抗炎因子白介素10和转化生长因子β与冠心病的关系
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)16-2452-05
动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一种血管壁的病变，目前大量研究显示，其发生除了与内皮损伤、脂质向内皮下转移并沉积、泡沫细胞形成、血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)增殖等因素有关外，局部炎症反应在动脉粥样硬化发生、发展过程中也发挥重要作用 [1，2] 。研究发现在AS斑块周围，存在大量炎性细胞浸润，如巨噬细胞、淋巴细胞，同时大量代表炎症反应的因子异常表达，如C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素6(interˉleukin-6，IL-6)、白介素8(interleukin-8，IL-8)等，炎症加重了血管壁的损伤。同时，体内具有拮抗炎症作用的细胞因子，在AS过程中也有变化，白介素10(interleukin-10，IL-10)与转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)是细胞因子家族中发挥抗炎作用的因子，在AS过程中发挥重要作用。
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1 抗炎因子的生物学特点
1.1 IL-10 IL-10属于细胞因子中的干扰素家族，最初认为是由TH 2 淋巴细胞分泌的，它能抑制TH 1 细胞合成干扰素γ(interferon-γ，IFN-γ)、白介素2(interleukin-2，IL-2)，故曾被命名为细胞因子合成抑制因子(cytokine synthesis inhibiting factor，CSIF)，以后有人 [3] 发现多种细胞均能合成IL-10，其中包括T淋巴细胞(CD4 + 和CD8 + )、B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、表皮细胞和某些肿瘤细胞。人类IL-10基因定位于1号染色体，其cDNA编码的是一个178个氨基酸的多肽，其中包括18个氨基酸的信号肽，成熟的IL-10由160个氨基酸组成，分子量为18.5kD，三级结构呈V形，两个单体通过非共价键连接成同源二聚体。
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人类白介素10受体(hIL-10R)由578个氨基酸组成，分子量为90～110kD，其结构与IFN-γ受体结构相似，是由2条α链(IL-10R 1 )和2条β链(IL-10R 2 )组成，IL-10R 1 与IL-10配基结合，引起细胞内反应，故有人认为调节细胞表面的IL-10R 1 浓度，可能是IL-10引起免疫激活或免疫抑制的重要机制。IL-10R 2 不能单独与IL-10结合，其存在也不能增强受体亲和力，但细胞只有表达IL-10R 2 时才能与IL-10结合。
目前发现IL-10主要具有以下生物学作用:(1)抗炎作用:在炎症反应方面，IL-10能通过下调单核细胞表面主要组织相容性抗原Ⅱ(classⅡmajor histocompatibility comˉplex，MHCⅡ)的表达，降低其抗原呈递作用，下调T淋巴细胞活性，抑制炎性细胞的激活、迁移和粘附;同时，IL-10也能抑制炎症因子的合成与释放，Rene等 [4] 发现，内源性与外源性IL-10均能在转录水平强烈抑制白介素1(interˉleukin-1，IL-1)、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α(tumor necroˉsis factor-α，TNF-α)、粒-巨噬细胞集落刺激因子 (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)和粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)的合成。进一步研究发现，IL-10主要是通过下调MHCⅡ的表达来抑制单核细胞合成上述因子，从而起到抗炎的作用。(2)调节细胞生长分化:IL-10能调节B淋巴细胞、自然杀伤细胞、细胞毒性T淋巴细胞、辅助性T细胞、肥大细胞、粒细胞、树突状细胞、角质形成细胞、内皮细胞的生长与分化 [5] 。(3)免疫调节作用:IL-10对免疫系统的调节作用表现为两个方面，一方面它具有抑制细胞免疫的作用:IL-10能通过对辅助T淋巴细胞或抗原呈递细胞发挥作用，抑制T细胞的增殖与成熟，有人 [6] 发现:IL-10能下调细胞因子受体表达(如IL-2R)，降低受体亲和力，降低细胞因子的促生长作用，从而抑制T细胞的增殖和细胞因子的分泌。另一方面，IL-10具有增强体液免疫的作用:它能刺激CD8+T细胞和自然杀伤细胞的增殖与激活，上调单核细胞Fc受体，增强抗原依赖的细胞毒性，IL-10还能促进活化的B淋巴细胞增殖分化为抗体生成细胞，大量分泌IgM、IgG、IgA等免疫球蛋白。
