恢复早时相或第一相胰岛素分泌的药物治疗进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)02-0108-03
2型糖尿病病人中，往往存在胰岛素的第一相分泌缺陷，它作为早期糖耐量受损的标志越来越受到人们重视。医药界针对恢复第一相或早时相胰岛素分泌研究出了许多治疗2型糖尿病的新药，如格列美脲、那格尼奈、胰高血糖素样肽、GW1929、lispro、钠、JTT-608等，它们各自通过不同的作用机制促进或替代胰岛素分泌，为2型糖尿病的治疗提供了新途径。
1 B细胞的双时相分泌
正常人体中葡萄糖刺激B细胞直接导致胰岛素分泌，胰岛素对葡萄糖反应的动力学特征是它的双时相分泌。早在1968年，Donald L、Leslie L等人在离体大鼠胰腺葡萄糖灌注1h的试验中就观察到这个现象:第一相早期、快速，从第3min开始持续约2min减弱，随后是胰岛素缓慢释放的第二相，持续到葡萄糖灌注的结束 [1] 。
, 百拇医药
几乎同一年，Erol Cerasi、Rolf Luft用葡萄糖输注试验将健康个体同糖尿病患者比较，发现人体中也存在双相的胰岛素分泌，并观察到IGT者和2型糖尿病病人的第一相分泌峰降低或完全消失 [2] 。在人体里，静脉注射葡萄糖后第一相即快速分泌相1～2min内开始，约持续10min结束，即使通过静脉维持葡萄糖浓度也如此;第二相即延迟分泌相，葡萄糖摄入后10min开始，约在60～120min内结束 [3] 。大多文献中提及的早时相一般是指30min内的胰岛素分泌反应。
2 药物治疗
口服降糖药里有一大类促胰岛素分泌的药物，这些药物必须具有两个特征:增加整体胰岛素分泌量及恢复胰岛素分泌的生理节律尤其是第一相反应 [4] 。人们早就发现磺酰脲类有此作用，但由于其抑制心脏K + (ATP)通道可能导致大血管并发症，限制了它的应用 [5，6] 。近年来大量的临床和实验研究又开发出新一代磺酰脲类药物、非磺酰脲类衍生物及多种肽类激素等新药，它们与磺酰脲类相比具有疗效好、吸收率高、副作用小等优点，有些已上市，有些还在试验阶段 [4，7] 。对其中一部分介绍如下。
, 百拇医药
2.1 格列美脲(glimepiride) 格列美脲是一种新合成的第三代磺酰脲类化合物，在动物及体内的临床前期研究都显示它与现有的磺酰脲类药物相比有独特的优越性，包括剂量小，与受体结合快，解离更快，与膜受体相互作用时间较短，降糖作用持久，在取得相同血糖控制效果时能使胰岛素和C肽水平降得更低 [8] 。与其他磺酰脲类药物不同，格列美脲主要与胰岛郎格罕氏(Langerhans)B细胞上的磺酰脲类受体的65KDa蛋白特异性结合，对血管平滑肌细胞的ATP依赖性钾离子通道的影响不明显，因此对心血管系统的影响较小。除此之外，格列美脲还可能不依赖胞内改变而靠蛋白激酶C作用 [6，8，9] 。
用经典的离体大鼠胰腺灌注模型在四种不同的葡萄糖浓度时评价该药的疗效，结果表明在药理浓度内格列美脲能很大程度上激活B细胞的活性，产生双相胰岛素分泌，有特征性的高而尖的第一相分泌峰，之后是延长持续的第二相分泌。葡萄糖浓度明显影响格列美脲诱导的胰岛素分泌的强度，但其作用方式不变，不像激素的释放随血糖的下降迅速下降。在任何血糖水平格列美脲都不影响α细胞的活性 [10] 。
, http://www.100md.com
另外，19个二期临床研究、4个三期临床研究共大约3750例2型糖尿病病人参加，用安慰剂和格列美脲(glibenˉclamide)做对照的研究也表明:每天1mg格列美脲就能使血糖显著降低，达到代谢控制目标时的剂量在所有磺酰脲类药物中是最低的，最大剂量每天4～8mg，与格列美脲相比作用更快、作用时间更长。而且在体育运动中对胰岛素分泌有更好的生理调节作用，这同时也说明格列美脲导致低血糖发生的机率很低 [8] 。
