血管内支架表面改性的研究进展
http://www.100md.com
中华中西医杂志 2003年7月 第4卷 第14期
【摘要】 血管支架的问世使其取代了经皮腔内动脉成形术(PTCA)在介入型心脏病学中的重要地位，开辟了治疗心血管疾病的新天地。在近30年来的发展中，血管支架的制作技术日趋成熟，生物相容性不断提升，应用范围逐渐扩大。但在应用的同时，也暴露了其自身潜在的缺陷。正是临床应用的需要使众多的研究者对血管支架进行了改进，其中支架的表面改性取得了可喜的成绩。本文概述了血管内支架表面改性的理论基础及几种常见的方法，并以Ni-Ti形状记忆合金为例，对其表面改性的最新方法做了综述。
关键词 医用材料 表面改性 Ni-Ti合金 血管内支架
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)14-2139-03
Development of surface modification of intravascular stent
, http://www.100md.com Shen Yang，Wang Guixue，Quan Xuejun
College of Bioengineering，Chongqing University，Chongqing400044.
【Abstract】 Since the vascular stents came out，it has replaced the significant status of the interventional cardiˉology that PTCA had upbuilded and opened a new way，which can cure the cardio vascular disease.The technology of conventional stents becomes more and more ripeness in the past thirty years，its biocompatibility has been improving and the area of application also has been broading.But at the same time，the inside limitations emerge gradually.Many researchers improved intravascular stent and great achievement was obtained on the surface modification.Theoretical base and some methods of surface modification of intravascular stent were summarized，taking Ni-Ti alloy as example to introduce the current way of its surface treatment in this paper.
, 百拇医药
Key words biomedical material surface modification surface roughness intravascular stent
1969年Dotter将自制的腔内血管支架(Intravascular stent，IVS)不锈钢密螺纹支架植入大的周围血管并在两年半的时间里保持通畅，开启了血管支架研究的新时代 [1] 。与此同时，Gruntzig研制成功球囊导管，并成功的扩张了狭窄的冠状动脉，虽然球囊成形术获得了成功，但同时也带来了2%～10%的急性血管闭塞，半年后血管再狭窄发生率高达30%～40%。支架最初作为永久性植入治疗手段，主要用于治疗血管再狭窄、肾动脉以下的主动脉瘤、颅外颈动脉狭窄、多支血管的冠状动脉成形术造成的再狭窄、主-髂动脉闭塞疾病以及TIPSS术后分流等 [2] 。但由于支架本身是一种金属异物，可以导致血栓的形成和引起机体的免疫反应，因而亚急性血栓形成和再狭窄仍是术后两大主要并发症。而对材料与生物体相互作用机制的大量研究表明:生物材料表面的成分、结构、表面形貌、表面的能量状态、亲(疏)水性、表面电荷、表面的导电特征等表面化学、物理及力学特性均会影响材料与生物体之间的相互作用。因此通过物理、化学、生物等各种技术手段对血管内支架进行表面改性，可大幅度改善血管内支架与人体的生物相容性和血液相容性，使之更适应临床的需要。
, 百拇医药