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1.2 TGF-β TGF-β是一类多功能的细胞因子，它们存在于所有组织中，尤其在骨、肺、肾及胎盘中含量最高。TGF-β由实质细胞产生，也可由浸润的淋巴细胞、单核/巨噬细胞及血小板产生，分子量为25kD，其单体由112个氨基酸组成，两个单体通过二硫键相连成二聚体分子。现已经从哺乳动物类细胞中分离出5种TGF-β:TGF-β 1 、TGF-β 2 、TGF-β 3 、TGF-β 4 、TGF-β 5 ，它们具有类似的生物学活性，而TGF-β 1 在体细胞中所占比例最高，活性最强。TGF-β 1 在生物体内以活化型和非活化型两种形式存在，非活化型TGF-β 1 在体外经酸性环境、尿素及蛋白酶等处理后可转化成活化型TGF-β 1 。
TGF-β受体广泛存在于正常细胞及肿瘤细胞表面，是细胞表面上的一种跨膜丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。现已发现，Ⅰ、Ⅱ型受体是TGF-β的信息传递分子，完成细胞间信号识别，Ⅰ型受体主要参与介导TGF-β对细胞外基质的合成和沉积，Ⅱ型受体主要介导TGF-β调节细胞生长增殖，Ⅲ型受体与TGF-β之间有高度亲和力，无信号结构，主要将TGF-β呈交给其它受体。
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TGF-β是一类作用于多系统且功能复杂的细胞因子，具有以下生物学效应:能促进各类型组织损伤的修复;对巨噬细胞、成纤维细胞等有趋化、活化作用;促进血管生成;调节细胞生长和分化，对大多数间质细胞及几乎所有上皮细胞、T淋巴细胞及内皮细胞有强烈的生长抑制作用;对不同的细胞有趋化和激活作用;调节免疫细胞的生成、分化并调节其功能，如阻断自然杀伤细胞，T细胞、B细胞功能，抑制TNF与IL-1的合成和释放;此外，TGF-β在细胞外基质的产生、修饰及成分的改变、细胞粘附及细胞间质反应中均发挥重要作用。
2 抗炎因子在AS斑块局部的表达
在AS形成过程中，大量炎性细胞浸润，多种炎症介质异常表达，同时AS局部也存在抗炎因子的异常表达。
正常血管壁无IL-10的表达，国内有人 [7] 用大鼠主动脉球囊损伤模型发现，损伤部位IL-10mRAN表达增强，应用免疫组化技术发现IL-10染色分布于中膜及增厚内膜的VSMC胞浆及细胞外基质。Uyemurn K [8] 、Mallat Z等 [9] 分别应用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)的方法对人AS斑块进行研究，发现斑块中存在IL-10mRNA的表达，Mallet等人应用免疫组化技术进一步研究发现，在斑块部位多数巨噬细胞、部分血管平滑肌细胞胞浆中有IL-10着色，而正常血管壁无IL-10染色。
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AS时TGF-β也存在异常表达，Reckless等 [10] 发现，小鼠血管壁内膜损伤后，活性TGF-β 1 表达增强;国内有人发现TGF-β 1 基因在家兔AS斑块中表达增加;Misiakos等 [11] 发现经高脂饮食喂养的新西兰兔，在血管病变部位TGF-β表达逐渐增加，考虑与AS斑块形成有关，Bobik A等 [12] 通过对人类AS斑块的研究发现，在正常血管壁中层几乎不存在TGF-β 1 的表达，而内膜却存在TGF-β 1 的表达;在AS早期的脂质条纹期，TGF-β 1 高浓度表达，许多细胞包括巨噬细胞源性的泡沫细胞、激活的巨噬细胞及细胞外基质都存在高浓度TNF-β 1 表达，对于纤维帽包围脂质的成熟斑块，大部分细胞包括平滑肌细胞和少量淋巴细胞内都存在TGF-β 1 。
3 动物实验
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抗炎因子在AS发生、发展过程中发挥保护性作用。Von Der Thusen JH等人 [13] 将LDL受体缺陷鼠颈动脉周围放置硅胶带促使其形成AS，并应用转基因技术使动物体内表达IL-10，结果显示AS狭窄明显缩小，提示外源性IL-10对AS的发展有抑制作用。Yang Z等人 [14] 用野生型大鼠与IL-10缺陷大鼠制作了心肌缺血/再灌注模型，结果显示IL-10基因缺陷组再灌注组织中中性粒细胞浸润增加，梗死面积增大，炎症反应增强，TGF-α合成增加，细胞间粘附因子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)的组织表达增加，再灌注后24h死亡率高达75%，而野生型组无死亡情况发生，说明内源性IL-10对缺血/再灌注心肌有保护作用。Mallat Z等人 [15] 将野生型大鼠与IL-10基因缺陷型大鼠C57BL/6J投以高脂饮食16周，结果显示:IL-10基因缺陷组血管损伤区巨噬细胞数和CD3 + 淋巴细胞数明显增高，INF和可诱导性一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synˉthase，iNOS)表达增加，胶原沉积明显减少，后将IL-10缺陷鼠注射转IL-10基因质粒，8周后发现注射组IL-10表达增强，外周血IL-10水平增高，损伤面积减少60%。Pinderˉski LJ等 [16] 将LDL受体缺陷大鼠制成AS大鼠模型，而后移入IL-10基因大鼠骨髓，结果与对照组相比发现损伤面积减少了47%，坏死的脂质核心缩小了80%，沉积于动脉壁的脂质也明显减少，T淋巴细胞明显向TH2型转移，IFN-γ生成减少，IL-10生成增加，而且损伤区巨噬细胞源性泡沫细胞凋亡减少，提示IL-10有抗AS的作用。