2.2 Meglitinide家族 属于一类新的非磺脲类餐间促胰岛素分泌剂，它们都有一个共同的U型分子结构，疏水环位于每个分支的末端，U型的底部有一个肽键 [11] 。与磺脲类药物不同，Meglitinide家族结合B细胞膜上的特异性受体KIR6.2，抑制ATP敏感的钾离子通道，从而刺激胰岛素分泌。它们的特点包括吸收快，能在几分钟内刺激胰岛素分泌，依赖外周血糖水平;发生低血糖的机率很低;在肝脏快速代谢，主要由胆汁排泌 [12] 。其中具有代表性的药物是那格尼奈(nateglinide)和利帕尼奈(repaglinide)。
, http://www.100md.com
那格尼奈已被证实在动物和健康人体中都能增强胰岛素分泌，为验证其对第一相胰岛素分泌的作用，在10个新诊断2型糖尿病(其他身体状况良好)的Caucasian人中进行双盲对照研究，先口服60mg那格尼奈，20min后测静脉葡萄糖耐量试验。结果发现整体胰岛素分泌特别是第一相，包括C肽、前胰岛素原的分泌均显著性增高;与安慰剂组相比，服用那格尼奈后血糖浓度亦下降。因此，2型糖尿病病人中那格尼奈能显著增强胰岛素分泌，尤其能恢复第一相胰岛素分泌，其长期疗效还有待研究 [13] 。
另一项随机双盲对照多中心研究让289位病人分别在餐前服用四种不同剂量的那格尼奈和安慰剂、长达12周，结果发现进食后，那格尼奈在30min内能迅速提高餐间胰岛素水平，减少葡萄糖循环，同时不影响甘油三酯。与安慰剂相比，那格尼奈在60、120、180mg时能使HbA1c显著减少，在120mg时降低平均空腹血糖水平有显著意义。这项研究表明那格尼奈通过恢复胰岛素早时相的分泌、改善餐间和平均血糖控制，呈剂量依赖性，而且那格尼奈有良好的耐受性，对2型糖尿病病人的治疗是合适的 [14] 。
, http://www.100md.com
研究发现餐前单用利帕尼奈能改善胰岛素分泌，降低餐间血糖，呈剂量依赖性。它特别能刺激早时相胰岛素分泌，但对4h后再进食者没有作用。结果肯定了利帕尼奈是一个快作用的避免餐后急性高血糖发生的餐间促胰岛素分泌剂，从而能改善2型糖尿病病人整体血糖控制的水平 [15] 。
2.3 胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP-1) 胰高血糖素样肽是前胰高血糖素分子衍生的、小肠细胞分泌释放入血的一种激素，它和胃抑肽被称为葡萄糖依赖的促胰岛素分泌肽，葡萄糖刺激后肠降血糖素的大部分作用都是它们完成的。胰高血糖素样肽能在很高水平上促胰岛素分泌，它有特异性的B细胞受体，能偶联GTP结合蛋白，诱导cAMP产生，激活cAMP依赖的蛋白激酶，通过胰岛素基因转录和B细胞膜去极化使胰岛素释放。有人提出2型糖尿病的发病机制之一就是B细胞上胰高血糖素样肽受体敏感性的降低。
注射药理学剂量的胰高血糖素样肽能增强胰岛素早时相分泌及合成，改善糖耐量;抑制胰高血糖素分泌;促进外周血糖利用，其作用主要是葡萄糖依赖性的。人胎儿B细胞对葡萄糖刺激的敏感性低下，故有研究用胰高血糖素样肽分别灌注人胎儿胰岛样细胞簇、离体成人胰岛细胞，观察并比较其胰岛素应答。发现在胰高血糖素样肽存在的情况下，胰岛素对葡萄糖的反应显著增强，呈双相分泌(第一相反应提高10倍，第二相提高3倍)，第一相应答两者相似，第二相应答在胎儿胰岛样细胞里比在成人里要低得多，进一步证实了胰高血糖素样肽的作用。胰高血糖素样肽受体拮抗剂作为新的极有潜力的降血糖药物已被发现，研究表明胰高血糖素样肽在2型糖尿病的治疗中可能比磺酰脲类还有优越性 [4，16，17] 。
, 百拇医药
2.4 GW1929 GW1929是一种新合成的N-芳基酪氨酸，它是人体过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR-γ)的激活剂。PPAR-γ是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物的结合受体，在糖和脂肪代谢中起重要的调节作用。对长期口服GW1929或曲格列酮的Zucker糖尿病大鼠进行研究，发现与治疗前相比血糖、游离脂肪酸、甘油三酯呈剂量依赖性下降，HbA1c也显著降低。用正常血糖-高血胰岛素夹钳技术发现胰岛素敏感性显著升高，比较葡萄糖降低的幅度在活体里GW1929比曲格列酮多两个幅度。