常用的金属支架主要有316L不锈钢支架、Ni-Ti合金支架、钽支架等。Ni-Ti合金具有强度高、比重低、耐疲劳性强、耐腐蚀、耐磨、低磁性、无毒、生物相容性好等优点。 ˇ 基金项目:重庆市重点高新技术项目(渝计委技[2002]1571号) 通讯作者:Email:wanggx@cqu.edu.cn 而且由于它具有良好的X线下可视性、超弹性以及形状记忆等功能而被广泛应用于人体植入物 [3] 。但Ni-Ti合金支架用于人体仍存在以下三个方面的问题:(1)Ni-Ti合金中含有近50%的镍，镍离子有致癌作用，如果长时期存在于人体内，镍离子的溶出将会影响人体的安全性;(2)Ni-Ti合金裸支架与血液接触时有一定的致血栓性;(3)合金表面缺乏生物活性，包括抗血栓形成性和内皮细胞覆盖亲和性等。因此，对Ni-Ti合金支架进行表面改性处理，不仅可减少镍离子在人体内的溶出，而且还能增强其与组织器官的结合能力，提高其生物相容性和血液相容性。本文将以Ni-Ti形状记忆合金为例，对其表面改性的最新方法进行综述。
1 医用金属材料表面改性的一般方法
, 百拇医药
国内外学者普遍认为表面改性技术主要分为三大类:物理化学方法、形态学方法和生物化学方法 [4] 。
物理化学方法是改善金属生物材料表面性能的主要方法，它可分为两类:表面层积钙磷层法和离子注入法。表面层积钙磷层法是用等离子喷涂(PSC)、离子溅射(IBS)、喷沙(BCM)等方法在金属植入体表面沉积一层Ca-P物或羟基磷灰石(HA)层，主要用于硬组织如关节、牙齿和骨的表面改性。离子注入法是一种新的金属表面改性技术，它是在室温或较低温度利用高能量的离子注入来实现表面改性的。改性后的基体性能不会受到任何影响，而表面改性层与基体自然过渡，不存在界面层，解决了其他表面所面临的界面结合问题。用离子束合成TiO 2 /Ta 2 O 5 复合薄膜能显著提高Ni-Ti合金的抗腐蚀性和抗凝血性 [5] 。
而形态学方法则是在不改变金属基体表层的化学组成的情况下，将其直接植入生物体内，从而达到对生物体组织在其上的粘附、生长以及粘附强度产生重要影响。形态学方法并不在基体表面产生强化层或附加涂层。
, 百拇医药
生物化学方法是近年发展起来的一项较新的金属生物材料表面改性的技术。该方法认为将具有生物活性的物质，如大分子蛋白质或酶等有机高分子直接附着在金属基体上，使其具有更优良的生物活性。生物化学技术是将大分子蛋白质或酶等有机高分子物质引入基体表面，使其具有更优良的生物活性，因而具有更直接，更有效的特点 [6] 。
2 Ni-Ti合金血管内支架的表面改性方法
2.1 物理化学法(表面涂层和薄膜) 采用各种表面涂层和薄膜技术在金属合金表面制备生物陶瓷薄膜可以提高植入物的抗蚀性和血液相容性。其中研究较多的是类金刚石薄膜 [7] 。此外TiO 2 、TiN、TiC、TaN、SiC、Al 2 O 3 等陶瓷膜也具有良好的血液相容性 [8] 。用不同的物理化学的方法可以在基体表面形成不同的陶瓷薄膜，杨大智 [9] 等采用离子束增强沉积的方法在Ti-Ni合金表面沉积TiO 2 薄膜后，抗模拟体液的腐蚀性提高，凝血时间延长。之后他们又用溶胶-凝胶法(Sol-gel)制备TiO 2 与SiO 2 -TiO 2 薄膜对医用Ni-Ti合金的表面改性，结果表明可显著提高其耐腐蚀性和血液相容性 [10] 。陈吉华等[5] 用离子束在Ni-Ti合金基体表面沉积TiO 2 -Ta 2 O 5 复合薄膜，并且通过热处理使膜层晶化。结果表明，掺36%Ta的Ti-O膜抗蚀性最好，掺10%Ta的Ti-O膜抗凝血性最好;适当组成的TiO 2 /Ta 2 O 5 复合薄膜能够实现抗蚀性与抗凝血性的最佳匹配。此外，用化学气相沉积的类金刚石薄膜，磁控溅射在植入体表面形成的TaN、Al 2 O 3 陶瓷薄膜都可以很好地提高血液相容性。
, 百拇医药
2.2 形态学方法(改善表面微观形貌) 形态学表面改性技术是通过改善植入体的表面微观形貌来获得较好的植入效果。这种表面改性工艺在提高结合强度的同时一般不会减损材料的生物相容性，是一种比较简单、有效的表面改性方法。Ni-Ti合金植入人体后，细胞对基体的表面形貌具有反应的自然特性，如细胞的排列、形状、取向、极性等都会根据基体形貌的变化而变化，对于反应灵敏的细胞，基体表面纵深130nm的变化幅度就足以影响到细胞接触导向的变化 [11] 。因此，当基体表面呈现出微观不平时，粘附在其上的细胞就会由原来的球状与基体间的“点”接触形式转变为细胞顺基体起伏而铺展开来的“面”接触形式，从而提高了细胞与基体的结合能力 [12] 。