在AS过程中，TGF-β对机体具有保护性作用，Lutgens E等 [17] 将可溶性的重组TGF-β受体Ⅱ注入脂蛋白E缺陷大鼠，从而阻断内源性TGF-β，结果发现早期注射组(5～ 17周)，AS斑块内CD3 + 和CD45 + 细胞增加，而晚期注射(17～29周)使AS斑块性质转变为炎性斑块，脂质核心增大了64.6%，炎性细胞增加了2.7倍，纤维细胞减少了49.6%，而且斑块内发生出血、铁质及纤维蛋白沉积的情况明显增多，提示内源性TGF-β对维持斑块炎症与纤维化之间的平衡起到重要作用。Mallat Z等 [18] 应用抗TGF-β 1 、β 2 、β 3 中和性抗体阻断TGF-β信号系统，结果显示局部炎性成分增加，胶原成分降低，加快了脂蛋白E缺陷鼠的AS进程。Keller M等[19] 结扎狗冠状动脉左前降支，结扎1h后给予再灌注1h，结扎前给予TGF-β 1 (30mg/ml)处理的狗与对照组相比，梗死区蛋白渗出指数降低，减轻了微环境的渗透力。
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4 临床研究
作为抗炎因子，IL-10、TGF-β在AS发生发展过程中发挥重要的保护性作用，目前研究结果并不一致。Yaˉmashita H等 [20] 通过对不稳定性心绞痛、稳定性心绞痛及正常人血清细胞因子的研究发现，炎性因子IL-12、IL-18、IL-6在不稳定心绞痛、稳定心绞痛水平增加，而IL-10水平则较正常对照组明显减低。Smith DA等 [21] 对经冠状动脉造影证实为冠心病的心绞痛患者进行研究，发现不稳定性心绞痛组血清IL-10水平明显低于稳定性心绞痛患者，认为IL-10在AS过程中发挥保护性作用，而不稳定性心绞痛患者IL-10水平的降低与斑块不稳定性有关。而有人得出的结论与此相反，Mizia-Steck等 [22] 的研究显示心绞痛患者IL-10水平均明显高于健康人，而且稳定性心绞痛较不稳定性心绞痛IL-10水平有显著性增高。心肌梗死后血清IL-10水平随时间有一定变化，国内有人 [23] 对急性心肌梗死患者血清IL-10进行检测，发现心肌梗死患者血清IL-10在第二天、第三天明显增高，而后逐渐下降，在一周后降至正常水平，考虑与心肌坏死后引起的局部反应有关。
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TGF-β在冠心病患者体内也有变化，但各个研究组报道也不完全一致。Grainger DJ等 [24] 发现斑块性质不稳定的冠心病患者血清TGF-β水平较正常人明显降低，Djurovic S等 [25] 对第一次发生心肌梗死的患者进行研究，发现患者血浆活性TGF-β 1 水平降低，但只是在男性组差异具有显著性。Batuman O等 [26] 对行冠状动脉造影的妇女进行血清TGF-β 1 检测，将两者的结果结合起来分析发现:冠状动脉有2～3支血管病变者与有0～1支血管病变者相比，血清TGF-β 1 水平明显降低，而且血清TGF-β 1 水平能反映大部分患者冠状动脉的病变程度。Os I等 [27] 对患冠心病的绝经后妇女进行研究，经冠状动脉造影检查，发现随着病变血管(狭窄≥50%)数量的增加，血清TGF-β 1 水平呈下降趋势，且1支病变血管者TGF-β 1 浓度明显高于2～3支血管病变者。大多数学者认为冠心病患者TGF-β 1 水平降低的同时，也有人提出不同结论，Wang XL [28] 报道冠心病病人血浆总TGF-β 1 与健康对照组相比无明显差异，但活性TGF-β 1 明显增高，而且活性TGF-β 1 随病变血管(狭窄≥50%)数量的增加而增加，3支病变者活性TGF-β 1 水平是无病变或单支病变者的2倍左右，有待于进一步研究。
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抗炎因子水平对心脏不良事件的发生有一定的预测作用。Anguera I等 [29] 将127名不稳定性心绞痛患者根据3个月内是否发生冠状动脉事件(包括死亡、心肌梗死、再发难治性心绞痛)分为两组:事件发生组和无事件发生组，发现前者IL-10水平明显低于后者，而IL-8水平明显高于后者，故提出IL-10有稳定AS斑块的作用。另一个研究 [30] 对心绞痛患者进行血清IL-10检测，根据检测结果将患者分为高IL-10水平组和低IL-10水平组，通过6个月的跟踪调查，发现前者发生心脏不良事件的危险性明显低于后者，认为血清IL-10水平高的患者预后较好。Tashiro H等 [31] 对已确定为冠心病的患者，检测血浆TGF-β 1 水平，根据TGF-β 1 水平将患者分为高TGF-β 1 组和低TGF-β 1 组，经过长达3年的跟踪调查，发现高水平组存活期间心血管事件发生率、冠状动脉介入率明显低于低水平组，提示了血浆TGF-β 1 浓度对冠心病的预后有预测作用。
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5 抗炎因子在AS中的作用机制
AS时抗炎因子在AS斑块的异常表达与血液浓度变化，提示其与AS发生发展关系密切，很多学者致力于其作用机制的研究，发现其在AS的多个环节发挥作用。
