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编号:10401450
头孢吡肟经验性治疗中重度呼吸道感染的临床疗效分析
http://www.100md.com 《中华实用医药杂志》 2003年第19期
     【文献标识码】 B 【文章编号】1609-6614(2003)19-1785-03

    马斯平(头孢吡肟)是中美上海施贵宝制药公司最新研制生产的注射用第四代头孢菌素,其对革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌均具有高度抗菌活性,对β-内酰胺酶稳定性较第三代头孢菌素为高,尤其对因产AmpC酶而对第三代头孢菌素耐药的上述菌株有效。国内、外的临床观察均证明,该药对各类中、重度的细菌感染疗效良好,不良反应少而轻微。本试验旨在观察头孢吡肟治疗病房患者中、重度呼吸道感染的临床疗效、细菌学疗效及安全性。

    1 资料与方法

    1.1 病例选择 全部病例均为我院呼吸科住院患者。征得受试者口头知情同意,共入选36例患者,男19例,女17例;年龄18~87岁,平均60岁;其临床症状、体征、实验室检查、X线等辅助检查及痰细菌学检查均符合下呼吸道感染的诊断标准(包括呼吸机相关性肺炎);以中、重度感染为主。所有病人均无头孢菌素类或青霉素类抗生素过敏史。妊娠及哺乳期妇女、重度肾功能不全者(Ccr<11ml/min);白细胞计数<2×10 9 /L和其他免疫缺陷者;有急慢性肝脏疾病者(ALT或AST>正常值上限的4倍);恶液质者;均不列入研究范围。
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    1.2 研究方法 本试验为开放性的临床试验。选用马斯平剂量为1~2g,每12h1次;危重感染2g,每8h1次,静脉滴注。通常疗程为7~14天,严重感染疗程可延长。有肾功能受损者按以下原则治疗。见表1。

    表1 肾功能受损病人马斯平使用原则

    1.3 观察指标 用药后每日观察记录病人症状、体征变化,用药情况;在治疗前后分别查血、尿常规,血生化:AKP、AST、ALT、总胆红素、直接胆红素、尿素氮、肌酐及胸片等,并对感染部位取样做细菌培养、药敏试验及AmpC酶检测结果,以及该药物的不良反应。

    1.4 细菌学检查标本采样 从感染部位采集无污染标本;咳痰标本经镜检筛选为合格标本(低倍视野镜检>25个中性粒细胞,≤10个鳞状上皮细胞,并做痰涂片革兰染色找菌,匀化后接种;常规药敏纸片法,至少包括头孢吡肟及三代头孢菌素。凡肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌、绿脓杆菌进一步检测AmpC酶。
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    1.5 分别在试验期间和试验结束时进行评价 在疗程第3 ~5天进行以下处理步骤:体格检查;症状和体征的临床评价,包括生命体征;不良事件评价。试验结束时在停药第1天进行以下处理步骤:体格检查;症状和体征的临床评价,包括生命体征;细菌学检查;诊断性检查(如胸部X线);实验室检查;不良事件评价。

    1.6 临床疗效评价 参考卫生部1993年颁发的“抗菌药物研究指导原则”的规定,临床疗效按痊愈、显效、进步、无效四级评定,痊愈和显效合计为有效,据此计算有效率。

    1.7 细菌学疗效评价 细菌学疗效按致病菌清除、未清除、替换等进行评定。①清除:治疗结束时,标本培养原有病原菌阴性;②拟清除:治疗结束时,临床症状消失,无感染标本可收集;③未清除:治疗结束时,标本培养原有病原菌仍阳性;④部分清除:两种以上致病菌中有一种被清除;⑤替换:治疗结束时,原致病菌消失,但标本培养出新的致病菌。⑥临床不一定出现感染症状,也不需治疗;⑦再感染:治疗结束时,标本培养出新的致病菌,并出现感染症状体征,需治疗。
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    统计细菌清除率:治疗结束后清除菌株数占治疗前全部菌株数的百分比。

    1.8 体外药敏试验 从患者痰液和尿液中培养出的致病菌按2000年美国National Committee of Clinical Laboratory Stanˉdard(NCCLS)制定的标准,以纸片法作体外药敏试验。

    1.9 统计学方法 所有结果以中位数或均数±标准差表示,等级资料(罗音、咳嗽、咳痰等)比较用秩和检验,治疗前后两组均数比较用配对t检验。以P<0.05,为差异具有显著性。

