抗生素类药物的合理应用
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2003)15-2353-02
抗生素类药物自1940年青霉素问世以来，至今已有半个多世纪的历史。抗生素的问世对临床上控制各种细菌感染，降低病死率等方面都起到了不可低估的作用。在当代抗生素家族不断迅速扩大，新合成的抗生素不断涌现，为临床医疗提供了疗效好，毒副作用少的新品种，应用相当普遍，但从临床应用抗生素的情况看，仍有不合理应用现象，其中有对抗生素的应用不当者，有对抗生素违反配伍禁忌者，有滥用者等。由于未能合理应用抗生素，不仅增加了细菌耐药的可能，而且增加了病人的经济负担，甚至给病人带来各种各样的不良后果。在合理应用抗生素中，其合理选择是个关键问题。那么如何合理应用抗生素呢?我们根据临床经验从四个方面浅谈如下。
1 尽早明确诊断，择优选择抗生素
抗菌药物是指由微生物(如细菌、真菌、放线菌等)所产生的化学物质———抗生素(antibiotics)及人工半合成、全合 成的一类药物的总称，属于抗微生物药物(antimicroˉbialagents)。它们对病原菌具有抑制或杀灭作用，是防治感染性疾病的一类药物。如何合理使用抗生素，首先要明确对致病菌的正确临床诊断，还需详尽的药理学知识及微生物学三方面的知识，而后两者通常考虑极少而被忽视，尤其是药理知识中抗菌药物的作用机制及其细菌耐药性与产生机制。以抗菌药物的作用机制而言，根据抗菌药物对细菌结构及其功能的干扰环节不同，其作用机制可分为四类:(1)抑制细菌细胞壁的合成;(2)影响细胞膜的通透性;(3)抑制蛋白质的合成;(4)抑制核酸的代谢。
, http://www.100md.com
1.1 明确细菌耐药性及其产生机制 耐药性又叫抗药性，常分为天然性与获得性两种。耐药性通常指的是细菌与药物多次反复应用接触后，对药物的敏感性下降甚至消失。致使药物对耐药菌的疗效降低或无效而言。细菌对抗菌药物产生耐药性就其作用机理主要有:(1)药物不能到达其靶部位，如由于细胞膜的屏障作用，特异性蛋白所构成的水通道(porous)的缺乏或缺少转运系统等;(2)细菌所产生的酶可以使药物失活，如β-内酰胺酶可水解青霉素或头孢菌素类，钝化酶(又称合成酶)可以催化某些基团结合到抗菌药的-OH基或-NH 2 基上，使抗生素失活，如氨基糖苷类抗生素;(3)菌体内靶位结构的改变，有些药物的运转机制是能量依赖性的，在厌氧环境中不起作用，一旦药物达到靶结合部位，必然对致病微生物起破坏作用，靶结合部位的自然性或获得性改变，使药物的结合或作用受阻而产生耐药性;其它，如代谢拮抗物对氨基苯甲酸形成增多，而导致对磺胺类耐药等。
1.2 尽早明确疾病的诊断 最有效的方法是以细菌学诊断为依据，有条件的医院应结合细菌的分离涂片、培养学检查结果，并通过药敏试验，参照抗菌素的抗菌谱，择优选择合适的抗生素。如上呼吸道感染的扁桃体炎，多由溶血性链球菌感染引起，宜选用青霉素或红霉素、羟氨苄青霉素等。下呼吸道感染的肺炎，病原菌多为肺炎球菌，而青霉素对其敏感性高，作用快，应列为首选。若为葡萄球菌者，则应选用耐青霉素的β-内酰胺类抗生素，因β-内酰胺酯类抗生素在尿中浓度最高。
, 百拇医药
2 剂量要足，疗程要够