IL-10能作用于单核/巨噬细胞发挥抗炎作用:体外实验发现，IL-10可使单核/巨噬细胞变圆，贴壁功能降低;在大鼠体内IL-10可抑制轻度修饰低密度脂蛋白(minimally oxidized LDL，MM-LDL)诱导的单核细胞与内皮之间的相互作用，用重组IL-10将人类动脉内皮细胞预处理18h，会明显降低单核细胞与内皮细胞的结合 [32] ;IL-10能抑制单核细胞产生促AS形成的细胞因子，Rene等 [4] 发现IL-10能在转录水平抑制激活的单核细胞产生IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子;IL-10能抑制细胞粘附分子趋化因子的产生和功能发挥，如抑制VSMC和内皮细胞产生单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)，从而抑制单核细胞向血管壁转移;IL-10能抑制CD40/CD40L配基调节的单核细胞，IL-10处理后的单核细胞能减弱CD40/CD40L调节的酪氨酸蛋白激酶的活性;IL-10还能通过抑制ERK1/ERK2信号系统来抑制CD40/CD40L诱导的细胞因子表达。
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IL-10能作用于T淋巴细胞，调节TH1/TH2细胞间的平衡，TH1和TH2细胞互为抑制细胞，TH1细胞主要介导细胞免疫，TH2细胞主要介导体液免疫。AS时，TH1细胞表达占优势，其产生的细胞因子如IL-12、IFN-γ大量表达。IL-10具有抑制TH1细胞的功能，减少炎性细胞如T淋巴细胞、单核/巨噬细胞浸润，下调其产生细胞因子的水平及作用，从而对AS起到保护作用。
高纤维蛋白原是AS形成的重要危险因子，IL-10能调节纤维蛋白原的水平。单核细胞被脂多糖(LPS)激活后，产生肝细胞刺激因子(hepatocyte stimulating factor，HSF)，IL-10能降低HSF活性，从而在mRNA水平抑制纤维蛋白原的生成 [33] 。
正常血管壁几乎不存在细胞凋亡，而在AS局部，细胞凋亡在内皮下VSMC、纤维帽、血管中层普遍存在，脂质核心的形成与细胞凋亡也有密切关系，凋亡加重了AS的不稳定性，使其易于破裂。内源性、外源性IL-10均能抑制T细胞凋亡，这与其上调Bcl-2有关，从而稳定了AS斑块 [34] 。
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AS时，TGF-β 1 能调节AS局部免疫-炎症反应的平衡，是重要的稳定斑块的细胞因子。体外试验发现，TGF-β 1 能通过抑制脂蛋白酶和低密度脂蛋白受体的表达与活性，降低高脂环境下巨噬细胞内胆固醇酯和甘油三酯成分，从而抑制巨噬细胞源性泡沫细胞的形成，起到抗AS的作 用 [35] 。TGF-β 1 能抑制血管平滑肌细胞的增殖，从而抑制AS的发展，而且TGF-β能减少冠脉循环的超氧化阴离子的产生，维持内皮依赖性冠脉舒张，减少内源性TNF介导的损伤 [36] 。TGF-β能通过降低CD36信号水平调节AS斑块处巨噬细胞的功能，抑制其引起的局部炎症反应 [37] ，TGF-β1 能下调内皮细胞表达E-选择素(E-selectin)、血管细胞粘附分子1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)和MCP-1，也能下调SMC表达VCAM，从而抑制单核细胞粘附于内皮细胞;TNF-β 1 能下调TNF-α受体表达，TGF-α能损害内皮依赖性血管扩张，而TGF-β 1能予以恢复;TGF-β 1 能抑制被TNF-α激活的内皮细胞合成IL-8，并能抑制IL-8依赖的中性粒细胞向内皮转移，通过对以上各个环节的作用，TGF-β抑制AS的发生、发展。
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6 抗炎因子与再狭窄的关系
目前研究认为，再狭窄的形成是由多种细胞因子及生长因子介导的新生内膜增厚(包括VSMC的激活、增殖、迁移及细胞外基质产生)和动脉血管重塑。在动脉损伤后，局部即出现炎症反应，单核/巨噬细胞、T淋巴细胞贴壁并向内膜下浸润，同时合成多种细胞因子、粘附分子、趋化因子，引起一系列的反应。IL-10作为抗炎因子，不但能抑制AS的进程，还能有效预防再狭窄。有人对高脂饮食的家兔分别予球囊扩张术和支架植入术，前组术后给予重组IL-103天，后组给予28天。给药后8h IL-10水平即增高，血单核细胞活性降低，28天后发现以上两个手术组与对照组相比，内皮细胞增殖明显减少，内膜、中膜处巨噬细胞的浸润和增殖明显受到抑制，此外，支架组病变处血管内腔增大，从而提示了外源性IL-10对支架内再狭窄有预防作用 [38] 。
由于TGF-β与组织纤维化和细胞外基质沉积关系密切，TGF-β在再狭窄中发挥着促进作用。VSMC是动脉壁细胞的主要成分，其增殖、向内膜下迁移、增生、分泌细胞外基质(extracellular matrix，ECM)是再狭窄的基础。在血管损伤的情况下，TGF-β1 能刺激VSMC的增殖，促进ECM的合成与分泌，抑制其降解，导致局部ECM沉积，后者是再狭窄的病理基础。此外，TGF-β还能促进成纤维细胞生长因子等诱导的VSMC增殖，促进再狭窄发生发展。Linder V等 [39] 应用家兔颈动脉制成球囊扩张模型，并给予重组可溶性TGF-β受体Ⅱ隔日注射2周，以阻断内源性TGF-β，结果损伤处血管平滑肌细胞大量表达TGF-β及TGF-βRⅡ，内膜损伤减少，血管病变减少，血管病变处内腔明显增大，提示TGF-β 1 是调节纤维化、血管重塑的重要因子，所以有人将TGF-β形容为“双刃剑”，一方面能保护血管免于AS的损伤，另一方面又能介导血管成形术后再狭窄的发生，如何好好利用TGF-β使其发挥对机体有益的作用，有待于进一步研究。
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作者单位:050051石家庄河北医科大学第三医院心内科, 百拇医药(魏洪杰)