隔离胰腺灌注实验证实将血糖从3mmol/L升至10mmol/L，vehicle治疗的大鼠中胰岛素分泌没有改变;相反，GW1929治疗的大鼠第一相、第二相胰岛素分泌均增加。这是第一个非噻唑烷二酮类药物被证实在活体里对人体PPAR-γ有高亲和力，而且与曲格列酮相比，GW1929有很好的增强分泌的潜力，在2型糖尿病病人中单独治疗有临床价值 [18] 。
2.5 lispro lispro是一种快作用胰岛素类似物，经口服葡萄糖负荷后能替代血浆胰岛素的早期分泌不足，为2型糖尿病提供了新的治疗手段。8位2型糖尿病病人分两组分别使用常规胰岛素或lispro，之后口服葡萄糖50g进行测定，发现注射常规胰岛素的患者血浆胰岛素峰值出现在120min，用lispro则在60min。结果说明口服葡萄糖后血浆胰岛素水平的早期升高、糖耐量的改善都和增强剂lispro有关，它能短时间抑制葡萄糖的产生，阻止晚期高血糖、高胰岛素血症的进展，对2型糖尿病的治疗不失为一种合理的方法 [19] 。
, 百拇医药
2.6 钠 分别用普通Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液 (KRBB)和溶解25mmol/L或50mmol/LNaCl的KRBB溶液灌注大鼠胰腺，在18mmol/L葡萄糖的诱导下，第一相胰岛素分泌呈剂量依赖性增强，KRBB是4min内20.8±4.0pmol，加入25、50mmol/L NaCl分别是36.2±10.3pmol(P<0.05)和60.3±14.6pmol(P<0.01)。第二相胰岛素分泌在加入50mmol/L NaCl的样本中也显著增加，16min内从259.4±38.6上升到270.9±47.4pmol(P<0.05)。此外，KRBB溶液加入50mmol/L羟己基磺酸钠也增强了葡萄糖诱导的第一相、第二相胰岛素分泌，但加入D-甘露醇却无此作用。这表明钠浓度对葡萄糖诱导的胰岛素分泌有重要作用，对其他促分泌剂如D860、精氨酸却未发现此作用 [20] 。
2.7 JTT-608 JTT-608是一种新的抗糖尿病药物，用Goto-Kakizaki(GK)大鼠-2型糖尿病基因模型比较它和磺酰脲类D860的药效。GK大鼠的离体胰腺灌注显示在2.8mM葡萄糖刺激下D860显著增强胰岛素分泌而JTT-608作用轻微;在11.1mM葡萄糖刺激下JTT-608能增强第一相和第二相胰岛素分泌，而D860则对第一相胰岛素分泌无作用。在体内葡萄糖负荷下JTT-608也能增强早期胰岛素分泌，从而改善口服葡萄糖耐量。与D860相比，JTT-608在GK大鼠中比在Wistar大鼠中更有效。由此可见，在糖尿病大鼠中JTT-608能抑制餐后血糖循环，并能增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，尤其是第一相分泌 [22] 。其它研究也证实了JTT-608刺激胰岛素分泌的方式和作用机制与磺脲类截然不同 [21] 。
, http://www.100md.com
综上所述，早时相或第一相胰岛素分泌作为2型糖尿病早期的一个标志，在2型糖尿病的发病机制中确有一定的重要性，给糖尿病的病因研究提供了新的途径。针对恢复第一相反应及胰岛素正常分泌研究出的众多药物，有的如格列美脲、利帕尼奈已被证实有确定的疗效且已在国内外上市，为2型糖尿病的药物治疗开辟了新天地。
参考文献
1 Kitabchi AE，Duckworth WC，Stentz FB.Insulin synthesis，proinsulin and C-peptide.In:Rifkin H and Porte Jr D.ed Diabetes Mellitus，Theory and Practice.4thed.Elsvier New York，Amsterdam.London，1990，71-88.