    2 结果

    2.1 一般临床资料 入选患者36例年龄18~89岁,中位年龄63.5岁。平均给药天数9.75天,最长17天,最短3天,其中7天以下有8例,7~12天17例,12天以上11例。2例用药4天,因经济原因而停药,1例只用3天系因病情加重转科而停用。病种分布见表2。
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    表2 马斯平治疗呼吸道感染病种分布 例(%)

    2.2 症状体征在治疗前、第4天和治疗后的变化 (1)体 温:患者治疗前体温38.1±1.4℃,经马斯平治疗,体温变化趋势为逐日下降,于第4天基本降至正常,体温36.9±0.6℃,停药后体温36.8±0.7℃,将体温进行两两配对t检验,治疗前与治疗中,治疗前与治疗后均有统计学差异,P<0.01;而治疗中与治疗后比较,无统计学差异,P=0.510>0.05。见表3。

    表3 患者治疗前、中、后体温的变化 (X±s)

    注:ˇ治疗前与治疗第4天差异有显著性;△治疗前与治疗后差异有显著性,P<0.01

    (2)呼吸道症状体征:患者在治疗前、治疗第4天(中)、治疗后咳嗽、咳痰和肺部罗音均逐级递减,治疗结束后,咳嗽、咳痰和罗音基本上达(+~-)。
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    用秩和检验,咳嗽在治疗前、中、后三个时间段的卡方值为40.095,P<0.0001,差异有显著性;3个时间段两两配对秩和检验,咳嗽在治疗前A与治疗中B的u值为3.9,P<0.0001;治疗前A与治疗后C的u值为4.401,P<0.0001; 治疗中B与治疗后C的u值为3.871,P<0.0001。说明咳嗽的3个时间段均有统计学差异,经治疗咳嗽症状减轻。咳痰在治疗前、中、后三个时间段的卡方值为46.414,P<0.0001,差异有显著性,3个时间段两两配对秩和检验,咳痰在治疗前A与治疗中B的u值为4.796,P<0.0001,治疗前A与治疗后C的u值为4.820,P<0.0001,治疗中B与治疗后C的u值为3.051,P<0.01,说明咳痰的3个时间段亦有统计学差异,经治疗咳痰量减少。见表4。

    肺部罗音在治疗前、中、后3个时间段的卡方值为31.714,P<0.0001,差异有显著性,三个时间段两两配对秩和检验,罗音在治疗前A与治疗中B的u值为3.5,P<0.0001,治疗前A与治疗后C的u值为4.134,P<0.0001,治疗中B与治疗后C的u值为3.051,P<0.01,也说明罗音在3个时间段有统计学差异,经治疗肺部罗音逐渐减少至吸收。见表4。
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    表4 患者治疗前、中、后症状体征的三者和两两比较

    2.3 治疗前后有关实验室检查指标比较 (1)比较血白细胞计数(WBC)、中性粒细胞百分率(PNM%),血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱 性磷酸酶(AKP)、总胆红素、直接胆红素等治疗前后情况,以观察马斯平的疗效及安全性,有无毒副反应。用配对t检验。见表5。

    表5 有关实验室指标治疗前后对比 (X±s)

    从以上结果可见,WBC、PMN治疗前后差异有显著性,P<0.01,说明,经马斯平治疗后,感染得到控制,血白细胞及中性粒细胞下降至正常。而血尿素氮、肌酐、谷丙转氨酶、谷草转按酶、碱性磷酸酶、总胆红素、直接胆红素等治疗前后无明显改变(P>0.05),说明马斯平治疗呼吸道感染,对肾功能、肝功能影响不大,无肝肾功能严重毒副作用。但本研究有1例出现ALT升高,治疗前ALT14U/L,治疗后复查 ALT达77U/L,其它指标均在正常范围。尿常规正常,无出现蛋白尿。说明本品安全性好。
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    (2)治疗前后胸片比较:36例肺部感染(见表2),经治疗,胸片复查有29例(80.6%)炎症吸收好转,6例(16.7%)病灶无明显吸收,但临床症状有不同程度的改善,1例治疗过程中,病变范围扩大,脓肿形成。

