肝豆状核变性肾脏损害69例临床分析
【摘要】 目的 探讨肝豆状核变性(HLD)引起肾脏损害的临床特点，以降低误诊率，提高生存率。方法 回顾本院2001～2003年收治的180例HLD病人的临床资料，对其中伴有肾损害的69例HLD进行临床分析。结果 180例中以肾脏损害为首发表现者18例，误诊18例(100%)。最长误诊时间3年。伴有肾脏损害69例，损害主要在近端肾小管和肾小球。69例中表现为血尿36例(52.17%)，蛋白尿15例(21.73%)，尿β 2 微球蛋白增高67例(97.10%)，肾脏B超改变47例(68.12%)。结论 本病以肾脏损害为首发表现者极易误诊，了解本病肾脏损害特点是早期诊断及时治疗的关键。
关键词 肝豆状核变性 肾脏损害
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2003)17-1586-02
肝豆状核变性(HLD)又称Wilson病，系先天性铜代谢障碍所致的一种常染色体隐性遗传病。铜沉积在肝、脑、肾、角膜等组织引起多系统损害，因铜离子在体内各脏器沉着的速度、部位的先后及分布的程度不同，临床表现复杂多样。以肾脏损害为首发表现的HLD在无神经系统和肝脏表现时较易误诊为肾病延误治疗。为提高临床诊断水平，及早干预以期控制疾病发展，对3年来在我院确诊伴有肾脏损害的69例(18例以肾脏损害为首发症状)的HLD患者的临床资料进行分析，了解肾脏损害特点，以利于早期诊治。
, 百拇医药
1 临床资料
1.1 诊断标准 [1] 临床出现慢性或反复肝功能异常，或有神经精神症状、体征的患者，同时有下列征象或异常者:(1)角膜K-F环阳性;(2)肝铜>250μg/g(干重);(3)血清铜兰蛋白<200mg/L;(4)尿铜>100μg/24h;(5)血铜<700μg/L。凡伴有(1)或(2)阳性即可确诊;伴有(3)～(5)项中2项以上阳性者，要排除营养不良、肾病、胆道梗阻等疾病方可诊断为本病。因(2)取材困难，临床上不作为常规诊断依据。肾脏损害主要依据:(1)尿常规改变(尿蛋白>+，尿红血球>3～5/HP);(2)尿β 2 微球蛋白增高;(3)肾功能异常;(4)肾脏B超改变。
1.2 一般资料 2001～2003年期间我院收治的180例HLD患者，男92例，女88例。69例伴有肾脏损害，占38.33%，其中男38例，女31例，病程1个月～16年。发病年龄6～20岁，平均年龄12岁。20例既往有肾炎史。
, 百拇医药
1.3 家族史 22例患者的父母作血清铜兰蛋白测定，发现9例父和(或)母铜兰蛋白降低。13例患者家族中有确诊HLD患者。
1.4 首发表现 (1)以肝脏损害为首发表现的36例(52.17%)，表现为黄疸、乏力、水肿17例，腹胀9例，肝功能异常10例。(2)以肾脏损害为首发表现的有18例(26.09%)， 表现为颜面及双下肢水肿有13例，血尿有15例，蛋白尿有7例，均无高血压表现。(3)以神经系统损害为首发表现的13例(18.84%)，主要表现为构音障碍、流涎、手足徐动、步态不稳和双上肢震颤等。(4)以关节酸痛为首发表现的2例(2.90%)。
1.5 辅助检查
1.5.1 尿常规 单纯血尿24例(34.78%)，单纯蛋白尿11例(15.94%)，既有血尿，又有蛋白尿9例(13.04%)，糖尿(+)有3例(4.35%)。
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1.5.2 尿β 2 微球蛋白 67例升高(97.10%)，数值为0.191～6.7μg/L(本院化验室正常值0.02～0.16μg/L)，69例伴有肾脏损害者，其中有11例仅表现为尿β 2 微球蛋白升高。
1.5.3 凝血机制检查 37例患者行凝血常规检查，15例凝血酶时间延长，12例凝血酶原时间延长。
1.5.4 肾功能 22例白蛋白降低(31.88%)，6例尿素氮升高(8.7%)，3例肌酐升高(4.35%)，经驱铜治疗后5例尿素氮恢复正常，2例肌酐恢复正常。