2 Curry DL，Bennett LL，Grodsky GM.Dynamics of insulin secretion by the perfused rat pancreas.Endocrinology，1968，83:572.
, 百拇医药
3 Cerasi E，Luft R.The plasma insulin resonse to glucose infusion in healthysubjects and in diabetes mellitus.Acta Endocrinology(Kbh)，1967，55:278.
4 Crepaldi G.Del Prato S:What therapy do our NIDDM patients need?Insulin releasers.Diabetes Res Clin Pract，1995，28:159-165.
5 Luzi L，Pozza G.Glibenclamide:an old drug with a novel mechanism of action?Acta Diabetol，1997，34(4):239-244.
6 Toyota T.Sulfonylurea drug-a new sulfonylurea drug for type2diaˉbetes.Nippon Rinsho，1999，57(3):695-701.
, 百拇医药
7 Kuusisto J，Mykkanen L，Pyorala K.NIDDM and its metabolic control predict coronary heart disease in elderly subjects.Diabetes，1994，43:960-967.
8 Hoechst AG.Frankfurt Clinical profile of glimepiride.Diabetes Res Clin Pract，1995，28:139-146.
9 Scheen AJ.Pharma-clinics.Medication of the month.Glimepiride(Aˉmarylle).Rev Med Liege，2000，55(3):184-186.
10 Gregorio F，Ambrosi F，Cristallijni S.Effects of glimepirde on insulin and glugacon release from isolated rat pancreas at different glucose conˉcentrations.Acta Diabetol，1996，33(1):25-29.
, 百拇医药
11 Lins L，Brasseur R，Malaisse WJ.Conformational analysis of non-sulˉfonylurea hypoglycemic agents of the meglitinide family.Biochem Pharˉmacol，1995，50(11):1879-1884.
12 Landgraf R.Meglitinide analogues in the treatment of type2diabetes mellitus.Drugs Aging，2000，17(5):411-425.
13 Whitelaw DC，Clark PM，Smith JM.Effects of the new oral hypolyˉcaemic agent nateglinide on insulin secretion in type2diabetes melliˉtus.Diabet Med，2000，17(3):225-229.
, http://www.100md.com
14 Hanefeld M，Bouter KP，Dickinson S.Rapid and short-acting mealˉtime insulin secretion with nateglinide controls both prandial and mean glycemia.DiabetesCare，2000，23(2):202-207.
15 David R.Owens，Ikram Ismail，Stephen D Luzio:Increased prandial inˉsulinsecretion after administration of a single preprandial oral dose of repaglinidein patients with type2diabetes.Diabetes Care，2000，23:518-523.
16 Gefel D，Barg Y，Zimlichman R.Glucagon-like peptide-1structure，function and potential use for NIDDM.Isr J Med Sci，1997，33(10):690-695.
, 百拇医药
17 Timo Otonkoski，Alberto Hayek.Constitution of the biphasic insulin reˉ sponse to glucose in human fetal pancreatic B-cells with glucagon-like peptide1.JClin Endocrinol Metab，1995，80(12):3779-3783.