在明确疾病诊断，择优选用抗生素后，用药剂量一定要足，疗程要够，如某些医师用复方新诺明仅2片即停药，须知磺胺类药物系慢性抑菌药物，磺胺药敏感的细菌生长繁殖过程需要有叶酸参与，且只能利用环境中的对氨基苯甲酸(PABA)和二氢喋啶，在二氢叶酸合成酶合成，以供细菌生长之用，而不能利用周围环境中的叶酸。磺胺药物结构和PABA相似，并竞争拮抗PABA，防止正常细菌利用PABP自行合成叶酸;同时磺胺类为二氢叶酸合成酶的竞争性抑制剂，一般仅起抑菌功效，感染痊愈主要依靠宿主的防御机制，若疗效不够何能有效?因此，对干扰细菌细胞壁合成类抑菌性抗生素，如青霉素类、头孢类抗生素则应量足快速进入体内，使之在短时间内形成高血药浓度，发挥其杀菌作用。若量不足，疗程不够不仅疗效不好，且易产生耐药性，只有剂量足、疗程够，才能避免细菌的耐药性或感染的复发。
3 联合用药，严格指征
联合应用抗生素，对病人有益亦有害。各药之间常常有相互作用，可使药性增强或降低，亦可使毒性增加，而引起临床各种各样的不良反应。随着抗菌药物的广泛应用，联合用药越来越多，临床中为了更好地控制感染，提高疗效，减轻毒性或延缓耐药性的产生，联合应用抗生素是必要的，也是合理的。其目的一是可以发挥药物的协同作用以提高抗菌疗效;如磺胺药与TMP，可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用的增强，抗菌范围也有扩大，合用青霉素类，则细菌细胞壁合成受阻，合成氨基糖苷类易于进入细胞而发生作用，同时扩大抗菌范围，β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺合用，可以有效的治疗由产生β-内酰胺酶病菌引起的感染;二是延缓或减少耐药性的产生;如抗结核治疗，联合作用能大大减少耐药结核杆菌的产生;三是混合感染不能作细菌学诊断时联合用药可扩大抗菌范围。联合用药时应严格掌握抗菌药物的适应证:(1)单一抗生素不能控制的感染者;(2)单一抗生素不能控制的严重感染;(3)混合感染;如肺部感染、腹部脏器穿孔所致的腹膜炎、创伤感染 等;(4)需长期用药者，细菌有产生耐药性的可能，如结核病、尿路感染等;(5)发生二重感染者;(6)药物不易渗透的部位，如中枢神经系统等。尤须提及的是在联合使用抗生素时，要注意药物的毒性和配伍禁忌。如链霉素不能与庆大霉素、卡拉霉素合用，因三者均属氨基糖苷类抗生素，若联合使用，则易导致耳、肾及神经肌肉阻滞，毒性增加。说明联合应用抗生素，不仅要严格掌握指征，还要熟悉和掌握抗生素在体内的代谢过程和不良反应及配伍禁忌。
, http://www.100md.com
此外，在抗生素的联合使用中，应了解抗菌药物与其他药物同时应用时，可能发生对微生物和对机体的相互作用，引起药物作用的减弱或增强等。两种抗菌药物联用在体外或动物实验中可产生无关、相加、协同、拮抗四种作用，根据抗菌药物的作用性质，大概可分为四类:Ⅰ类为速效杀菌剂，如青霉素类、头孢类;Ⅱ类为静止期杀菌剂，如氨基糖苷类、多粘菌素类等，它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用;Ⅲ类为速效抑菌剂，如四环素类、林可霉素类、大环内酯类等;Ⅳ类为慢性抑菌剂，如磺胺类等。Ⅰ类和Ⅱ类合用可获得增强作用，如青霉素与链霉素或庆大霉素合用。Ⅰ类与Ⅲ类合用，则出现疗效的拮抗作用，如青霉素与氯霉素或四环素类合用，速效抑菌剂使细菌迅速处于静止状态，使青霉素不能发挥增殖期杀菌作用而降低疗效。其它类合用可出现无关或相加作用。治疗中尤须注意的是，作用机制相同的一类药物的合用疗效并不增加而可能增加毒性，如氨基糖苷类间相互不合用，如合用氯霉素、林可霉素类、大环内酯类，因作用机制相仿竞争细菌同一靶位，而出现拮抗作用。