动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一种血管壁的病变，目前大量研究显示，其发生除了与内皮损伤、脂质向内皮下转移并沉积、泡沫细胞形成、血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)增殖等因素有关外，局部炎症反应在动脉粥样硬化发生、发展过程中也发挥重要作用 [1，2] 。研究发现在AS斑块周围，存在大量炎性细胞浸润，如巨噬细胞、淋巴细胞，同时大量代表炎症反应的因子异常表达，如C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素6(interˉleukin-6，IL-6)、白介素8(interleukin-8，IL-8)等，炎症加重了血管壁的损伤。同时，体内具有拮抗炎症作用的细胞因子，在AS过程中也有变化，白介素10(interleukin-10，IL-10)与转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)是细胞因子家族中发挥抗炎作用的因子，在AS过程中发挥重要作用。
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1 抗炎因子的生物学特点
1.1 IL-10 IL-10属于细胞因子中的干扰素家族，最初认为是由TH 2 淋巴细胞分泌的，它能抑制TH 1 细胞合成干扰素γ(interferon-γ，IFN-γ)、白介素2(interleukin-2，IL-2)，故曾被命名为细胞因子合成抑制因子(cytokine synthesis inhibiting factor，CSIF)，以后有人 [3] 发现多种细胞均能合成IL-10，其中包括T淋巴细胞(CD4 + 和CD8 + )、B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、表皮细胞和某些肿瘤细胞。人类IL-10基因定位于1号染色体，其cDNA编码的是一个178个氨基酸的多肽，其中包括18个氨基酸的信号肽，成熟的IL-10由160个氨基酸组成，分子量为18.5kD，三级结构呈V形，两个单体通过非共价键连接成同源二聚体。
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人类白介素10受体(hIL-10R)由578个氨基酸组成，分子量为90～110kD，其结构与IFN-γ受体结构相似，是由2条α链(IL-10R 1 )和2条β链(IL-10R 2 )组成，IL-10R 1 与IL-10配基结合，引起细胞内反应，故有人认为调节细胞表面的IL-10R 1 浓度，可能是IL-10引起免疫激活或免疫抑制的重要机制。IL-10R 2 不能单独与IL-10结合，其存在也不能增强受体亲和力，但细胞只有表达IL-10R 2 时才能与IL-10结合。
目前发现IL-10主要具有以下生物学作用:(1)抗炎作用:在炎症反应方面，IL-10能通过下调单核细胞表面主要组织相容性抗原Ⅱ(classⅡmajor histocompatibility comˉplex，MHCⅡ)的表达，降低其抗原呈递作用，下调T淋巴细胞活性，抑制炎性细胞的激活、迁移和粘附;同时，IL-10也能抑制炎症因子的合成与释放，Rene等 [4] 发现，内源性与外源性IL-10均能在转录水平强烈抑制白介素1(interˉleukin-1，IL-1)、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α(tumor necroˉsis factor-α，TNF-α)、粒-巨噬细胞集落刺激因子 (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)和粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)的合成。进一步研究发现，IL-10主要是通过下调MHCⅡ的表达来抑制单核细胞合成上述因子，从而起到抗炎的作用。(2)调节细胞生长分化:IL-10能调节B淋巴细胞、自然杀伤细胞、细胞毒性T淋巴细胞、辅助性T细胞、肥大细胞、粒细胞、树突状细胞、角质形成细胞、内皮细胞的生长与分化 [5] 。(3)免疫调节作用:IL-10对免疫系统的调节作用表现为两个方面，一方面它具有抑制细胞免疫的作用:IL-10能通过对辅助T淋巴细胞或抗原呈递细胞发挥作用，抑制T细胞的增殖与成熟，有人 [6] 发现:IL-10能下调细胞因子受体表达(如IL-2R)，降低受体亲和力，降低细胞因子的促生长作用，从而抑制T细胞的增殖和细胞因子的分泌。另一方面，IL-10具有增强体液免疫的作用:它能刺激CD8+T细胞和自然杀伤细胞的增殖与激活，上调单核细胞Fc受体，增强抗原依赖的细胞毒性，IL-10还能促进活化的B淋巴细胞增殖分化为抗体生成细胞，大量分泌IgM、IgG、IgA等免疫球蛋白。
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1.2 TGF-β TGF-β是一类多功能的细胞因子，它们存在于所有组织中，尤其在骨、肺、肾及胎盘中含量最高。TGF-β由实质细胞产生，也可由浸润的淋巴细胞、单核/巨噬细胞及血小板产生，分子量为25kD，其单体由112个氨基酸组成，两个单体通过二硫键相连成二聚体分子。现已经从哺乳动物类细胞中分离出5种TGF-β:TGF-β 1 、TGF-β 2 、TGF-β 3 、TGF-β 4 、TGF-β 5 ，它们具有类似的生物学活性，而TGF-β 1 在体细胞中所占比例最高，活性最强。TGF-β 1 在生物体内以活化型和非活化型两种形式存在，非活化型TGF-β 1 在体外经酸性环境、尿素及蛋白酶等处理后可转化成活化型TGF-β 1 。