在血管支架研究领域中，转基因内皮细胞覆膜支架的研究近年来颇受关注。尚鸣异 [13] 等探讨了体外培养内皮细胞植入蛋白涂层支架，使支架具有完全内皮化的可能性。如果金属支架表面在顺应血液流动的方向有微小的沟槽，可能会缩短支架表面内皮化的时间。Palmaz [14] 等的实验证明:带沟槽的金属支架表面与光滑的表面相比增加了64.6%的内皮细胞的迁移速度，他们得出结论，一种带精微平行沟槽的内皮血管支架能将内皮细胞的迁移速度扩大两倍多。
, 百拇医药
因此，要使内皮细胞更好的粘附在Ni-Ti合金支架表面，就需要可以通过改变支架表面的微观形貌，使其微粗糙化，其方法有等离子喷刷、超音振荡、激光束点融以及电化学晶界腐蚀等。值得注意的是，以微机械和微刻蚀技术虽 然可以在材料表面加工出3～10μm深度且距离和形状均可精确控制的粗糙表面，但容易在加工处留下微小的金属碎屑和毛刺，如果不予彻底清除，将会在基体和粘附上的组织之间形成软组织胞类异物，从而破坏两者的结合强度。
应用形态学表面改性使金属基体与组织的直接接触，这对Ti-Ni合金是不利的，因为合金中的镍如果没有其他保护层的阻碍在体液中将会很快溶出。因此，对Ni-Ti合金的表面改性可以结合物理化学和形态学方法，在改善基体表面形态(微粗糙化)以后结合使用TiO 2 等附加涂层的方法来尽量减少其溶出的可能性和速率，从而提高材料的生物相容性。
2.3 生物化学法(有机高分子) 生物化学技术是将大分子蛋白质或酶等有机高分子物质引入基体表面，使其具有更优良的生物活性。这种方法的基本原理是由于大多数金属表面都存在一层氧化膜，一定条件下会与[H]或H + 作用，形成附于基体表面的羟基。再用APS(-Aminopropy ltriˉethox-ysilane)对基体进行硅烷化处理，通过戊二醛的作用将一些蛋白质或酶如胰蛋白酶，以化学键联接在基体表面上 [15] 。
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材料表面具有一端悬挂的长键结构是其具有良好血液相容性的一个条件。近年来被广泛报道的PEO(聚氧化乙烯)接枝共聚的方法是通过TCVS(trichlorovinylsilane)使PEO接枝在金属表面，然后通过γ-辐射使聚醚(pluronic)吸附。PEO具有良好的血液相容性，是因为其水合的悬挂长链影响血液与材料界面微观动力学环境，使血浆蛋白与材料间的相互作用降低，阻碍血浆蛋白的吸附及构象变化。这种方法可以减少蛋白质和细胞的粘附，从而减少血栓的形成。
在Ni-Ti合金支架表面采用PEO-接枝共聚同时加入聚乙烯、硅橡胶、聚四氟乙烯等具有生物活性的物质可以使纤维蛋白原的吸附减少70%～95%，血栓形成率减少85% [16] 。在Ni-Ti合金上沉积一层等离子体聚合四氟乙烯(PPTFE)，可使Ni-Ti合金的抗腐蚀性和生物相容性有显著提高 [17] 。这是因为在Ni-Ti合金表面上，该薄膜层能形成一个具有低自由能的相对惰性和低摩擦系数的疏水性交链表面。
, 百拇医药
在金属表面固定具有抗凝血作用的生物活性物质是提高植入物血液相容性的另一途径。如将肝素结合于聚合物表面，在支架上形成肝素涂层可以提高基体的抗凝血性能。肝素支架主要依靠抑制凝血系统的激活，增强对已激活凝血酶的抑制，防止血小板粘附等机制来减轻支架与血液的作用 [18] 。
植入物与血液接触时，首先在植入物材料表面吸附血浆蛋白。如果用白蛋白涂层和改善支架的表面结构，可使材料有选择性地吸附白蛋白，从而提高血液相容性。用γ-辐射的方法使白蛋白在材料表面共价接枝，使得白蛋白与基体之间有很高的结合能力 [19] 。这种采用共价接枝方法吸附的白蛋白比用物理方法吸附的白蛋白具有更好的稳定性，而且材料表面血小板粘附量大大下降。
3 结束语
从第一个血管内支架产生至今，血管支架的发展已经历了大约30个年头，但目前临床应用的血管内支架除结构设计方面需进一步优化外，还需要对支架材料进行更深入的研究，提高材料的抗腐蚀性、生物相容性、血液相容性和生物活性。目前生物医用材料表面改性已成为生物材料学科最活跃、最引人注目和发展最迅速的领域之一，可以预测对血管内支架表面改性所取得的研究成果必将揭开介入心脏病学治疗新的篇章。
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参考文献
1 Dotler CT.Transluminally placed coil springs and arterial tube graffts.Long-tern patency in the canine popliteal artery.Invest Radiol，1969，4:329-332.
