促红细胞生成素的临床应用
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2003)20-1917-02
20世纪50年代初人们认识到肾脏可以产生一种激素，刺激红细胞生长，称为促红细胞生成素(EPO)。1983年林氏成功地分离及克隆出EPO的基因，并明确该基因位于人类第7对染色体上，含有5个外显子和4个内含子，所表达出的富含涎酸的糖蛋白即EPO。1985年科学家应用人工重组方法合成了EPO，称为人工重组促红细胞生成素(rHu EPO)。至今已对数以百万计各型肾脏病贫血患者进行治疗并取得十分满意的结果 [1] 。本文结合文献报道对EPO的临床应用浅述如下。
1 EPO治疗肾性贫血
EPO的主要生理功能是调控红系祖细胞的增生、分化和成熟。慢性肾功能不全贫血主要是由于肾脏合成EPO功能缺陷 [2] ，临床上如无合并缺铁、炎症、细菌感染等情况，单用EPO就可以满意纠正贫血。
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1.1 EPO治疗的开始时间 慢性肾功能不全患者一般血球压积低于30%贫血症状开始明显，此时即可开始EPO治疗。对老年人、合并缺血性心脏病者，该项标准可适当放宽;青年患者对贫血的耐受性较强，可略晚开始。
1.2 使用剂量 EPO的治疗效果是剂量依赖性的，但须个体化。大多为25～30U/kg，每周3次。
1.3 使用方法 主要为静脉注射和皮下注射。静脉给药EPO的半衰期较短，较佳的次数是1周3次。用皮下给药途径，因其可推迟在血清中的出现，延长清除，给药次数可以减少到1周2次。皮下给药和静脉给药疗效相同，但皮下给药比静脉给药剂量小，副作用少 [3] 。一般推荐EPO皮下注射，以期减少治疗费用，降低不良反应发生率。
1.4 EPO的疗程 达到目标血红细胞比容后，除并发难以控制的严重高血压、癫痫等情况外，均应改用EPO维持量治疗。EPO受体须持续接受刺激，采用EPO间隙治疗的方案不足取。一般EPO的维持剂量可较治疗剂量减少25%～50%左右，应根据血红细胞比容进行调整。静脉应用只能减少每次注射剂量而不能减少次数，而皮下注射则两者均可减少。
, 百拇医药
2 EPO对慢性肾功能不全维持性血透患者左心室结构与功能的影响
肾脏替代疗法的发展使尿毒症患者存活率明显提高，但心血管并发症发生率仍相当高，是尿毒症死亡的主要原因。其中左心室肥厚(LVH)和左室舒张功能异常是尿毒症心肌损害最突出的特征。贫血是影响LVH和左心功能的重要因素，EPO能有效纠正贫血，并通过改善心脏高排量、高动力状态，有利于LVH逆转和左室舒张功能改善 [4] 。
3 EPO对血透患者氨基酸代谢的影响
维持性血透患者大多存在贫血和氨基酸代谢的异常，使用EPO后，随着患者贫血程度的改善，血浆氨基酸谱也得到改善。具体表现为必需氨基酸如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸水平上升，反映了患者食欲改善、蛋白摄入增多。EPO通过改善贫血，一方面提高了患者的食欲，使营养物质摄入增多，另一方面提高肌肉、肝脏、脑等组织的氧供，使血透病人的氨基酸代谢趋于正常 [5] 。
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4 EPO对慢性肾功能不全患者红细胞免疫的影响
慢性肾功能不全患者红细胞免疫功能低于正常人。使用EPO治疗后在改善了贫血的同时也提高了患者的红细胞免疫功能。EPO通过提高慢性肾功能不全患者的红细胞数量及红细胞膜脂的流动性，从而提高了红细胞免疫功能 [6] 。
5 EPO不良反应
5.1 高血压 应用EPO后，可导致肾一氧化氮合酶mRNA合成减少，使一氧化氮合成减少，内皮素(ET-1)含量增加，导致周围血管阻力增加，进而使血压升高 [7] 。
5.2 高血压脑病 EPO早期试验中高血压脑病的发生率高达3%～5%，可有头痛、视物模糊、嗜睡、恶心、呕吐等前驱症状，进而发生癫痫样抽搐等重症脑病表现。一般发生在血流动力学改变最显著的EPO疗程前3个月，故对于既往有癫痫或其他中枢神经系统病变的患者应慎用。近年来，随着EPO剂量和给药方式的改进，及时加大抗高血压药物及对干体重的重新评估，已大大降低了脑病的发生率。
, 百拇医药
5.3 流感样症状 表现为肌痛、骨骼疼痛、低热、出汗等症状，常发生在用药后2h内，可持续12h，EPO疗程延长后(>2周)，可自行消失。
5.4 凝血 EPO使用后由于血粘度上升，血小板功能改善及血小板数目增多，可能会增加透析患者瘘管堵塞或透析器凝血的概率，常需增加肝素的用量。
6 EPO疗效差患者的治疗
EPO疗效差的常见原因为缺铁、感染、营养不良、铝中毒等因素所致。还有报道认为与患者继发性甲状旁腺功能亢进分泌过多的甲状旁腺激素(PTH)有关。故对血PTH水平明显增高EPO疗效差的患者，建议行罗钙全冲击治疗，从而使这部分患者对EPO疗效有望改善 [8] 。
参考文献
1 林善锬.当代肾脏病学，上海:上海科技教育出版社，2001，166.
