托吡酯添加治疗难治性癫痫38例疗效观察
【摘要】 目的 观察托吡酯(Topiramate)添加对难治性癫痫的临床效果与安全性。方法 38例难治性癫痫在不改变原用抗癫痫药(AEDs)的基础上加用TPM治疗，自25mg/d开始，逐渐加量，目标剂量为200mg/d。治疗前及治疗结束后全面观察疗效，同时观察副作用、脑电图改变、肝肾功能等。结果 临床疗效总有效率78.9%，38例中控制10例，显疗效12例，有效8例，不变6例，加重2例，其中复杂部分发作有效率最高为83.3%，有较明显的脑电图改善效果，无明显的毒副作用。结论 TPM是目前治疗IE重要的安全有效的选择药物之一。
关键词 托吡酯 添加 难治性癫痫 临床疗效
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2003)16-2465-02
难治性癫痫(IE)又称顽固性癫痫，是指频繁的癫痫发作，至少每月4次以上，用适当的一线AED正规治疗且药物血药浓度在有效范围内，至少观察2年，仍不能控制且影响正常生活，并排除其它中枢神经系统疾病或占位病变。我们采用托吡酯(Topiramate，TPM，商品名妥泰，西安杨森公司生产)加用治疗难治性癫痫，取得良好效果，报告如下。
, http://www.100md.com
1 资料和方法
1.1 研究对象 患者入选标准:(1)年龄15～65岁;(2)经临床和脑电图检查确诊，CT或MRI检查排除颅内占位性病变、血管畸形或其它进行性病变;(3)经长期正规相应抗癫痫药物治疗，血药浓度在治疗范围内而发作仍每月至少2次以上，已用下列一种或两种基础抗癫痫药苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥或扑米酮，或再加用安定类药物治 疗，每月仍有≥4次发作者;(4)近3个月内有发作记录。病人或其亲属对本研究有充分了解，并在知情同意书上签字。
1.2 排除对象 有下列情况之一者不能参加此项研究:(1)患有进行性或变性疾病者，或恶性病变、精神病者;(2)过去6个月内服乙酰唑胺等碳酸酐酶抑制剂、维生素C(>2g/d)以及长期服用抗酸剂、钙剂或可导致肾结石的药物;(3)近3个月内接受其他实验;(4)有嗜酒或其他药瘾，有肾结石史者;(5)正在妊娠或在研究中可能妊娠的妇女;(6)不能合作、不能按时服药或有自杀企图者。入选患者男性21例，女17例;平均年龄(26.8±13.1)岁;病程3～30年，平均(9.54±6.33)年。
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1.3 癫痫发作类型 按1989年国际分类，单纯部分性发作10例，复杂部分性发作6例，其它12例。同时合用一种其它AED的12例，合用2种或2种以上AEDs的26例。
1.4 给药方法及观察指标 在原用AEDs的基础上加用TPM，观察TPM的疗效。初始剂量25mg/d，每周增加25mg，服药2个月后达目标剂量200mg/d(见表1)。每日剂量分2次服用，根据临床疗效及不良反应适当增减剂量。治疗前后查血尿常规、肝肾功能、心电图、脑电图并观察药物副作用。治疗结束后全面分析判定疗效。
1.5 疗效评定标准 (1)控制:完全无发作;(2)显效:发作减少≥75%，<100%;(3)有效:发作减少≥50%，≤75%;(4)无效:发作减少≤50%，或发作加重。
表1 托吡酯加药方案
2 结果
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2.1 疗效 临床疗效总有效率78.9%，38例中控制10例，显效12例，有效8例，不变6例，加重2例，其中复杂部分发作有效率最高为83.3%。见表2。
2.2 不良反应 38例中与CNS有关的不良反应例数、出现时间及持续时间见表3。其中最多的是反应迟钝，共8例，占21.1%，其次是食欲减退、失眠。合用1种AED不良反应为11人次;合用2种以上不良反应为16人次，说明有些不良反应不一定来自TPM。
2.3 脑电图变化及常规检查 38例治疗前后行脑电图检查均全部异常。托吡酯治疗18周后复查脑电图好转32例(84.2%)，无变化6例。其中4例临床发作间期脑电图描记，加用托吡酯治疗前无改善，但脑电图明显改善。常规检查未见明显改变。
表2 托吡酯治疗各型癫痫疗效分布
3 讨论