2 Dotter L.Accelerated stent aging:Study be electrocorrosion In:liermann DD.Ed.Stent Boston Scientific Coporation，1995，279-283.
3 Trepanier C，Tabrizian M，Yahia LH，et al.Effect of modification of oxˉide layer on NiTi stent corrosion resistance.Biomed Mater Res，1998，43(4):433-440.
, 百拇医药
4 曾晟宇，赵乃勤，崔振铎.金属生物材料表面改性研究的进展.材料保护，2000，33(1):5-9.
5 陈吉华，陈鼎，杨大智.TiO 2 /Ta 2 O 5 复合薄膜对医用NiTi合金的表面改性.湖南大学学报，2002，29(4):27-33.
6 王正平，叶贤富.生物材料的应用及进展.应用科技，2002，29(7):68-70.
7 Lombardi S，Yahia LH，Klemberg-Sapieha JE，et al.Proceedings of the First International Conference Shape Memory and Superplastic Technoloˉgies.Pacific Grove，California，USA，1994，221-226.
, 百拇医药
8 刘敬肖，杨大智，王伟强，等.表面改性在生物医用材料研究的应用.材料研究学报，2000，14(3):225-233.
9 刘敬肖，杨大智，蔡英骥.溶胶-凝胶法制备TiO 2 与SiO 2 -TiO 2 薄膜对医用Ni-Ti合金的表面改性.材料研究学报，2002，16(5):523-528.
10 刘敬肖，杨大智，徐久军，等.离子束合成TiO 2 薄膜对医用Ni-Ti合金的表面改性.材料研究学报，2001，15(4):445-450.
11 RodericL.Composite biomaterials.In:The Biomedical Engineering Hand-Book.Inc，BocaRaton，Florda:CRC Press，1995，607.
, 百拇医药
12 ClarkP，ConnoltyP，Curtis ASG et al.Topographical control of cell beˉhaviour:Multiple grooved substrate.Development，1990，108:635.
13 尚鸣异，王建华，李茂全，等.体外培养内皮细胞植入蛋白涂层金属支架的初步实验研究.实用放射学杂志，2003，19(1):9-11.
14 Palmaz JC，Benson A，Sprague EA.Influence of surface topography on endothelialization of intravascular metallic material.J Vasc Interv Radiˉol，1999，10(4):439-443.
15 KevinC，Olbrich，Thomas T，et al.Surfaces modified with cova-lently-immobilized adhesive peptides affect fibroblast population motility.Biomaterials，1996，17(8):.
, 百拇医药
16 Park K，Shim HS，Dewanjee MK，et al.In vitro and in vivo studies of PEO-grafted blood-contacting cardiovascular prostheses.Biomater Sci Polym Ed，2000，11(11):1121-1134.
17 Villermaux F，Tabrizian M，Yahia L，et al.Corrosion resistance imˉprovement of NiTi osteosynthesis staples by plasma polymerized tetrafluˉoroethylence coating.Biomed Mater Eng，1996，6(4):241-254.