1.5.5 双肾B超 47例发现肾脏改变，肾皮质的回声增强，光点明显增多、增粗或呈多形性小光斑回声，分布杂乱，集合区不扩大，皮质与髓质交界线清楚。4例发现有肾结石。
2 讨论
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HLD因铜离子在体内各脏器异常沉积的部位及速度不同，而导致各系统损害的先后和程度各异，其起病症状复杂多变，有HLD家族史常可联想，而无HLD家族史的先证者病例极易误诊，尤其以血尿、水肿等泌尿系症状为首发表现者。国内有很多报导。如南昌铁路中心医院报道1例被误诊为肾结石的HLD [2] ;一军大南方医院报道2例患者长期误诊为肾炎 [3] ;浙江儿童医院报道伴有肾脏损害的10例HLD患者在当地医院误诊为“肾炎”治疗，确诊时有2例已有肾功能不全;威海文登医院报道1例因血尿2年，误诊为“肾炎”的HLD [4] ，确诊时已出现肾功能衰竭;另有文献报道以血尿为首发表现者5例均被误诊 [5] ;南京儿童医院报道18例以肾脏损害首发的HLD [6] ，其中有16例(88.89%)被误诊。本院收治HLD以肾脏损害为首发表现的18例，病初几乎都被误诊为“肾炎”。故对HLD患者肾脏损害表现特点应有一个全面的认识，以鉴别于其他原因引起的肾病，现分析如下:
, 百拇医药
肾脏是供血量较大的器官，按重量只占体重的1%，而肾脏接受心搏出量20%～25%的血液，肾皮质供血可超过4ml/(g·min)，血液毒物可迅速到达肾脏。肾脏有浓缩功能，可提高肾实质中肾细胞及肾小管腔内毒物的浓度。肾脏有排泌氢离子作用以维持酸碱平衡，氢离子可使肾小球滤过液中结合的毒物分解释放。基于这些原因，肾脏易受毒物的作用而发生肾病。文献报道 [7] HLD患者肾内铜沉积可达正常人的38倍。
在临床上可以注意从以下几方面检查来提高对具有肾脏损害的HLD患者的诊断水平。
血尿:是HLD肾损害最常见症状 [8] ，其机制可能为:(1)凝血因素:HLD肝损害可发生凝血酶复合体减少，血中抗凝物质增加，引起出血，血尿为非肾小球源性。(2)高钙尿症:每日尿钙排出量超过4mg/kg称为高尿钙，高尿钙症的原因推断可能与肾小管对钙的重吸收障碍和(或)肾小管酸化功能有关，而非铜对肾小管上皮细胞的直接毒性作用。血尿为非肾小球源性。尤其值得注意的是高尿钙症可以出现在肝脏及神经系统症状之前，故临床对原因不明的高尿钙症致非肾小球源性血尿或泌尿系结石应注意排除肝豆状核变性。(3)继发性IgA肾病:IgA肾病是免疫病理检查可见肾小球系膜区和(或)毛细血管壁IgA沉积为主的一类疾病。肝豆状核变性时，肝脏IgA及其复合物的清除能力下降，血中IgA升高，可随血循环沉积于肾小球致继发性IgA肾病 [9] 。王倩 [10] 等报告1例肝豆状核变性合并血尿，为肾小球源性血尿，血IgA升高，经肾活检证实为IgA肾病，肾小球系膜区以IgA沉积为主，肾小管上皮细胞内有铜颗粒沉积。
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蛋白尿:HLD引起肾脏损害时，肾小球基底膜通透性发生改变或肾小管重吸收的功能受到破坏时而发生蛋白尿。本组69例HLD进行尿蛋白测定，15例阳性，说明蛋白尿是HLD肾损害的主要表现之一。
尿β 2 微球蛋白增高:一般肾脏病引起的蛋白尿主要为白蛋白，而HLD患者尿中的蛋白质却以球蛋白为主，这也是本病特征之一。肾小管炎症、中毒引起的肾小管病变时，肾小管对β 2 微球蛋白重吸收功能不良，故尿液内β 2 微球蛋白增高。相反在肾小球病变为主时，虽然肾小球滤膜孔径增宽，β 2 微球蛋白大量滤过，但肾小球重吸收功能良好，尿液内的β2 微球蛋白仍正常或轻度增加。HLD患者主要是肾小管损害，所以尿β 2 微球蛋白大多升高，本组67例增高。
糖尿:此标志肾小管重吸收功能受损。