4 因人而异，合理用药
, 百拇医药
人有老幼之分，个体有差异之别，在使用抗生素时，应该注意病人的年龄、遗传因素、哺乳情况，体质与主要器官的功能，现病史、家族史、用药史以及肝肾功能，感染部位，药物动力学特点，细菌产生耐药性的可能，不良反应和价格等方面的因素结合考虑，加以调整。对抗生素过敏者禁用出现过敏反应的药物。老年人是生命过程中的特殊时期，因体质和内脏功能衰退，解毒排泄机能降低，对药物的反应和青壮年有差异。65岁以上的老年人肾血流量仅为青少年的40%～50%，对链霉素、卡那霉素等抗生素的消除功能仅为青壮年的50%～70%，因此，对老年人应避免使用链霉素，况且链霉素对第Ⅷ对脑神经有毒性，长期或大量使用，易导致耳前庭受损，出现眩晕、恶心、呕吐等平衡障碍，亦可损害耳蜗功能，发生耳鸣、听力减退、甚至耳聋。由于链霉素尚能由胎盘进入胎儿体内，很容易造成儿童先天性耳聋，故孕妇应当慎用。
我们从四个方面浅谈了抗生素类药物的合理应用，其目的在于临床抗感染治疗能获得最佳疗效，减少耐药菌株的产生，降低医院感染不良发生率，提醒临床医生在使用抗生素时，需要较多的了解抗生素的药理作用，药物动力学耐药性，毒副反应，配伍禁忌等方面的知识，掌握使用原则，防止滥用抗生素，做到合理使用抗生素。为此，只有坚持合理应用抗生素，才能杜绝药源性疾病的发生，以确保患者用药安全有效。
作者单位:400011重庆公安消防总队医院
(编辑李年令), 百拇医药(马福林)
抗生素类药物自1940年青霉素问世以来，至今已有半个多世纪的历史。抗生素的问世对临床上控制各种细菌感染，降低病死率等方面都起到了不可低估的作用。在当代抗生素家族不断迅速扩大，新合成的抗生素不断涌现，为临床医疗提供了疗效好，毒副作用少的新品种，应用相当普遍，但从临床应用抗生素的情况看，仍有不合理应用现象，其中有对抗生素的应用不当者，有对抗生素违反配伍禁忌者，有滥用者等。由于未能合理应用抗生素，不仅增加了细菌耐药的可能，而且增加了病人的经济负担，甚至给病人带来各种各样的不良后果。在合理应用抗生素中，其合理选择是个关键问题。那么如何合理应用抗生素呢?我们根据临床经验从四个方面浅谈如下。
1 尽早明确诊断，择优选择抗生素
抗菌药物是指由微生物(如细菌、真菌、放线菌等)所产生的化学物质———抗生素(antibiotics)及人工半合成、全合 成的一类药物的总称，属于抗微生物药物(antimicroˉbialagents)。它们对病原菌具有抑制或杀灭作用，是防治感染性疾病的一类药物。如何合理使用抗生素，首先要明确对致病菌的正确临床诊断，还需详尽的药理学知识及微生物学三方面的知识，而后两者通常考虑极少而被忽视，尤其是药理知识中抗菌药物的作用机制及其细菌耐药性与产生机制。以抗菌药物的作用机制而言，根据抗菌药物对细菌结构及其功能的干扰环节不同，其作用机制可分为四类:(1)抑制细菌细胞壁的合成;(2)影响细胞膜的通透性;(3)抑制蛋白质的合成;(4)抑制核酸的代谢。
, http://www.100md.com