18 Brown KK，Henke BR，Blanchard SG.A novel N-aryl tyrosine activaˉtor of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma reverse the diabetic phenotype of the Zucker diabetic fatty rat，Diabetes，1999，48(7):1415-1424.
, http://www.100md.com
19 Bruttomesso D，Pianta A，Mari A.Restoration of early rise in plasma insulin levels improves the glucose tolerance of type2diabetic patients.Diabetes，1999，48(1):99-105.
20 Mokuda O，Sakamoto Y.Sodium at high concentrations increase glucose-induced secretion in the perfused rat pancreas.Acta Diabetol，1998，35(3):154-157.
21 Ohta T，Furukawa N，Komuro G.JTT-608restores impaired early inˉsulin secretion in diabetic Goto-Kakizaki rats.Br J Pharmacol，1999，371(1):51-58.
22 Ohta T，Furukawa N，Komuro G.JTT-608restores impaired early inˉsulin secretion in diabetic Goto-Kakizaki rats.Br J Pharmacol，1999，126(7):1674-1680.
(收稿日期:2002-11-10)
作者单位:200040复旦大学附属华山医院内分泌科
(编辑梅 燕), http://www.100md.com(丁一蕾)
2型糖尿病病人中，往往存在胰岛素的第一相分泌缺陷，它作为早期糖耐量受损的标志越来越受到人们重视。医药界针对恢复第一相或早时相胰岛素分泌研究出了许多治疗2型糖尿病的新药，如格列美脲、那格尼奈、胰高血糖素样肽、GW1929、lispro、钠、JTT-608等，它们各自通过不同的作用机制促进或替代胰岛素分泌，为2型糖尿病的治疗提供了新途径。
1 B细胞的双时相分泌
正常人体中葡萄糖刺激B细胞直接导致胰岛素分泌，胰岛素对葡萄糖反应的动力学特征是它的双时相分泌。早在1968年，Donald L、Leslie L等人在离体大鼠胰腺葡萄糖灌注1h的试验中就观察到这个现象:第一相早期、快速，从第3min开始持续约2min减弱，随后是胰岛素缓慢释放的第二相，持续到葡萄糖灌注的结束 [1] 。
, 百拇医药
几乎同一年，Erol Cerasi、Rolf Luft用葡萄糖输注试验将健康个体同糖尿病患者比较，发现人体中也存在双相的胰岛素分泌，并观察到IGT者和2型糖尿病病人的第一相分泌峰降低或完全消失 [2] 。在人体里，静脉注射葡萄糖后第一相即快速分泌相1～2min内开始，约持续10min结束，即使通过静脉维持葡萄糖浓度也如此;第二相即延迟分泌相，葡萄糖摄入后10min开始，约在60～120min内结束 [3] 。大多文献中提及的早时相一般是指30min内的胰岛素分泌反应。
2 药物治疗
口服降糖药里有一大类促胰岛素分泌的药物，这些药物必须具有两个特征:增加整体胰岛素分泌量及恢复胰岛素分泌的生理节律尤其是第一相反应 [4] 。人们早就发现磺酰脲类有此作用，但由于其抑制心脏K + (ATP)通道可能导致大血管并发症，限制了它的应用 [5，6] 。近年来大量的临床和实验研究又开发出新一代磺酰脲类药物、非磺酰脲类衍生物及多种肽类激素等新药，它们与磺酰脲类相比具有疗效好、吸收率高、副作用小等优点，有些已上市，有些还在试验阶段 [4，7] 。对其中一部分介绍如下。
, 百拇医药