氨基酸尿:早于1922年Siemerling首先发现HLD患者出现氨基酸尿，迨至Uzman(1948～1950年)对此进行了较详细的研究，认为非氨基酸血症的氨基酸尿在HLD极为常见，并为HLD临床特征之一。氨基酸尿主要是肾小管损害引起再吸收障碍所致。
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结石:形成机制为 [11] :高钙尿症、局部肾损害或铜沉 积肾小球/肾小管的刺激作用、尿酸盐结晶、酸碱平衡紊乱。本组4例经B超证实为肾结石。
代谢性骨病:由于肾小管功能受损，影响钙、磷重吸收，加上尿钙丢失导致低血钙，刺激甲状旁腺增生引起甲状旁腺功能亢进，骨脱钙导致骨质疏松。本组16例行骨密度检查示有不同程度的骨质疏松。
肾脏声像图改变:肾脏B超对HLD患者肾脏异常的发现较肾图敏感 [12] ，有特殊的改变，对于和其它慢性肾病的鉴别有重要的临床价值。由于过量的铜沉积于肾脏，引起近端肾小管的损害。主要集中在近端肾小管上皮细胞，使其变扁平，基底膜增厚，引起肾皮质声阻抗值增大，声像图显示皮质部点状回声增强增粗或呈小斑片回声;随着铜沉积进一步加重、引起肾脏再吸收障碍而出现碱性尿、碳酸盐尿、钙尿、尿酸尿、磷酸盐尿等，由于碳酸氢钠从尿中丢失，使尿中失去酸化功能，部分HLD患者可发生远端肾小管性酸中毒，这些盐类结晶、沉淀在肾锥体及肾窦内，进而导致锥体钙质沉着、回声增强和肾窦区内回声杂乱，结构不清。本组改变47例。而慢性肾病的声像图上，肾脏大小正常或缩小，皮髓质界面模糊不清，肾实质回声均增强、增密、增粗、杂乱，肾实质与肾窦区界面不清，甚至全肾呈类实质回声(慢性肾功能不全尿毒症期)。
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HLD患者肾脏损害并不少见，以肾脏损害为首发表现者极易误诊，本组误诊18例，都曾被诊断为“肾炎”。当遇到上述特殊的肾脏损害表现时，应考虑肝豆状核变性的可能，防止误诊、漏诊，以便及时治疗。
参考文献
1 (美)温家登，史密斯，贝内特，等.西氏内科学，第19版，西安:世界图书出版社西安公司出版，1995，2:800.
2 晁明霞，游志华.以浮肿、血尿起病的肝豆状核变性1例.现代诊断与治疗，2001，12(2):112.
3 卢昌均，黄小军，陈宝田.首发肾脏损害的肝豆状核变性长期误诊2例报告.中国综合临床，2001(11):855.
4 董崇娟，孙书珍，解青芳.肝豆状核变性并发肾脏改变6例临床分析.中国实用儿科杂志，1996，1(11):36.
, 百拇医药
5 彭韶，杨芬，张贵格.以血尿为首发症状的肝豆状核变性5例误诊分析.实用儿科临床杂志，2000，5(15):290.
6 吴红梅，陈大庆，郑祖德.以肾脏损害首发的肝豆状核变性.小儿急救医学，2001，8(8):175.
7 王兴族，李保付，王宁新，等.38例肝豆状核变性的肝肾声像图研究.中华超声影像学杂志，1993，2(2):58-61.
8 Chu CC，Huang CC，Chu NS.Recurrent hy pokalemic muscle weekness as an initial manifestion of Wilson’s disease.Nephron，1996，73(5):477-479.
9 Sarles J，Durand J M，Scheiner C，et al.Wilson’s disease，IgA glomeruˉlonephritis and vascularpurpura:an incidential association?Arch Fr Peˉdiatr，1993，50(6):501.
, http://www.100md.com
10 王倩，李星，杨霁云，等.肝豆状核变性合并血尿IgA肾小球内沉积-附1例报告及文献复习.肾脏病与透析肾移植杂志，1996，5(1):185.