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TMP系1-甲基-亚乙己基-P-右旋氨基磺酸吡喃果糖，与其他AEDs的结构式完全不同 [1] ，据国外文献资料，无论是早期的多中心双盲添加对比研究 [2～4] 或近年的开放性添加治疗，托吡酯作为一种新型抗痛药对难治性癫痫有较好的临床效果。它是新型一线高效广谱抗癫痫药，不良反应小，目前的研究已经证实其具有比其他抗痫药更强的抗惊厥活性。广泛的研究认为，托吡酯的抗惊厥作用机制不同于其他的抗癫痫药物，表现为多重作用机制:(1) 能够阻断电压依赖钠离子通道，从而减少痫样放电的持续时间和每次放电产生的动作电位数目;(2)在GABA受体非苯二氮位点增加GABA活性;(3)拮抗红藻氨酸/AMPA-谷氨酸受体;(4)调节神经原上的L和N型Ca2+ 通道，减少Ca 2+ 的内流，托吡酯具有能增加GABA作用又能拮抗红藻氨酸亚型是其独有特点。本研究选用的病人均为基础抗癫痫药物治疗效果不佳的难治性癫痫病人，临床疗效总有效率78.9%，38例中控制10例，显效12例，有效8例，不变6例，加重2例，其中复杂部分发作有效率最高为83.3%，并显示有较明显的脑电图改善效果，且无明显的毒副作用，与其他AEDs相互作用简单 [5，6] ，安全性较好。有报道托吡酯可抑制肾碳酸酐酶而引起尿道pH值升高和低枸橼酸尿，最终导致磷酸钙沉淀和晶体形成 [7] ，但本次观察未发现。国外文献报道托吡酯200mg/d为最低有效剂量，每日用药剂量越高疗效越显著。但我们观察部分患者在75～200mg/d即取得较好的疗效，而剂量超过200mg/d时不良反应明显增加，且少数患者发作次数亦增加，这表明国人应用托吡酯治疗癫痫有其特点，有待进一步临床验证。
, 百拇医药
总之，托吡酯抗癫痫疗效满意，而且仅予起始量，部分癫痫患者就能有效控制发作，而托吡酯联合抗癫痫，用量偏大，不良反应相对大，经济负担必然也大。托吡酶与卡马西平比较，优越性在于前者对肝功能有无损害，在治疗中无需监测血药浓度。又因其具有良好的药代动力学特性，吸收迅速、生物利用度高、蛋白结合率低、耐受性好、治疗谱广、与其他AEDs相互作用少等优点，又已广泛应用于儿童部分性发作伴或不伴继发GTCS、全身性强直阵挛发作、Lennox-Gastaut综合征、West综合征等多种类型癫痫，显示出良好的疗效 [8] 。上述结果表明，具有应用前景。
参考文献
1 Norton J，Potter D，Edwards K.Sustained weight loss associated with Topiramate.Epifepsia，1997，38(13):4547.
2 Tassinari CA，Michelueei R，Chauvel P，et al.Double blind placebo conˉtrolled trail of topiratmate(60mg daily)for the treatment of refractory partial epilepsy.Eplepsia，1996，37(8):7633.
, http://www.100md.com
3 Ben Menachem E，Henriksen O，Dam M，et al.Double blind placebo controlled trail of topiratmate as addon therapy inpatients with refractory partial seizures.Epilepsia，1996，37(6):5394.
4 Faught E，Wllder BJ，Ramsay RE，et al.Toplramate placebo controlled doso ranging trlar inrefractory partial epilepsy using200，and600mgdalily dosages.Neurology，1996，46:1684.
5 SachdeoRC，Sachdeo SK，WalkerSA，et al.Stea dy state phar macokinetˉic softopiramate and car bamazepine in patients with epilepsy during mo notherapy andconcommitant therapy.Epilep-si a，1996，37:774.
, http://www.100md.com
6 Rosenfeld WE，LiaoS，KramerLD，et al.Comparison of the steady-statepharmacokineticsoftop inramateandvalproateinpa-tientswithepˉilepsyd uring monotherapy and concommitantther-apy.Epilepsia，1997，38:324.
7 WassersteinAG，IhorR，ReifeRA.Investig atlon of themechanist icbas is for topi rama teassoicated nephrolithiasis:examination ofurinaryand serum constituents.Epilepsia，1995，36(13):153.