2.1 格列美脲(glimepiride) 格列美脲是一种新合成的第三代磺酰脲类化合物，在动物及体内的临床前期研究都显示它与现有的磺酰脲类药物相比有独特的优越性，包括剂量小，与受体结合快，解离更快，与膜受体相互作用时间较短，降糖作用持久，在取得相同血糖控制效果时能使胰岛素和C肽水平降得更低 [8] 。与其他磺酰脲类药物不同，格列美脲主要与胰岛郎格罕氏(Langerhans)B细胞上的磺酰脲类受体的65KDa蛋白特异性结合，对血管平滑肌细胞的ATP依赖性钾离子通道的影响不明显，因此对心血管系统的影响较小。除此之外，格列美脲还可能不依赖胞内改变而靠蛋白激酶C作用 [6，8，9] 。
用经典的离体大鼠胰腺灌注模型在四种不同的葡萄糖浓度时评价该药的疗效，结果表明在药理浓度内格列美脲能很大程度上激活B细胞的活性，产生双相胰岛素分泌，有特征性的高而尖的第一相分泌峰，之后是延长持续的第二相分泌。葡萄糖浓度明显影响格列美脲诱导的胰岛素分泌的强度，但其作用方式不变，不像激素的释放随血糖的下降迅速下降。在任何血糖水平格列美脲都不影响α细胞的活性 [10] 。
, http://www.100md.com
另外，19个二期临床研究、4个三期临床研究共大约3750例2型糖尿病病人参加，用安慰剂和格列美脲(glibenˉclamide)做对照的研究也表明:每天1mg格列美脲就能使血糖显著降低，达到代谢控制目标时的剂量在所有磺酰脲类药物中是最低的，最大剂量每天4～8mg，与格列美脲相比作用更快、作用时间更长。而且在体育运动中对胰岛素分泌有更好的生理调节作用，这同时也说明格列美脲导致低血糖发生的机率很低 [8] 。
2.2 Meglitinide家族 属于一类新的非磺脲类餐间促胰岛素分泌剂，它们都有一个共同的U型分子结构，疏水环位于每个分支的末端，U型的底部有一个肽键 [11] 。与磺脲类药物不同，Meglitinide家族结合B细胞膜上的特异性受体KIR6.2，抑制ATP敏感的钾离子通道，从而刺激胰岛素分泌。它们的特点包括吸收快，能在几分钟内刺激胰岛素分泌，依赖外周血糖水平;发生低血糖的机率很低;在肝脏快速代谢，主要由胆汁排泌 [12] 。其中具有代表性的药物是那格尼奈(nateglinide)和利帕尼奈(repaglinide)。
, http://www.100md.com
那格尼奈已被证实在动物和健康人体中都能增强胰岛素分泌，为验证其对第一相胰岛素分泌的作用，在10个新诊断2型糖尿病(其他身体状况良好)的Caucasian人中进行双盲对照研究，先口服60mg那格尼奈，20min后测静脉葡萄糖耐量试验。结果发现整体胰岛素分泌特别是第一相，包括C肽、前胰岛素原的分泌均显著性增高;与安慰剂组相比，服用那格尼奈后血糖浓度亦下降。因此，2型糖尿病病人中那格尼奈能显著增强胰岛素分泌，尤其能恢复第一相胰岛素分泌，其长期疗效还有待研究 [13] 。
另一项随机双盲对照多中心研究让289位病人分别在餐前服用四种不同剂量的那格尼奈和安慰剂、长达12周，结果发现进食后，那格尼奈在30min内能迅速提高餐间胰岛素水平，减少葡萄糖循环，同时不影响甘油三酯。与安慰剂相比，那格尼奈在60、120、180mg时能使HbA1c显著减少，在120mg时降低平均空腹血糖水平有显著意义。这项研究表明那格尼奈通过恢复胰岛素早时相的分泌、改善餐间和平均血糖控制，呈剂量依赖性，而且那格尼奈有良好的耐受性，对2型糖尿病病人的治疗是合适的 [14] 。
, http://www.100md.com
研究发现餐前单用利帕尼奈能改善胰岛素分泌，降低餐间血糖，呈剂量依赖性。它特别能刺激早时相胰岛素分泌，但对4h后再进食者没有作用。结果肯定了利帕尼奈是一个快作用的避免餐后急性高血糖发生的餐间促胰岛素分泌剂，从而能改善2型糖尿病病人整体血糖控制的水平 [15] 。
2.3 胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP-1) 胰高血糖素样肽是前胰高血糖素分子衍生的、小肠细胞分泌释放入血的一种激素，它和胃抑肽被称为葡萄糖依赖的促胰岛素分泌肽，葡萄糖刺激后肠降血糖素的大部分作用都是它们完成的。胰高血糖素样肽能在很高水平上促胰岛素分泌，它有特异性的B细胞受体，能偶联GTP结合蛋白，诱导cAMP产生，激活cAMP依赖的蛋白激酶，通过胰岛素基因转录和B细胞膜去极化使胰岛素释放。有人提出2型糖尿病的发病机制之一就是B细胞上胰高血糖素样肽受体敏感性的降低。
