
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中药介入治疗肝癌需要中医、中药、影像、介入等多学科人员的共同协作，有必要在全国范围内组建一支专业队伍，有组织地开展大规模的研究，规范科研设计，系统观察，抓住一点，步步深入，使中药介入治疗肝癌走向世界。
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作者单位:200062上海中医药大学普陀临床医学院上海市普陀区中心医院肿瘤科
(编辑黄 杰), http://www.100md.com(范忠泽)