18 徐国辰.血管支架的类别及其特性.心血管病学进展，1995，16(2):65-67.
19 Kamath Kalpana R.Surface modification of polymeric biomaterials by albumin grafting using gamma-irradiation.J Appl Biomater，1994，5:1639.
作者单位:1400044重庆大学生物工程学院
2400050重庆工学院生物工程学院
(编辑李年令), 百拇医药(沈阳)
关键词 医用材料 表面改性 Ni-Ti合金 血管内支架
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)14-2139-03
Development of surface modification of intravascular stent
, http://www.100md.com Shen Yang，Wang Guixue，Quan Xuejun
College of Bioengineering，Chongqing University，Chongqing400044.
【Abstract】 Since the vascular stents came out，it has replaced the significant status of the interventional cardiˉology that PTCA had upbuilded and opened a new way，which can cure the cardio vascular disease.The technology of conventional stents becomes more and more ripeness in the past thirty years，its biocompatibility has been improving and the area of application also has been broading.But at the same time，the inside limitations emerge gradually.Many researchers improved intravascular stent and great achievement was obtained on the surface modification.Theoretical base and some methods of surface modification of intravascular stent were summarized，taking Ni-Ti alloy as example to introduce the current way of its surface treatment in this paper.
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Key words biomedical material surface modification surface roughness intravascular stent
1969年Dotter将自制的腔内血管支架(Intravascular stent，IVS)不锈钢密螺纹支架植入大的周围血管并在两年半的时间里保持通畅，开启了血管支架研究的新时代 [1] 。与此同时，Gruntzig研制成功球囊导管，并成功的扩张了狭窄的冠状动脉，虽然球囊成形术获得了成功，但同时也带来了2%～10%的急性血管闭塞，半年后血管再狭窄发生率高达30%～40%。支架最初作为永久性植入治疗手段，主要用于治疗血管再狭窄、肾动脉以下的主动脉瘤、颅外颈动脉狭窄、多支血管的冠状动脉成形术造成的再狭窄、主-髂动脉闭塞疾病以及TIPSS术后分流等 [2] 。但由于支架本身是一种金属异物，可以导致血栓的形成和引起机体的免疫反应，因而亚急性血栓形成和再狭窄仍是术后两大主要并发症。而对材料与生物体相互作用机制的大量研究表明:生物材料表面的成分、结构、表面形貌、表面的能量状态、亲(疏)水性、表面电荷、表面的导电特征等表面化学、物理及力学特性均会影响材料与生物体之间的相互作用。因此通过物理、化学、生物等各种技术手段对血管内支架进行表面改性，可大幅度改善血管内支架与人体的生物相容性和血液相容性，使之更适应临床的需要。