注射药理学剂量的胰高血糖素样肽能增强胰岛素早时相分泌及合成，改善糖耐量;抑制胰高血糖素分泌;促进外周血糖利用，其作用主要是葡萄糖依赖性的。人胎儿B细胞对葡萄糖刺激的敏感性低下，故有研究用胰高血糖素样肽分别灌注人胎儿胰岛样细胞簇、离体成人胰岛细胞，观察并比较其胰岛素应答。发现在胰高血糖素样肽存在的情况下，胰岛素对葡萄糖的反应显著增强，呈双相分泌(第一相反应提高10倍，第二相提高3倍)，第一相应答两者相似，第二相应答在胎儿胰岛样细胞里比在成人里要低得多，进一步证实了胰高血糖素样肽的作用。胰高血糖素样肽受体拮抗剂作为新的极有潜力的降血糖药物已被发现，研究表明胰高血糖素样肽在2型糖尿病的治疗中可能比磺酰脲类还有优越性 [4，16，17] 。
, 百拇医药
2.4 GW1929 GW1929是一种新合成的N-芳基酪氨酸，它是人体过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR-γ)的激活剂。PPAR-γ是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物的结合受体，在糖和脂肪代谢中起重要的调节作用。对长期口服GW1929或曲格列酮的Zucker糖尿病大鼠进行研究，发现与治疗前相比血糖、游离脂肪酸、甘油三酯呈剂量依赖性下降，HbA1c也显著降低。用正常血糖-高血胰岛素夹钳技术发现胰岛素敏感性显著升高，比较葡萄糖降低的幅度在活体里GW1929比曲格列酮多两个幅度。
隔离胰腺灌注实验证实将血糖从3mmol/L升至10mmol/L，vehicle治疗的大鼠中胰岛素分泌没有改变;相反，GW1929治疗的大鼠第一相、第二相胰岛素分泌均增加。这是第一个非噻唑烷二酮类药物被证实在活体里对人体PPAR-γ有高亲和力，而且与曲格列酮相比，GW1929有很好的增强分泌的潜力，在2型糖尿病病人中单独治疗有临床价值 [18] 。
2.5 lispro lispro是一种快作用胰岛素类似物，经口服葡萄糖负荷后能替代血浆胰岛素的早期分泌不足，为2型糖尿病提供了新的治疗手段。8位2型糖尿病病人分两组分别使用常规胰岛素或lispro，之后口服葡萄糖50g进行测定，发现注射常规胰岛素的患者血浆胰岛素峰值出现在120min，用lispro则在60min。结果说明口服葡萄糖后血浆胰岛素水平的早期升高、糖耐量的改善都和增强剂lispro有关，它能短时间抑制葡萄糖的产生，阻止晚期高血糖、高胰岛素血症的进展，对2型糖尿病的治疗不失为一种合理的方法 [19] 。
, 百拇医药
2.6 钠 分别用普通Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液 (KRBB)和溶解25mmol/L或50mmol/LNaCl的KRBB溶液灌注大鼠胰腺，在18mmol/L葡萄糖的诱导下，第一相胰岛素分泌呈剂量依赖性增强，KRBB是4min内20.8±4.0pmol，加入25、50mmol/L NaCl分别是36.2±10.3pmol(P<0.05)和60.3±14.6pmol(P<0.01)。第二相胰岛素分泌在加入50mmol/L NaCl的样本中也显著增加，16min内从259.4±38.6上升到270.9±47.4pmol(P<0.05)。此外，KRBB溶液加入50mmol/L羟己基磺酸钠也增强了葡萄糖诱导的第一相、第二相胰岛素分泌，但加入D-甘露醇却无此作用。这表明钠浓度对葡萄糖诱导的胰岛素分泌有重要作用，对其他促分泌剂如D860、精氨酸却未发现此作用 [20] 。
2.7 JTT-608 JTT-608是一种新的抗糖尿病药物，用Goto-Kakizaki(GK)大鼠-2型糖尿病基因模型比较它和磺酰脲类D860的药效。GK大鼠的离体胰腺灌注显示在2.8mM葡萄糖刺激下D860显著增强胰岛素分泌而JTT-608作用轻微;在11.1mM葡萄糖刺激下JTT-608能增强第一相和第二相胰岛素分泌，而D860则对第一相胰岛素分泌无作用。在体内葡萄糖负荷下JTT-608也能增强早期胰岛素分泌，从而改善口服葡萄糖耐量。与D860相比，JTT-608在GK大鼠中比在Wistar大鼠中更有效。由此可见，在糖尿病大鼠中JTT-608能抑制餐后血糖循环，并能增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，尤其是第一相分泌 [22] 。其它研究也证实了JTT-608刺激胰岛素分泌的方式和作用机制与磺脲类截然不同 [21] 。
, http://www.100md.com