TGF-β受体广泛存在于正常细胞及肿瘤细胞表面，是细胞表面上的一种跨膜丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。现已发现，Ⅰ、Ⅱ型受体是TGF-β的信息传递分子，完成细胞间信号识别，Ⅰ型受体主要参与介导TGF-β对细胞外基质的合成和沉积，Ⅱ型受体主要介导TGF-β调节细胞生长增殖，Ⅲ型受体与TGF-β之间有高度亲和力，无信号结构，主要将TGF-β呈交给其它受体。
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TGF-β是一类作用于多系统且功能复杂的细胞因子，具有以下生物学效应:能促进各类型组织损伤的修复;对巨噬细胞、成纤维细胞等有趋化、活化作用;促进血管生成;调节细胞生长和分化，对大多数间质细胞及几乎所有上皮细胞、T淋巴细胞及内皮细胞有强烈的生长抑制作用;对不同的细胞有趋化和激活作用;调节免疫细胞的生成、分化并调节其功能，如阻断自然杀伤细胞，T细胞、B细胞功能，抑制TNF与IL-1的合成和释放;此外，TGF-β在细胞外基质的产生、修饰及成分的改变、细胞粘附及细胞间质反应中均发挥重要作用。
2 抗炎因子在AS斑块局部的表达
在AS形成过程中，大量炎性细胞浸润，多种炎症介质异常表达，同时AS局部也存在抗炎因子的异常表达。
正常血管壁无IL-10的表达，国内有人 [7] 用大鼠主动脉球囊损伤模型发现，损伤部位IL-10mRAN表达增强，应用免疫组化技术发现IL-10染色分布于中膜及增厚内膜的VSMC胞浆及细胞外基质。Uyemurn K [8] 、Mallat Z等 [9] 分别应用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)的方法对人AS斑块进行研究，发现斑块中存在IL-10mRNA的表达，Mallet等人应用免疫组化技术进一步研究发现，在斑块部位多数巨噬细胞、部分血管平滑肌细胞胞浆中有IL-10着色，而正常血管壁无IL-10染色。
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AS时TGF-β也存在异常表达，Reckless等 [10] 发现，小鼠血管壁内膜损伤后，活性TGF-β 1 表达增强;国内有人发现TGF-β 1 基因在家兔AS斑块中表达增加;Misiakos等 [11] 发现经高脂饮食喂养的新西兰兔，在血管病变部位TGF-β表达逐渐增加，考虑与AS斑块形成有关，Bobik A等 [12] 通过对人类AS斑块的研究发现，在正常血管壁中层几乎不存在TGF-β 1 的表达，而内膜却存在TGF-β 1 的表达;在AS早期的脂质条纹期，TGF-β 1 高浓度表达，许多细胞包括巨噬细胞源性的泡沫细胞、激活的巨噬细胞及细胞外基质都存在高浓度TNF-β 1 表达，对于纤维帽包围脂质的成熟斑块，大部分细胞包括平滑肌细胞和少量淋巴细胞内都存在TGF-β 1 。
3 动物实验
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抗炎因子在AS发生、发展过程中发挥保护性作用。Von Der Thusen JH等人 [13] 将LDL受体缺陷鼠颈动脉周围放置硅胶带促使其形成AS，并应用转基因技术使动物体内表达IL-10，结果显示AS狭窄明显缩小，提示外源性IL-10对AS的发展有抑制作用。Yang Z等人 [14] 用野生型大鼠与IL-10缺陷大鼠制作了心肌缺血/再灌注模型，结果显示IL-10基因缺陷组再灌注组织中中性粒细胞浸润增加，梗死面积增大，炎症反应增强，TGF-α合成增加，细胞间粘附因子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)的组织表达增加，再灌注后24h死亡率高达75%，而野生型组无死亡情况发生，说明内源性IL-10对缺血/再灌注心肌有保护作用。Mallat Z等人 [15] 将野生型大鼠与IL-10基因缺陷型大鼠C57BL/6J投以高脂饮食16周，结果显示:IL-10基因缺陷组血管损伤区巨噬细胞数和CD3 + 淋巴细胞数明显增高，INF和可诱导性一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synˉthase，iNOS)表达增加，胶原沉积明显减少，后将IL-10缺陷鼠注射转IL-10基因质粒，8周后发现注射组IL-10表达增强，外周血IL-10水平增高，损伤面积减少60%。Pinderˉski LJ等 [16] 将LDL受体缺陷大鼠制成AS大鼠模型，而后移入IL-10基因大鼠骨髓，结果与对照组相比发现损伤面积减少了47%，坏死的脂质核心缩小了80%，沉积于动脉壁的脂质也明显减少，T淋巴细胞明显向TH2型转移，IFN-γ生成减少，IL-10生成增加，而且损伤区巨噬细胞源性泡沫细胞凋亡减少，提示IL-10有抗AS的作用。在AS过程中，TGF-β对机体具有保护性作用，Lutgens E等 [17] 将可溶性的重组TGF-β受体Ⅱ注入脂蛋白E缺陷大鼠，从而阻断内源性TGF-β，结果发现早期注射组(5～ 17周)，AS斑块内CD3 + 和CD45 + 细胞增加，而晚期注射(17～29周)使AS斑块性质转变为炎性斑块，脂质核心增大了64.6%，炎性细胞增加了2.7倍，纤维细胞减少了49.6%，而且斑块内发生出血、铁质及纤维蛋白沉积的情况明显增多，提示内源性TGF-β对维持斑块炎症与纤维化之间的平衡起到重要作用。Mallat Z等 [18] 应用抗TGF-β 1 、β 2 、β 3 中和性抗体阻断TGF-β信号系统，结果显示局部炎性成分增加，胶原成分降低，加快了脂蛋白E缺陷鼠的AS进程。Keller M等[19] 结扎狗冠状动脉左前降支，结扎1h后给予再灌注1h，结扎前给予TGF-β 1 (30mg/ml)处理的狗与对照组相比，梗死区蛋白渗出指数降低，减轻了微环境的渗透力。