11 Wiber DO，Wilson DM，Mclead RA，et al.Renal stones in Wilson’s disease.Am J Med，1979，67(4):249-254.
12 鲍远程，张波，江停战，等.肝豆状核变性50例肾脏损害.中国实用内科杂志，1997，17(11):653-654.
作者单位:230031安徽中医学院一附院神经科
(编辑黄 杰), http://www.100md.com
关键词 肝豆状核变性 肾脏损害
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2003)17-1586-02
肝豆状核变性(HLD)又称Wilson病，系先天性铜代谢障碍所致的一种常染色体隐性遗传病。铜沉积在肝、脑、肾、角膜等组织引起多系统损害，因铜离子在体内各脏器沉着的速度、部位的先后及分布的程度不同，临床表现复杂多样。以肾脏损害为首发表现的HLD在无神经系统和肝脏表现时较易误诊为肾病延误治疗。为提高临床诊断水平，及早干预以期控制疾病发展，对3年来在我院确诊伴有肾脏损害的69例(18例以肾脏损害为首发症状)的HLD患者的临床资料进行分析，了解肾脏损害特点，以利于早期诊治。
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1 临床资料
1.1 诊断标准 [1] 临床出现慢性或反复肝功能异常，或有神经精神症状、体征的患者，同时有下列征象或异常者:(1)角膜K-F环阳性;(2)肝铜>250μg/g(干重);(3)血清铜兰蛋白<200mg/L;(4)尿铜>100μg/24h;(5)血铜<700μg/L。凡伴有(1)或(2)阳性即可确诊;伴有(3)～(5)项中2项以上阳性者，要排除营养不良、肾病、胆道梗阻等疾病方可诊断为本病。因(2)取材困难，临床上不作为常规诊断依据。肾脏损害主要依据:(1)尿常规改变(尿蛋白>+，尿红血球>3～5/HP);(2)尿β 2 微球蛋白增高;(3)肾功能异常;(4)肾脏B超改变。
1.2 一般资料 2001～2003年期间我院收治的180例HLD患者，男92例，女88例。69例伴有肾脏损害，占38.33%，其中男38例，女31例，病程1个月～16年。发病年龄6～20岁，平均年龄12岁。20例既往有肾炎史。
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1.3 家族史 22例患者的父母作血清铜兰蛋白测定，发现9例父和(或)母铜兰蛋白降低。13例患者家族中有确诊HLD患者。
1.4 首发表现 (1)以肝脏损害为首发表现的36例(52.17%)，表现为黄疸、乏力、水肿17例，腹胀9例，肝功能异常10例。(2)以肾脏损害为首发表现的有18例(26.09%)， 表现为颜面及双下肢水肿有13例，血尿有15例，蛋白尿有7例，均无高血压表现。(3)以神经系统损害为首发表现的13例(18.84%)，主要表现为构音障碍、流涎、手足徐动、步态不稳和双上肢震颤等。(4)以关节酸痛为首发表现的2例(2.90%)。
1.5 辅助检查
1.5.1 尿常规 单纯血尿24例(34.78%)，单纯蛋白尿11例(15.94%)，既有血尿，又有蛋白尿9例(13.04%)，糖尿(+)有3例(4.35%)。
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1.5.2 尿β 2 微球蛋白 67例升高(97.10%)，数值为0.191～6.7μg/L(本院化验室正常值0.02～0.16μg/L)，69例伴有肾脏损害者，其中有11例仅表现为尿β 2 微球蛋白升高。
1.5.3 凝血机制检查 37例患者行凝血常规检查，15例凝血酶时间延长，12例凝血酶原时间延长。
1.5.4 肾功能 22例白蛋白降低(31.88%)，6例尿素氮升高(8.7%)，3例肌酐升高(4.35%)，经驱铜治疗后5例尿素氮恢复正常，2例肌酐恢复正常。
1.5.5 双肾B超 47例发现肾脏改变，肾皮质的回声增强，光点明显增多、增粗或呈多形性小光斑回声，分布杂乱，集合区不扩大，皮质与髓质交界线清楚。4例发现有肾结石。