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常用的金属支架主要有316L不锈钢支架、Ni-Ti合金支架、钽支架等。Ni-Ti合金具有强度高、比重低、耐疲劳性强、耐腐蚀、耐磨、低磁性、无毒、生物相容性好等优点。 ˇ 基金项目:重庆市重点高新技术项目(渝计委技[2002]1571号) 通讯作者:Email:wanggx@cqu.edu.cn 而且由于它具有良好的X线下可视性、超弹性以及形状记忆等功能而被广泛应用于人体植入物 [3] 。但Ni-Ti合金支架用于人体仍存在以下三个方面的问题:(1)Ni-Ti合金中含有近50%的镍，镍离子有致癌作用，如果长时期存在于人体内，镍离子的溶出将会影响人体的安全性;(2)Ni-Ti合金裸支架与血液接触时有一定的致血栓性;(3)合金表面缺乏生物活性，包括抗血栓形成性和内皮细胞覆盖亲和性等。因此，对Ni-Ti合金支架进行表面改性处理，不仅可减少镍离子在人体内的溶出，而且还能增强其与组织器官的结合能力，提高其生物相容性和血液相容性。本文将以Ni-Ti形状记忆合金为例，对其表面改性的最新方法进行综述。
1 医用金属材料表面改性的一般方法
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国内外学者普遍认为表面改性技术主要分为三大类:物理化学方法、形态学方法和生物化学方法 [4] 。
物理化学方法是改善金属生物材料表面性能的主要方法，它可分为两类:表面层积钙磷层法和离子注入法。表面层积钙磷层法是用等离子喷涂(PSC)、离子溅射(IBS)、喷沙(BCM)等方法在金属植入体表面沉积一层Ca-P物或羟基磷灰石(HA)层，主要用于硬组织如关节、牙齿和骨的表面改性。离子注入法是一种新的金属表面改性技术，它是在室温或较低温度利用高能量的离子注入来实现表面改性的。改性后的基体性能不会受到任何影响，而表面改性层与基体自然过渡，不存在界面层，解决了其他表面所面临的界面结合问题。用离子束合成TiO 2 /Ta 2 O 5 复合薄膜能显著提高Ni-Ti合金的抗腐蚀性和抗凝血性 [5] 。
而形态学方法则是在不改变金属基体表层的化学组成的情况下，将其直接植入生物体内，从而达到对生物体组织在其上的粘附、生长以及粘附强度产生重要影响。形态学方法并不在基体表面产生强化层或附加涂层。
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生物化学方法是近年发展起来的一项较新的金属生物材料表面改性的技术。该方法认为将具有生物活性的物质，如大分子蛋白质或酶等有机高分子直接附着在金属基体上，使其具有更优良的生物活性。生物化学技术是将大分子蛋白质或酶等有机高分子物质引入基体表面，使其具有更优良的生物活性，因而具有更直接，更有效的特点 [6] 。
2 Ni-Ti合金血管内支架的表面改性方法
2.1 物理化学法(表面涂层和薄膜) 采用各种表面涂层和薄膜技术在金属合金表面制备生物陶瓷薄膜可以提高植入物的抗蚀性和血液相容性。其中研究较多的是类金刚石薄膜 [7] 。此外TiO 2 、TiN、TiC、TaN、SiC、Al 2 O 3 等陶瓷膜也具有良好的血液相容性 [8] 。用不同的物理化学的方法可以在基体表面形成不同的陶瓷薄膜，杨大智 [9] 等采用离子束增强沉积的方法在Ti-Ni合金表面沉积TiO 2 薄膜后，抗模拟体液的腐蚀性提高，凝血时间延长。之后他们又用溶胶-凝胶法(Sol-gel)制备TiO 2 与SiO 2 -TiO 2 薄膜对医用Ni-Ti合金的表面改性，结果表明可显著提高其耐腐蚀性和血液相容性 [10] 。陈吉华等[5] 用离子束在Ni-Ti合金基体表面沉积TiO 2 -Ta 2 O 5 复合薄膜，并且通过热处理使膜层晶化。结果表明，掺36%Ta的Ti-O膜抗蚀性最好，掺10%Ta的Ti-O膜抗凝血性最好;适当组成的TiO 2 /Ta 2 O 5 复合薄膜能够实现抗蚀性与抗凝血性的最佳匹配。此外，用化学气相沉积的类金刚石薄膜，磁控溅射在植入体表面形成的TaN、Al 2 O 3 陶瓷薄膜都可以很好地提高血液相容性。
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2.2 形态学方法(改善表面微观形貌) 形态学表面改性技术是通过改善植入体的表面微观形貌来获得较好的植入效果。这种表面改性工艺在提高结合强度的同时一般不会减损材料的生物相容性，是一种比较简单、有效的表面改性方法。Ni-Ti合金植入人体后，细胞对基体的表面形貌具有反应的自然特性，如细胞的排列、形状、取向、极性等都会根据基体形貌的变化而变化，对于反应灵敏的细胞，基体表面纵深130nm的变化幅度就足以影响到细胞接触导向的变化 [11] 。因此，当基体表面呈现出微观不平时，粘附在其上的细胞就会由原来的球状与基体间的“点”接触形式转变为细胞顺基体起伏而铺展开来的“面”接触形式，从而提高了细胞与基体的结合能力 [12] 。