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4 临床研究
作为抗炎因子，IL-10、TGF-β在AS发生发展过程中发挥重要的保护性作用，目前研究结果并不一致。Yaˉmashita H等 [20] 通过对不稳定性心绞痛、稳定性心绞痛及正常人血清细胞因子的研究发现，炎性因子IL-12、IL-18、IL-6在不稳定心绞痛、稳定心绞痛水平增加，而IL-10水平则较正常对照组明显减低。Smith DA等 [21] 对经冠状动脉造影证实为冠心病的心绞痛患者进行研究，发现不稳定性心绞痛组血清IL-10水平明显低于稳定性心绞痛患者，认为IL-10在AS过程中发挥保护性作用，而不稳定性心绞痛患者IL-10水平的降低与斑块不稳定性有关。而有人得出的结论与此相反，Mizia-Steck等 [22] 的研究显示心绞痛患者IL-10水平均明显高于健康人，而且稳定性心绞痛较不稳定性心绞痛IL-10水平有显著性增高。心肌梗死后血清IL-10水平随时间有一定变化，国内有人 [23] 对急性心肌梗死患者血清IL-10进行检测，发现心肌梗死患者血清IL-10在第二天、第三天明显增高，而后逐渐下降，在一周后降至正常水平，考虑与心肌坏死后引起的局部反应有关。
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TGF-β在冠心病患者体内也有变化，但各个研究组报道也不完全一致。Grainger DJ等 [24] 发现斑块性质不稳定的冠心病患者血清TGF-β水平较正常人明显降低，Djurovic S等 [25] 对第一次发生心肌梗死的患者进行研究，发现患者血浆活性TGF-β 1 水平降低，但只是在男性组差异具有显著性。Batuman O等 [26] 对行冠状动脉造影的妇女进行血清TGF-β 1 检测，将两者的结果结合起来分析发现:冠状动脉有2～3支血管病变者与有0～1支血管病变者相比，血清TGF-β 1 水平明显降低，而且血清TGF-β 1 水平能反映大部分患者冠状动脉的病变程度。Os I等 [27] 对患冠心病的绝经后妇女进行研究，经冠状动脉造影检查，发现随着病变血管(狭窄≥50%)数量的增加，血清TGF-β 1 水平呈下降趋势，且1支病变血管者TGF-β 1 浓度明显高于2～3支血管病变者。大多数学者认为冠心病患者TGF-β 1 水平降低的同时，也有人提出不同结论，Wang XL [28] 报道冠心病病人血浆总TGF-β 1 与健康对照组相比无明显差异，但活性TGF-β 1 明显增高，而且活性TGF-β 1 随病变血管(狭窄≥50%)数量的增加而增加，3支病变者活性TGF-β 1 水平是无病变或单支病变者的2倍左右，有待于进一步研究。
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抗炎因子水平对心脏不良事件的发生有一定的预测作用。Anguera I等 [29] 将127名不稳定性心绞痛患者根据3个月内是否发生冠状动脉事件(包括死亡、心肌梗死、再发难治性心绞痛)分为两组:事件发生组和无事件发生组，发现前者IL-10水平明显低于后者，而IL-8水平明显高于后者，故提出IL-10有稳定AS斑块的作用。另一个研究 [30] 对心绞痛患者进行血清IL-10检测，根据检测结果将患者分为高IL-10水平组和低IL-10水平组，通过6个月的跟踪调查，发现前者发生心脏不良事件的危险性明显低于后者，认为血清IL-10水平高的患者预后较好。Tashiro H等 [31] 对已确定为冠心病的患者，检测血浆TGF-β 1 水平，根据TGF-β 1 水平将患者分为高TGF-β 1 组和低TGF-β 1 组，经过长达3年的跟踪调查，发现高水平组存活期间心血管事件发生率、冠状动脉介入率明显低于低水平组，提示了血浆TGF-β 1 浓度对冠心病的预后有预测作用。
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5 抗炎因子在AS中的作用机制
AS时抗炎因子在AS斑块的异常表达与血液浓度变化，提示其与AS发生发展关系密切，很多学者致力于其作用机制的研究，发现其在AS的多个环节发挥作用。