2 讨论
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HLD因铜离子在体内各脏器异常沉积的部位及速度不同，而导致各系统损害的先后和程度各异，其起病症状复杂多变，有HLD家族史常可联想，而无HLD家族史的先证者病例极易误诊，尤其以血尿、水肿等泌尿系症状为首发表现者。国内有很多报导。如南昌铁路中心医院报道1例被误诊为肾结石的HLD [2] ;一军大南方医院报道2例患者长期误诊为肾炎 [3] ;浙江儿童医院报道伴有肾脏损害的10例HLD患者在当地医院误诊为“肾炎”治疗，确诊时有2例已有肾功能不全;威海文登医院报道1例因血尿2年，误诊为“肾炎”的HLD [4] ，确诊时已出现肾功能衰竭;另有文献报道以血尿为首发表现者5例均被误诊 [5] ;南京儿童医院报道18例以肾脏损害首发的HLD [6] ，其中有16例(88.89%)被误诊。本院收治HLD以肾脏损害为首发表现的18例，病初几乎都被误诊为“肾炎”。故对HLD患者肾脏损害表现特点应有一个全面的认识，以鉴别于其他原因引起的肾病，现分析如下:
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肾脏是供血量较大的器官，按重量只占体重的1%，而肾脏接受心搏出量20%～25%的血液，肾皮质供血可超过4ml/(g·min)，血液毒物可迅速到达肾脏。肾脏有浓缩功能，可提高肾实质中肾细胞及肾小管腔内毒物的浓度。肾脏有排泌氢离子作用以维持酸碱平衡，氢离子可使肾小球滤过液中结合的毒物分解释放。基于这些原因，肾脏易受毒物的作用而发生肾病。文献报道 [7] HLD患者肾内铜沉积可达正常人的38倍。
在临床上可以注意从以下几方面检查来提高对具有肾脏损害的HLD患者的诊断水平。
血尿:是HLD肾损害最常见症状 [8] ，其机制可能为:(1)凝血因素:HLD肝损害可发生凝血酶复合体减少，血中抗凝物质增加，引起出血，血尿为非肾小球源性。(2)高钙尿症:每日尿钙排出量超过4mg/kg称为高尿钙，高尿钙症的原因推断可能与肾小管对钙的重吸收障碍和(或)肾小管酸化功能有关，而非铜对肾小管上皮细胞的直接毒性作用。血尿为非肾小球源性。尤其值得注意的是高尿钙症可以出现在肝脏及神经系统症状之前，故临床对原因不明的高尿钙症致非肾小球源性血尿或泌尿系结石应注意排除肝豆状核变性。(3)继发性IgA肾病:IgA肾病是免疫病理检查可见肾小球系膜区和(或)毛细血管壁IgA沉积为主的一类疾病。肝豆状核变性时，肝脏IgA及其复合物的清除能力下降，血中IgA升高，可随血循环沉积于肾小球致继发性IgA肾病 [9] 。王倩 [10] 等报告1例肝豆状核变性合并血尿，为肾小球源性血尿，血IgA升高，经肾活检证实为IgA肾病，肾小球系膜区以IgA沉积为主，肾小管上皮细胞内有铜颗粒沉积。
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蛋白尿:HLD引起肾脏损害时，肾小球基底膜通透性发生改变或肾小管重吸收的功能受到破坏时而发生蛋白尿。本组69例HLD进行尿蛋白测定，15例阳性，说明蛋白尿是HLD肾损害的主要表现之一。
尿β 2 微球蛋白增高:一般肾脏病引起的蛋白尿主要为白蛋白，而HLD患者尿中的蛋白质却以球蛋白为主，这也是本病特征之一。肾小管炎症、中毒引起的肾小管病变时，肾小管对β 2 微球蛋白重吸收功能不良，故尿液内β 2 微球蛋白增高。相反在肾小球病变为主时，虽然肾小球滤膜孔径增宽，β 2 微球蛋白大量滤过，但肾小球重吸收功能良好，尿液内的β2 微球蛋白仍正常或轻度增加。HLD患者主要是肾小管损害，所以尿β 2 微球蛋白大多升高，本组67例增高。
糖尿:此标志肾小管重吸收功能受损。
氨基酸尿:早于1922年Siemerling首先发现HLD患者出现氨基酸尿，迨至Uzman(1948～1950年)对此进行了较详细的研究，认为非氨基酸血症的氨基酸尿在HLD极为常见，并为HLD临床特征之一。氨基酸尿主要是肾小管损害引起再吸收障碍所致。