1.1 明确细菌耐药性及其产生机制 耐药性又叫抗药性，常分为天然性与获得性两种。耐药性通常指的是细菌与药物多次反复应用接触后，对药物的敏感性下降甚至消失。致使药物对耐药菌的疗效降低或无效而言。细菌对抗菌药物产生耐药性就其作用机理主要有:(1)药物不能到达其靶部位，如由于细胞膜的屏障作用，特异性蛋白所构成的水通道(porous)的缺乏或缺少转运系统等;(2)细菌所产生的酶可以使药物失活，如β-内酰胺酶可水解青霉素或头孢菌素类，钝化酶(又称合成酶)可以催化某些基团结合到抗菌药的-OH基或-NH 2 基上，使抗生素失活，如氨基糖苷类抗生素;(3)菌体内靶位结构的改变，有些药物的运转机制是能量依赖性的，在厌氧环境中不起作用，一旦药物达到靶结合部位，必然对致病微生物起破坏作用，靶结合部位的自然性或获得性改变，使药物的结合或作用受阻而产生耐药性;其它，如代谢拮抗物对氨基苯甲酸形成增多，而导致对磺胺类耐药等。
1.2 尽早明确疾病的诊断 最有效的方法是以细菌学诊断为依据，有条件的医院应结合细菌的分离涂片、培养学检查结果，并通过药敏试验，参照抗菌素的抗菌谱，择优选择合适的抗生素。如上呼吸道感染的扁桃体炎，多由溶血性链球菌感染引起，宜选用青霉素或红霉素、羟氨苄青霉素等。下呼吸道感染的肺炎，病原菌多为肺炎球菌，而青霉素对其敏感性高，作用快，应列为首选。若为葡萄球菌者，则应选用耐青霉素的β-内酰胺类抗生素，因β-内酰胺酯类抗生素在尿中浓度最高。
, 百拇医药
2 剂量要足，疗程要够
在明确疾病诊断，择优选用抗生素后，用药剂量一定要足，疗程要够，如某些医师用复方新诺明仅2片即停药，须知磺胺类药物系慢性抑菌药物，磺胺药敏感的细菌生长繁殖过程需要有叶酸参与，且只能利用环境中的对氨基苯甲酸(PABA)和二氢喋啶，在二氢叶酸合成酶合成，以供细菌生长之用，而不能利用周围环境中的叶酸。磺胺药物结构和PABA相似，并竞争拮抗PABA，防止正常细菌利用PABP自行合成叶酸;同时磺胺类为二氢叶酸合成酶的竞争性抑制剂，一般仅起抑菌功效，感染痊愈主要依靠宿主的防御机制，若疗效不够何能有效?因此，对干扰细菌细胞壁合成类抑菌性抗生素，如青霉素类、头孢类抗生素则应量足快速进入体内，使之在短时间内形成高血药浓度，发挥其杀菌作用。若量不足，疗程不够不仅疗效不好，且易产生耐药性，只有剂量足、疗程够，才能避免细菌的耐药性或感染的复发。
3 联合用药，严格指征
联合应用抗生素，对病人有益亦有害。各药之间常常有相互作用，可使药性增强或降低，亦可使毒性增加，而引起临床各种各样的不良反应。随着抗菌药物的广泛应用，联合用药越来越多，临床中为了更好地控制感染，提高疗效，减轻毒性或延缓耐药性的产生，联合应用抗生素是必要的，也是合理的。其目的一是可以发挥药物的协同作用以提高抗菌疗效;如磺胺药与TMP，可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用的增强，抗菌范围也有扩大，合用青霉素类，则细菌细胞壁合成受阻，合成氨基糖苷类易于进入细胞而发生作用，同时扩大抗菌范围，β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺合用，可以有效的治疗由产生β-内酰胺酶病菌引起的感染;二是延缓或减少耐药性的产生;如抗结核治疗，联合作用能大大减少耐药结核杆菌的产生;三是混合感染不能作细菌学诊断时联合用药可扩大抗菌范围。