IL-10能作用于单核/巨噬细胞发挥抗炎作用:体外实验发现，IL-10可使单核/巨噬细胞变圆，贴壁功能降低;在大鼠体内IL-10可抑制轻度修饰低密度脂蛋白(minimally oxidized LDL，MM-LDL)诱导的单核细胞与内皮之间的相互作用，用重组IL-10将人类动脉内皮细胞预处理18h，会明显降低单核细胞与内皮细胞的结合 [32] ;IL-10能抑制单核细胞产生促AS形成的细胞因子，Rene等 [4] 发现IL-10能在转录水平抑制激活的单核细胞产生IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子;IL-10能抑制细胞粘附分子趋化因子的产生和功能发挥，如抑制VSMC和内皮细胞产生单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)，从而抑制单核细胞向血管壁转移;IL-10能抑制CD40/CD40L配基调节的单核细胞，IL-10处理后的单核细胞能减弱CD40/CD40L调节的酪氨酸蛋白激酶的活性;IL-10还能通过抑制ERK1/ERK2信号系统来抑制CD40/CD40L诱导的细胞因子表达。
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IL-10能作用于T淋巴细胞，调节TH1/TH2细胞间的平衡，TH1和TH2细胞互为抑制细胞，TH1细胞主要介导细胞免疫，TH2细胞主要介导体液免疫。AS时，TH1细胞表达占优势，其产生的细胞因子如IL-12、IFN-γ大量表达。IL-10具有抑制TH1细胞的功能，减少炎性细胞如T淋巴细胞、单核/巨噬细胞浸润，下调其产生细胞因子的水平及作用，从而对AS起到保护作用。
高纤维蛋白原是AS形成的重要危险因子，IL-10能调节纤维蛋白原的水平。单核细胞被脂多糖(LPS)激活后，产生肝细胞刺激因子(hepatocyte stimulating factor，HSF)，IL-10能降低HSF活性，从而在mRNA水平抑制纤维蛋白原的生成 [33] 。
正常血管壁几乎不存在细胞凋亡，而在AS局部，细胞凋亡在内皮下VSMC、纤维帽、血管中层普遍存在，脂质核心的形成与细胞凋亡也有密切关系，凋亡加重了AS的不稳定性，使其易于破裂。内源性、外源性IL-10均能抑制T细胞凋亡，这与其上调Bcl-2有关，从而稳定了AS斑块 [34] 。
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AS时，TGF-β 1 能调节AS局部免疫-炎症反应的平衡，是重要的稳定斑块的细胞因子。体外试验发现，TGF-β 1 能通过抑制脂蛋白酶和低密度脂蛋白受体的表达与活性，降低高脂环境下巨噬细胞内胆固醇酯和甘油三酯成分，从而抑制巨噬细胞源性泡沫细胞的形成，起到抗AS的作 用 [35] 。TGF-β 1 能抑制血管平滑肌细胞的增殖，从而抑制AS的发展，而且TGF-β能减少冠脉循环的超氧化阴离子的产生，维持内皮依赖性冠脉舒张，减少内源性TNF介导的损伤 [36] 。TGF-β能通过降低CD36信号水平调节AS斑块处巨噬细胞的功能，抑制其引起的局部炎症反应 [37] ，TGF-β1 能下调内皮细胞表达E-选择素(E-selectin)、血管细胞粘附分子1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)和MCP-1，也能下调SMC表达VCAM，从而抑制单核细胞粘附于内皮细胞;TNF-β 1 能下调TNF-α受体表达，TGF-α能损害内皮依赖性血管扩张，而TGF-β 1能予以恢复;TGF-β 1 能抑制被TNF-α激活的内皮细胞合成IL-8，并能抑制IL-8依赖的中性粒细胞向内皮转移，通过对以上各个环节的作用，TGF-β抑制AS的发生、发展。
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6 抗炎因子与再狭窄的关系
目前研究认为，再狭窄的形成是由多种细胞因子及生长因子介导的新生内膜增厚(包括VSMC的激活、增殖、迁移及细胞外基质产生)和动脉血管重塑。在动脉损伤后，局部即出现炎症反应，单核/巨噬细胞、T淋巴细胞贴壁并向内膜下浸润，同时合成多种细胞因子、粘附分子、趋化因子，引起一系列的反应。IL-10作为抗炎因子，不但能抑制AS的进程，还能有效预防再狭窄。有人对高脂饮食的家兔分别予球囊扩张术和支架植入术，前组术后给予重组IL-103天，后组给予28天。给药后8h IL-10水平即增高，血单核细胞活性降低，28天后发现以上两个手术组与对照组相比，内皮细胞增殖明显减少，内膜、中膜处巨噬细胞的浸润和增殖明显受到抑制，此外，支架组病变处血管内腔增大，从而提示了外源性IL-10对支架内再狭窄有预防作用 [38] 。
由于TGF-β与组织纤维化和细胞外基质沉积关系密切，TGF-β在再狭窄中发挥着促进作用。VSMC是动脉壁细胞的主要成分，其增殖、向内膜下迁移、增生、分泌细胞外基质(extracellular matrix，ECM)是再狭窄的基础。在血管损伤的情况下，TGF-β1 能刺激VSMC的增殖，促进ECM的合成与分泌，抑制其降解，导致局部ECM沉积，后者是再狭窄的病理基础。此外，TGF-β还能促进成纤维细胞生长因子等诱导的VSMC增殖，促进再狭窄发生发展。Linder V等 [39] 应用家兔颈动脉制成球囊扩张模型，并给予重组可溶性TGF-β受体Ⅱ隔日注射2周，以阻断内源性TGF-β，结果损伤处血管平滑肌细胞大量表达TGF-β及TGF-βRⅡ，内膜损伤减少，血管病变减少，血管病变处内腔明显增大，提示TGF-β 1 是调节纤维化、血管重塑的重要因子，所以有人将TGF-β形容为“双刃剑”，一方面能保护血管免于AS的损伤，另一方面又能介导血管成形术后再狭窄的发生，如何好好利用TGF-β使其发挥对机体有益的作用，有待于进一步研究。
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作者单位:050051石家庄河北医科大学第三医院心内科, 百拇医药(魏洪杰)