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结石:形成机制为 [11] :高钙尿症、局部肾损害或铜沉 积肾小球/肾小管的刺激作用、尿酸盐结晶、酸碱平衡紊乱。本组4例经B超证实为肾结石。
代谢性骨病:由于肾小管功能受损，影响钙、磷重吸收，加上尿钙丢失导致低血钙，刺激甲状旁腺增生引起甲状旁腺功能亢进，骨脱钙导致骨质疏松。本组16例行骨密度检查示有不同程度的骨质疏松。
肾脏声像图改变:肾脏B超对HLD患者肾脏异常的发现较肾图敏感 [12] ，有特殊的改变，对于和其它慢性肾病的鉴别有重要的临床价值。由于过量的铜沉积于肾脏，引起近端肾小管的损害。主要集中在近端肾小管上皮细胞，使其变扁平，基底膜增厚，引起肾皮质声阻抗值增大，声像图显示皮质部点状回声增强增粗或呈小斑片回声;随着铜沉积进一步加重、引起肾脏再吸收障碍而出现碱性尿、碳酸盐尿、钙尿、尿酸尿、磷酸盐尿等，由于碳酸氢钠从尿中丢失，使尿中失去酸化功能，部分HLD患者可发生远端肾小管性酸中毒，这些盐类结晶、沉淀在肾锥体及肾窦内，进而导致锥体钙质沉着、回声增强和肾窦区内回声杂乱，结构不清。本组改变47例。而慢性肾病的声像图上，肾脏大小正常或缩小，皮髓质界面模糊不清，肾实质回声均增强、增密、增粗、杂乱，肾实质与肾窦区界面不清，甚至全肾呈类实质回声(慢性肾功能不全尿毒症期)。
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HLD患者肾脏损害并不少见，以肾脏损害为首发表现者极易误诊，本组误诊18例，都曾被诊断为“肾炎”。当遇到上述特殊的肾脏损害表现时，应考虑肝豆状核变性的可能，防止误诊、漏诊，以便及时治疗。
参考文献
1 (美)温家登，史密斯，贝内特，等.西氏内科学，第19版，西安:世界图书出版社西安公司出版，1995，2:800.
2 晁明霞，游志华.以浮肿、血尿起病的肝豆状核变性1例.现代诊断与治疗，2001，12(2):112.
3 卢昌均，黄小军，陈宝田.首发肾脏损害的肝豆状核变性长期误诊2例报告.中国综合临床，2001(11):855.
4 董崇娟，孙书珍，解青芳.肝豆状核变性并发肾脏改变6例临床分析.中国实用儿科杂志，1996，1(11):36.
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5 彭韶，杨芬，张贵格.以血尿为首发症状的肝豆状核变性5例误诊分析.实用儿科临床杂志，2000，5(15):290.
6 吴红梅，陈大庆，郑祖德.以肾脏损害首发的肝豆状核变性.小儿急救医学，2001，8(8):175.
7 王兴族，李保付，王宁新，等.38例肝豆状核变性的肝肾声像图研究.中华超声影像学杂志，1993，2(2):58-61.
8 Chu CC，Huang CC，Chu NS.Recurrent hy pokalemic muscle weekness as an initial manifestion of Wilson’s disease.Nephron，1996，73(5):477-479.
9 Sarles J，Durand J M，Scheiner C，et al.Wilson’s disease，IgA glomeruˉlonephritis and vascularpurpura:an incidential association?Arch Fr Peˉdiatr，1993，50(6):501.
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10 王倩，李星，杨霁云，等.肝豆状核变性合并血尿IgA肾小球内沉积-附1例报告及文献复习.肾脏病与透析肾移植杂志，1996，5(1):185.
11 Wiber DO，Wilson DM，Mclead RA，et al.Renal stones in Wilson’s disease.Am J Med，1979，67(4):249-254.
12 鲍远程，张波，江停战，等.肝豆状核变性50例肾脏损害.中国实用内科杂志，1997，17(11):653-654.
作者单位:230031安徽中医学院一附院神经科
(编辑黄 杰), http://www.100md.com