    2.4 临床疗效评价 36例患者经马斯平治疗后,痊愈14例,显效16例,进步4例,无效2例,有效率83.3%。

    2.5 细菌学疗效评价 36例患者从痰液中分离出致病菌24株,治疗前细菌阳性率为66.8%,治疗后清除18株,拟清除3株,未清除3株,交替1株(由铜绿假单胞菌转为少动鞘氨酵单胞菌),再感染1株(铜绿假单胞菌消失再培养 出白色念珠菌),细菌清除率87.5%。见表6。

    2.6 体外药敏试验 从痰液中共分离出24株细菌,病原菌体外药敏试验结果,均对马斯平敏感,敏感菌百分率为100%,其中5例AmpC酶阳性。1例为肺炎克雷白杆菌,1例大肠埃希氏菌,3例阴沟肠杆菌。见表6。
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    表6 痰液分离的菌株分布、马斯平药敏、清除情况

    2.7 不良反应 36例患者,马斯平治疗过程中和治疗后,未出现严重不良反应,仅1例患者用药后复查肝功能(2.8%),谷丙转氨酶升高,经护肝治疗,肝功能好转,该患者无明显不适。亦未见肾功能有损害,见表5。36例患者未见过敏反应出现。

    3 讨论

    近年来由于三代头孢菌素广泛使用,导致产AmpC酶的耐药菌株大量产生增殖,尤其在院内获得性感染高发科室MICU及呼吸科病房 [1] 。产AmpC酶的细菌主要是肠杆菌属的阴沟杆菌、枸橼酸杆菌属的弗劳地枸橼酸杆菌、沙雷菌属、摩根菌属等,这些细菌均是院内感染的重要致病菌 [2] 。AmpC酶能水解所有第三代头孢菌素,且不被酶抑制剂如舒巴坦、克拉维酸、他唑巴坦所抑制,所以治疗产诱导酶的革兰阴性杆菌感染时,不宜使用第三代头孢菌素,β-内酰胺酶抑制剂也不适用治疗高产AmpC耐药株感染 [3]
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    马斯平(头孢吡肟)是注射用第四代头孢菌素,其对革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌均具有高度抗菌活性,对β-内酰胺酶稳定性较第三代头孢菌素为高,尤其对因产AmpC酶而对第三代头孢菌素耐药的上述菌株有效 [1] 。其原因为第四代头孢菌素对AmpC酶亲和力较低,且能快速地通过细菌的外膜屏障,与PBP结合,所以抗AmpC酶突变株的活性强于第三代头孢菌素,可作为临床的经验用药 [3]

    本试验研究表明,马斯平治疗呼吸道中、重度感染有良好的疗效,有效率达83.3%。患者治疗前发热,体温38.1±1.4℃,经马斯平治疗,体温逐日下降,于第4天基本降至 正常;咳嗽、咳痰和肺部罗音均逐步减轻至消失;胸片肺部阴影吸收好转占80.6%,血白细胞及中性粒细胞下降至正常。而血尿素氮、肌酐、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、总胆红素、直接胆红素等治疗前后无明显改变,说明马斯平治疗呼吸道感染有较好效果,而无肝肾功能严重毒副作用。

    马斯平治疗后细菌清除率87.5%,尤其对产AmpC酶细菌有效,清除率100%。分离的24株菌株中,除铜绿假单胞菌部分清除外,其它菌株均对马斯平敏感,可安全清除。表明马斯平具有强的杀菌效果,尤其对AmpC酶稳定性高,提示当致病菌是阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、沙雷菌属、变形杆菌等革兰阴性杆菌时,如果这些细菌对第三代头孢菌素、酶抑制剂复合物抗生素耐药,而对头孢吡肟和碳青霉烯类抗生素敏感,那么可能存在AmpC酶,应采用第四代头孢菌素或碳青霉烯类药物治疗。
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    本品引起的不良反应少且轻,经观察36例患者中,仅1例出现肝功能异常,占2.8%,经护肝治疗后好转;而且无过敏反应出现,因此该药是经验性治疗中、重度呼吸道感染的良药。

    参考文献

    1 汪复.呼吸系统感染时抗菌药物应用.中华内科杂志,1999,38:729-732.

    2 汪复.头孢菌素的应用.中国抗生素杂志,1994,19(2):142-146.

    3 吴伟元,陈民钧.AmpC酶的研究进展.中国抗感染化疗杂志,2001,1(1):54-57.

    (编辑罗 彬)

    作者单位:510080广州中山大学第一附属医院呼吸内科, 百拇医药(曾)