在血管支架研究领域中，转基因内皮细胞覆膜支架的研究近年来颇受关注。尚鸣异 [13] 等探讨了体外培养内皮细胞植入蛋白涂层支架，使支架具有完全内皮化的可能性。如果金属支架表面在顺应血液流动的方向有微小的沟槽，可能会缩短支架表面内皮化的时间。Palmaz [14] 等的实验证明:带沟槽的金属支架表面与光滑的表面相比增加了64.6%的内皮细胞的迁移速度，他们得出结论，一种带精微平行沟槽的内皮血管支架能将内皮细胞的迁移速度扩大两倍多。
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因此，要使内皮细胞更好的粘附在Ni-Ti合金支架表面，就需要可以通过改变支架表面的微观形貌，使其微粗糙化，其方法有等离子喷刷、超音振荡、激光束点融以及电化学晶界腐蚀等。值得注意的是，以微机械和微刻蚀技术虽 然可以在材料表面加工出3～10μm深度且距离和形状均可精确控制的粗糙表面，但容易在加工处留下微小的金属碎屑和毛刺，如果不予彻底清除，将会在基体和粘附上的组织之间形成软组织胞类异物，从而破坏两者的结合强度。
应用形态学表面改性使金属基体与组织的直接接触，这对Ti-Ni合金是不利的，因为合金中的镍如果没有其他保护层的阻碍在体液中将会很快溶出。因此，对Ni-Ti合金的表面改性可以结合物理化学和形态学方法，在改善基体表面形态(微粗糙化)以后结合使用TiO 2 等附加涂层的方法来尽量减少其溶出的可能性和速率，从而提高材料的生物相容性。
2.3 生物化学法(有机高分子) 生物化学技术是将大分子蛋白质或酶等有机高分子物质引入基体表面，使其具有更优良的生物活性。这种方法的基本原理是由于大多数金属表面都存在一层氧化膜，一定条件下会与[H]或H + 作用，形成附于基体表面的羟基。再用APS(-Aminopropy ltriˉethox-ysilane)对基体进行硅烷化处理，通过戊二醛的作用将一些蛋白质或酶如胰蛋白酶，以化学键联接在基体表面上 [15] 。
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材料表面具有一端悬挂的长键结构是其具有良好血液相容性的一个条件。近年来被广泛报道的PEO(聚氧化乙烯)接枝共聚的方法是通过TCVS(trichlorovinylsilane)使PEO接枝在金属表面，然后通过γ-辐射使聚醚(pluronic)吸附。PEO具有良好的血液相容性，是因为其水合的悬挂长链影响血液与材料界面微观动力学环境，使血浆蛋白与材料间的相互作用降低，阻碍血浆蛋白的吸附及构象变化。这种方法可以减少蛋白质和细胞的粘附，从而减少血栓的形成。
在Ni-Ti合金支架表面采用PEO-接枝共聚同时加入聚乙烯、硅橡胶、聚四氟乙烯等具有生物活性的物质可以使纤维蛋白原的吸附减少70%～95%，血栓形成率减少85% [16] 。在Ni-Ti合金上沉积一层等离子体聚合四氟乙烯(PPTFE)，可使Ni-Ti合金的抗腐蚀性和生物相容性有显著提高 [17] 。这是因为在Ni-Ti合金表面上，该薄膜层能形成一个具有低自由能的相对惰性和低摩擦系数的疏水性交链表面。
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在金属表面固定具有抗凝血作用的生物活性物质是提高植入物血液相容性的另一途径。如将肝素结合于聚合物表面，在支架上形成肝素涂层可以提高基体的抗凝血性能。肝素支架主要依靠抑制凝血系统的激活，增强对已激活凝血酶的抑制，防止血小板粘附等机制来减轻支架与血液的作用 [18] 。
植入物与血液接触时，首先在植入物材料表面吸附血浆蛋白。如果用白蛋白涂层和改善支架的表面结构，可使材料有选择性地吸附白蛋白，从而提高血液相容性。用γ-辐射的方法使白蛋白在材料表面共价接枝，使得白蛋白与基体之间有很高的结合能力 [19] 。这种采用共价接枝方法吸附的白蛋白比用物理方法吸附的白蛋白具有更好的稳定性，而且材料表面血小板粘附量大大下降。
3 结束语
从第一个血管内支架产生至今，血管支架的发展已经历了大约30个年头，但目前临床应用的血管内支架除结构设计方面需进一步优化外，还需要对支架材料进行更深入的研究，提高材料的抗腐蚀性、生物相容性、血液相容性和生物活性。目前生物医用材料表面改性已成为生物材料学科最活跃、最引人注目和发展最迅速的领域之一，可以预测对血管内支架表面改性所取得的研究成果必将揭开介入心脏病学治疗新的篇章。
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参考文献
1 Dotler CT.Transluminally placed coil springs and arterial tube graffts.Long-tern patency in the canine popliteal artery.Invest Radiol，1969，4:329-332.