8 Espe-lillo J，Ritter FJ，Erost MD，et al.Topiramate in childhood epilepsy titration advers event and efficiency in multiple seizure types.Epilepsy，1995，36(14):56-57.
(编辑李年令)
作者单位:130031长春吉林大学中日联谊医院神经内科
130012吉林省肿瘤医院化疗科
130021吉林省人民医院, 百拇医药(赵丽波)
关键词 托吡酯 添加 难治性癫痫 临床疗效
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2003)16-2465-02
难治性癫痫(IE)又称顽固性癫痫，是指频繁的癫痫发作，至少每月4次以上，用适当的一线AED正规治疗且药物血药浓度在有效范围内，至少观察2年，仍不能控制且影响正常生活，并排除其它中枢神经系统疾病或占位病变。我们采用托吡酯(Topiramate，TPM，商品名妥泰，西安杨森公司生产)加用治疗难治性癫痫，取得良好效果，报告如下。
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1 资料和方法
1.1 研究对象 患者入选标准:(1)年龄15～65岁;(2)经临床和脑电图检查确诊，CT或MRI检查排除颅内占位性病变、血管畸形或其它进行性病变;(3)经长期正规相应抗癫痫药物治疗，血药浓度在治疗范围内而发作仍每月至少2次以上，已用下列一种或两种基础抗癫痫药苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥或扑米酮，或再加用安定类药物治 疗，每月仍有≥4次发作者;(4)近3个月内有发作记录。病人或其亲属对本研究有充分了解，并在知情同意书上签字。
1.2 排除对象 有下列情况之一者不能参加此项研究:(1)患有进行性或变性疾病者，或恶性病变、精神病者;(2)过去6个月内服乙酰唑胺等碳酸酐酶抑制剂、维生素C(>2g/d)以及长期服用抗酸剂、钙剂或可导致肾结石的药物;(3)近3个月内接受其他实验;(4)有嗜酒或其他药瘾，有肾结石史者;(5)正在妊娠或在研究中可能妊娠的妇女;(6)不能合作、不能按时服药或有自杀企图者。入选患者男性21例，女17例;平均年龄(26.8±13.1)岁;病程3～30年，平均(9.54±6.33)年。
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1.3 癫痫发作类型 按1989年国际分类，单纯部分性发作10例，复杂部分性发作6例，其它12例。同时合用一种其它AED的12例，合用2种或2种以上AEDs的26例。
1.4 给药方法及观察指标 在原用AEDs的基础上加用TPM，观察TPM的疗效。初始剂量25mg/d，每周增加25mg，服药2个月后达目标剂量200mg/d(见表1)。每日剂量分2次服用，根据临床疗效及不良反应适当增减剂量。治疗前后查血尿常规、肝肾功能、心电图、脑电图并观察药物副作用。治疗结束后全面分析判定疗效。
1.5 疗效评定标准 (1)控制:完全无发作;(2)显效:发作减少≥75%，<100%;(3)有效:发作减少≥50%，≤75%;(4)无效:发作减少≤50%，或发作加重。
表1 托吡酯加药方案
2 结果
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2.1 疗效 临床疗效总有效率78.9%，38例中控制10例，显效12例，有效8例，不变6例，加重2例，其中复杂部分发作有效率最高为83.3%。见表2。
2.2 不良反应 38例中与CNS有关的不良反应例数、出现时间及持续时间见表3。其中最多的是反应迟钝，共8例，占21.1%，其次是食欲减退、失眠。合用1种AED不良反应为11人次;合用2种以上不良反应为16人次，说明有些不良反应不一定来自TPM。
2.3 脑电图变化及常规检查 38例治疗前后行脑电图检查均全部异常。托吡酯治疗18周后复查脑电图好转32例(84.2%)，无变化6例。其中4例临床发作间期脑电图描记，加用托吡酯治疗前无改善，但脑电图明显改善。常规检查未见明显改变。
表2 托吡酯治疗各型癫痫疗效分布
3 讨论
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TMP系1-甲基-亚乙己基-P-右旋氨基磺酸吡喃果糖，与其他AEDs的结构式完全不同 [1] ，据国外文献资料，无论是早期的多中心双盲添加对比研究 [2～4] 或近年的开放性添加治疗，托吡酯作为一种新型抗痛药对难治性癫痫有较好的临床效果。它是新型一线高效广谱抗癫痫药，不良反应小，目前的研究已经证实其具有比其他抗痫药更强的抗惊厥活性。广泛的研究认为，托吡酯的抗惊厥作用机制不同于其他的抗癫痫药物，表现为多重作用机制:(1) 能够阻断电压依赖钠离子通道，从而减少痫样放电的持续时间和每次放电产生的动作电位数目;(2)在GABA受体非苯二氮位点增加GABA活性;(3)拮抗红藻氨酸/AMPA-谷氨酸受体;(4)调节神经原上的L和N型Ca2+ 通道，减少Ca 2+ 的内流，托吡酯具有能增加GABA作用又能拮抗红藻氨酸亚型是其独有特点。