, 百拇医药
2 邱阳，刘桂芹，李静华.国产与进口促红细胞生成素治疗长期血透肾衰贫血疗效观察.中国医科大学学报，1999，28(6):474-475.
3 李艳辉，张冬梅，李春风，等.促红细胞生成素皮下给药治疗肾性贫血的临床研究.吉林医学，1998，19(2):74-75.
4 汪关煜，王玮，钱莹，等.重组促红细胞生成素对维持性血透患者左心室结构与功能的影响.肾脏病与透析肾移植杂志，2000，9 (4):342-347.
5 陆福明，薜骏，李铭新，等.促红细胞生成素对血透患者氨基酸代谢的影响与机制.上海医科大学学报，2000，27127:127-128.
6 李宓，徐学明.促红细胞生成素对慢性肾衰竭患者红细胞免疫的影响.临床荟萃，1999，14(24):1108-1110.
7 刘章锁，耿晓仲，李中和，等.基因重组促红细胞生成素导致高血压的机制研究.中国医院药学杂志，1998，18(12):542-543.8 朱汉威，朱淳，温莉萍，等.长期血透尿毒症EPO疗效差患者的治疗.上海第二医科大学学报，2000，20(2):165-166.
作者单位:400050重庆建设医院
(编 辑 青山), 百拇医药(宋小丽)
20世纪50年代初人们认识到肾脏可以产生一种激素，刺激红细胞生长，称为促红细胞生成素(EPO)。1983年林氏成功地分离及克隆出EPO的基因，并明确该基因位于人类第7对染色体上，含有5个外显子和4个内含子，所表达出的富含涎酸的糖蛋白即EPO。1985年科学家应用人工重组方法合成了EPO，称为人工重组促红细胞生成素(rHu EPO)。至今已对数以百万计各型肾脏病贫血患者进行治疗并取得十分满意的结果 [1] 。本文结合文献报道对EPO的临床应用浅述如下。
1 EPO治疗肾性贫血
EPO的主要生理功能是调控红系祖细胞的增生、分化和成熟。慢性肾功能不全贫血主要是由于肾脏合成EPO功能缺陷 [2] ，临床上如无合并缺铁、炎症、细菌感染等情况，单用EPO就可以满意纠正贫血。
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1.1 EPO治疗的开始时间 慢性肾功能不全患者一般血球压积低于30%贫血症状开始明显，此时即可开始EPO治疗。对老年人、合并缺血性心脏病者，该项标准可适当放宽;青年患者对贫血的耐受性较强，可略晚开始。
1.2 使用剂量 EPO的治疗效果是剂量依赖性的，但须个体化。大多为25～30U/kg，每周3次。
1.3 使用方法 主要为静脉注射和皮下注射。静脉给药EPO的半衰期较短，较佳的次数是1周3次。用皮下给药途径，因其可推迟在血清中的出现，延长清除，给药次数可以减少到1周2次。皮下给药和静脉给药疗效相同，但皮下给药比静脉给药剂量小，副作用少 [3] 。一般推荐EPO皮下注射，以期减少治疗费用，降低不良反应发生率。
1.4 EPO的疗程 达到目标血红细胞比容后，除并发难以控制的严重高血压、癫痫等情况外，均应改用EPO维持量治疗。EPO受体须持续接受刺激，采用EPO间隙治疗的方案不足取。一般EPO的维持剂量可较治疗剂量减少25%～50%左右，应根据血红细胞比容进行调整。静脉应用只能减少每次注射剂量而不能减少次数，而皮下注射则两者均可减少。
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2 EPO对慢性肾功能不全维持性血透患者左心室结构与功能的影响
肾脏替代疗法的发展使尿毒症患者存活率明显提高，但心血管并发症发生率仍相当高，是尿毒症死亡的主要原因。其中左心室肥厚(LVH)和左室舒张功能异常是尿毒症心肌损害最突出的特征。贫血是影响LVH和左心功能的重要因素，EPO能有效纠正贫血，并通过改善心脏高排量、高动力状态，有利于LVH逆转和左室舒张功能改善 [4] 。