2 Dotter L.Accelerated stent aging:Study be electrocorrosion In:liermann DD.Ed.Stent Boston Scientific Coporation，1995，279-283.
3 Trepanier C，Tabrizian M，Yahia LH，et al.Effect of modification of oxˉide layer on NiTi stent corrosion resistance.Biomed Mater Res，1998，43(4):433-440.
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4 曾晟宇，赵乃勤，崔振铎.金属生物材料表面改性研究的进展.材料保护，2000，33(1):5-9.
5 陈吉华，陈鼎，杨大智.TiO 2 /Ta 2 O 5 复合薄膜对医用NiTi合金的表面改性.湖南大学学报，2002，29(4):27-33.
6 王正平，叶贤富.生物材料的应用及进展.应用科技，2002，29(7):68-70.
7 Lombardi S，Yahia LH，Klemberg-Sapieha JE，et al.Proceedings of the First International Conference Shape Memory and Superplastic Technoloˉgies.Pacific Grove，California，USA，1994，221-226.
, 百拇医药
8 刘敬肖，杨大智，王伟强，等.表面改性在生物医用材料研究的应用.材料研究学报，2000，14(3):225-233.
9 刘敬肖，杨大智，蔡英骥.溶胶-凝胶法制备TiO 2 与SiO 2 -TiO 2 薄膜对医用Ni-Ti合金的表面改性.材料研究学报，2002，16(5):523-528.
10 刘敬肖，杨大智，徐久军，等.离子束合成TiO 2 薄膜对医用Ni-Ti合金的表面改性.材料研究学报，2001，15(4):445-450.
11 RodericL.Composite biomaterials.In:The Biomedical Engineering Hand-Book.Inc，BocaRaton，Florda:CRC Press，1995，607.
, 百拇医药
12 ClarkP，ConnoltyP，Curtis ASG et al.Topographical control of cell beˉhaviour:Multiple grooved substrate.Development，1990，108:635.
13 尚鸣异，王建华，李茂全，等.体外培养内皮细胞植入蛋白涂层金属支架的初步实验研究.实用放射学杂志，2003，19(1):9-11.
14 Palmaz JC，Benson A，Sprague EA.Influence of surface topography on endothelialization of intravascular metallic material.J Vasc Interv Radiˉol，1999，10(4):439-443.
15 KevinC，Olbrich，Thomas T，et al.Surfaces modified with cova-lently-immobilized adhesive peptides affect fibroblast population motility.Biomaterials，1996，17(8):.
, 百拇医药
16 Park K，Shim HS，Dewanjee MK，et al.In vitro and in vivo studies of PEO-grafted blood-contacting cardiovascular prostheses.Biomater Sci Polym Ed，2000，11(11):1121-1134.
17 Villermaux F，Tabrizian M，Yahia L，et al.Corrosion resistance imˉprovement of NiTi osteosynthesis staples by plasma polymerized tetrafluˉoroethylence coating.Biomed Mater Eng，1996，6(4):241-254.
18 徐国辰.血管支架的类别及其特性.心血管病学进展，1995，16(2):65-67.
19 Kamath Kalpana R.Surface modification of polymeric biomaterials by albumin grafting using gamma-irradiation.J Appl Biomater，1994，5:1639.
作者单位:1400044重庆大学生物工程学院
2400050重庆工学院生物工程学院
(编辑李年令), 百拇医药(沈阳)