本研究选用的病人均为基础抗癫痫药物治疗效果不佳的难治性癫痫病人，临床疗效总有效率78.9%，38例中控制10例，显效12例，有效8例，不变6例，加重2例，其中复杂部分发作有效率最高为83.3%，并显示有较明显的脑电图改善效果，且无明显的毒副作用，与其他AEDs相互作用简单 [5，6] ，安全性较好。有报道托吡酯可抑制肾碳酸酐酶而引起尿道pH值升高和低枸橼酸尿，最终导致磷酸钙沉淀和晶体形成 [7] ，但本次观察未发现。国外文献报道托吡酯200mg/d为最低有效剂量，每日用药剂量越高疗效越显著。但我们观察部分患者在75～200mg/d即取得较好的疗效，而剂量超过200mg/d时不良反应明显增加，且少数患者发作次数亦增加，这表明国人应用托吡酯治疗癫痫有其特点，有待进一步临床验证。
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总之，托吡酯抗癫痫疗效满意，而且仅予起始量，部分癫痫患者就能有效控制发作，而托吡酯联合抗癫痫，用量偏大，不良反应相对大，经济负担必然也大。托吡酶与卡马西平比较，优越性在于前者对肝功能有无损害，在治疗中无需监测血药浓度。又因其具有良好的药代动力学特性，吸收迅速、生物利用度高、蛋白结合率低、耐受性好、治疗谱广、与其他AEDs相互作用少等优点，又已广泛应用于儿童部分性发作伴或不伴继发GTCS、全身性强直阵挛发作、Lennox-Gastaut综合征、West综合征等多种类型癫痫，显示出良好的疗效 [8] 。上述结果表明，具有应用前景。
参考文献
1 Norton J，Potter D，Edwards K.Sustained weight loss associated with Topiramate.Epifepsia，1997，38(13):4547.
2 Tassinari CA，Michelueei R，Chauvel P，et al.Double blind placebo conˉtrolled trail of topiratmate(60mg daily)for the treatment of refractory partial epilepsy.Eplepsia，1996，37(8):7633.
, http://www.100md.com
3 Ben Menachem E，Henriksen O，Dam M，et al.Double blind placebo controlled trail of topiratmate as addon therapy inpatients with refractory partial seizures.Epilepsia，1996，37(6):5394.
4 Faught E，Wllder BJ，Ramsay RE，et al.Toplramate placebo controlled doso ranging trlar inrefractory partial epilepsy using200，and600mgdalily dosages.Neurology，1996，46:1684.
5 SachdeoRC，Sachdeo SK，WalkerSA，et al.Stea dy state phar macokinetˉic softopiramate and car bamazepine in patients with epilepsy during mo notherapy andconcommitant therapy.Epilep-si a，1996，37:774.
, http://www.100md.com
6 Rosenfeld WE，LiaoS，KramerLD，et al.Comparison of the steady-statepharmacokineticsoftop inramateandvalproateinpa-tientswithepˉilepsyd uring monotherapy and concommitantther-apy.Epilepsia，1997，38:324.
7 WassersteinAG，IhorR，ReifeRA.Investig atlon of themechanist icbas is for topi rama teassoicated nephrolithiasis:examination ofurinaryand serum constituents.Epilepsia，1995，36(13):153.
8 Espe-lillo J，Ritter FJ，Erost MD，et al.Topiramate in childhood epilepsy titration advers event and efficiency in multiple seizure types.Epilepsy，1995，36(14):56-57.
(编辑李年令)
作者单位:130031长春吉林大学中日联谊医院神经内科
130012吉林省肿瘤医院化疗科
130021吉林省人民医院, 百拇医药(赵丽波)