3 EPO对血透患者氨基酸代谢的影响
维持性血透患者大多存在贫血和氨基酸代谢的异常，使用EPO后，随着患者贫血程度的改善，血浆氨基酸谱也得到改善。具体表现为必需氨基酸如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸水平上升，反映了患者食欲改善、蛋白摄入增多。EPO通过改善贫血，一方面提高了患者的食欲，使营养物质摄入增多，另一方面提高肌肉、肝脏、脑等组织的氧供，使血透病人的氨基酸代谢趋于正常 [5] 。
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4 EPO对慢性肾功能不全患者红细胞免疫的影响
慢性肾功能不全患者红细胞免疫功能低于正常人。使用EPO治疗后在改善了贫血的同时也提高了患者的红细胞免疫功能。EPO通过提高慢性肾功能不全患者的红细胞数量及红细胞膜脂的流动性，从而提高了红细胞免疫功能 [6] 。
5 EPO不良反应
5.1 高血压 应用EPO后，可导致肾一氧化氮合酶mRNA合成减少，使一氧化氮合成减少，内皮素(ET-1)含量增加，导致周围血管阻力增加，进而使血压升高 [7] 。
5.2 高血压脑病 EPO早期试验中高血压脑病的发生率高达3%～5%，可有头痛、视物模糊、嗜睡、恶心、呕吐等前驱症状，进而发生癫痫样抽搐等重症脑病表现。一般发生在血流动力学改变最显著的EPO疗程前3个月，故对于既往有癫痫或其他中枢神经系统病变的患者应慎用。近年来，随着EPO剂量和给药方式的改进，及时加大抗高血压药物及对干体重的重新评估，已大大降低了脑病的发生率。
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5.3 流感样症状 表现为肌痛、骨骼疼痛、低热、出汗等症状，常发生在用药后2h内，可持续12h，EPO疗程延长后(>2周)，可自行消失。
5.4 凝血 EPO使用后由于血粘度上升，血小板功能改善及血小板数目增多，可能会增加透析患者瘘管堵塞或透析器凝血的概率，常需增加肝素的用量。
6 EPO疗效差患者的治疗
EPO疗效差的常见原因为缺铁、感染、营养不良、铝中毒等因素所致。还有报道认为与患者继发性甲状旁腺功能亢进分泌过多的甲状旁腺激素(PTH)有关。故对血PTH水平明显增高EPO疗效差的患者，建议行罗钙全冲击治疗，从而使这部分患者对EPO疗效有望改善 [8] 。
参考文献
1 林善锬.当代肾脏病学，上海:上海科技教育出版社，2001，166.
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2 邱阳，刘桂芹，李静华.国产与进口促红细胞生成素治疗长期血透肾衰贫血疗效观察.中国医科大学学报，1999，28(6):474-475.
3 李艳辉，张冬梅，李春风，等.促红细胞生成素皮下给药治疗肾性贫血的临床研究.吉林医学，1998，19(2):74-75.
4 汪关煜，王玮，钱莹，等.重组促红细胞生成素对维持性血透患者左心室结构与功能的影响.肾脏病与透析肾移植杂志，2000，9 (4):342-347.
5 陆福明，薜骏，李铭新，等.促红细胞生成素对血透患者氨基酸代谢的影响与机制.上海医科大学学报，2000，27127:127-128.
6 李宓，徐学明.促红细胞生成素对慢性肾衰竭患者红细胞免疫的影响.临床荟萃，1999，14(24):1108-1110.
7 刘章锁，耿晓仲，李中和，等.基因重组促红细胞生成素导致高血压的机制研究.中国医院药学杂志，1998，18(12):542-543.8 朱汉威，朱淳，温莉萍，等.长期血透尿毒症EPO疗效差患者的治疗.上海第二医科大学学报，2000，20(2):165-166.
作者单位:400050重庆建设医院
(编 辑 青山), 百拇医药(宋小丽)