联合用药时应严格掌握抗菌药物的适应证:(1)单一抗生素不能控制的感染者;(2)单一抗生素不能控制的严重感染;(3)混合感染;如肺部感染、腹部脏器穿孔所致的腹膜炎、创伤感染 等;(4)需长期用药者，细菌有产生耐药性的可能，如结核病、尿路感染等;(5)发生二重感染者;(6)药物不易渗透的部位，如中枢神经系统等。尤须提及的是在联合使用抗生素时，要注意药物的毒性和配伍禁忌。如链霉素不能与庆大霉素、卡拉霉素合用，因三者均属氨基糖苷类抗生素，若联合使用，则易导致耳、肾及神经肌肉阻滞，毒性增加。说明联合应用抗生素，不仅要严格掌握指征，还要熟悉和掌握抗生素在体内的代谢过程和不良反应及配伍禁忌。
, http://www.100md.com
此外，在抗生素的联合使用中，应了解抗菌药物与其他药物同时应用时，可能发生对微生物和对机体的相互作用，引起药物作用的减弱或增强等。两种抗菌药物联用在体外或动物实验中可产生无关、相加、协同、拮抗四种作用，根据抗菌药物的作用性质，大概可分为四类:Ⅰ类为速效杀菌剂，如青霉素类、头孢类;Ⅱ类为静止期杀菌剂，如氨基糖苷类、多粘菌素类等，它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用;Ⅲ类为速效抑菌剂，如四环素类、林可霉素类、大环内酯类等;Ⅳ类为慢性抑菌剂，如磺胺类等。Ⅰ类和Ⅱ类合用可获得增强作用，如青霉素与链霉素或庆大霉素合用。Ⅰ类与Ⅲ类合用，则出现疗效的拮抗作用，如青霉素与氯霉素或四环素类合用，速效抑菌剂使细菌迅速处于静止状态，使青霉素不能发挥增殖期杀菌作用而降低疗效。其它类合用可出现无关或相加作用。治疗中尤须注意的是，作用机制相同的一类药物的合用疗效并不增加而可能增加毒性，如氨基糖苷类间相互不合用，如合用氯霉素、林可霉素类、大环内酯类，因作用机制相仿竞争细菌同一靶位，而出现拮抗作用。
4 因人而异，合理用药
, 百拇医药
人有老幼之分，个体有差异之别，在使用抗生素时，应该注意病人的年龄、遗传因素、哺乳情况，体质与主要器官的功能，现病史、家族史、用药史以及肝肾功能，感染部位，药物动力学特点，细菌产生耐药性的可能，不良反应和价格等方面的因素结合考虑，加以调整。对抗生素过敏者禁用出现过敏反应的药物。老年人是生命过程中的特殊时期，因体质和内脏功能衰退，解毒排泄机能降低，对药物的反应和青壮年有差异。65岁以上的老年人肾血流量仅为青少年的40%～50%，对链霉素、卡那霉素等抗生素的消除功能仅为青壮年的50%～70%，因此，对老年人应避免使用链霉素，况且链霉素对第Ⅷ对脑神经有毒性，长期或大量使用，易导致耳前庭受损，出现眩晕、恶心、呕吐等平衡障碍，亦可损害耳蜗功能，发生耳鸣、听力减退、甚至耳聋。由于链霉素尚能由胎盘进入胎儿体内，很容易造成儿童先天性耳聋，故孕妇应当慎用。
我们从四个方面浅谈了抗生素类药物的合理应用，其目的在于临床抗感染治疗能获得最佳疗效，减少耐药菌株的产生，降低医院感染不良发生率，提醒临床医生在使用抗生素时，需要较多的了解抗生素的药理作用，药物动力学耐药性，毒副反应，配伍禁忌等方面的知识，掌握使用原则，防止滥用抗生素，做到合理使用抗生素。为此，只有坚持合理应用抗生素，才能杜绝药源性疾病的发生，以确保患者用药安全有效。
作者单位:400011重庆公安消防总队医院
(编辑李年令), 百拇医药(马福林)