综上所述，早时相或第一相胰岛素分泌作为2型糖尿病早期的一个标志，在2型糖尿病的发病机制中确有一定的重要性，给糖尿病的病因研究提供了新的途径。针对恢复第一相反应及胰岛素正常分泌研究出的众多药物，有的如格列美脲、利帕尼奈已被证实有确定的疗效且已在国内外上市，为2型糖尿病的药物治疗开辟了新天地。
参考文献
1 Kitabchi AE，Duckworth WC，Stentz FB.Insulin synthesis，proinsulin and C-peptide.In:Rifkin H and Porte Jr D.ed Diabetes Mellitus，Theory and Practice.4thed.Elsvier New York，Amsterdam.London，1990，71-88.
2 Curry DL，Bennett LL，Grodsky GM.Dynamics of insulin secretion by the perfused rat pancreas.Endocrinology，1968，83:572.
, 百拇医药
3 Cerasi E，Luft R.The plasma insulin resonse to glucose infusion in healthysubjects and in diabetes mellitus.Acta Endocrinology(Kbh)，1967，55:278.
4 Crepaldi G.Del Prato S:What therapy do our NIDDM patients need?Insulin releasers.Diabetes Res Clin Pract，1995，28:159-165.
5 Luzi L，Pozza G.Glibenclamide:an old drug with a novel mechanism of action?Acta Diabetol，1997，34(4):239-244.
6 Toyota T.Sulfonylurea drug-a new sulfonylurea drug for type2diaˉbetes.Nippon Rinsho，1999，57(3):695-701.
, 百拇医药
7 Kuusisto J，Mykkanen L，Pyorala K.NIDDM and its metabolic control predict coronary heart disease in elderly subjects.Diabetes，1994，43:960-967.
8 Hoechst AG.Frankfurt Clinical profile of glimepiride.Diabetes Res Clin Pract，1995，28:139-146.
9 Scheen AJ.Pharma-clinics.Medication of the month.Glimepiride(Aˉmarylle).Rev Med Liege，2000，55(3):184-186.
10 Gregorio F，Ambrosi F，Cristallijni S.Effects of glimepirde on insulin and glugacon release from isolated rat pancreas at different glucose conˉcentrations.Acta Diabetol，1996，33(1):25-29.
, 百拇医药
11 Lins L，Brasseur R，Malaisse WJ.Conformational analysis of non-sulˉfonylurea hypoglycemic agents of the meglitinide family.Biochem Pharˉmacol，1995，50(11):1879-1884.
12 Landgraf R.Meglitinide analogues in the treatment of type2diabetes mellitus.Drugs Aging，2000，17(5):411-425.
13 Whitelaw DC，Clark PM，Smith JM.Effects of the new oral hypolyˉcaemic agent nateglinide on insulin secretion in type2diabetes melliˉtus.Diabet Med，2000，17(3):225-229.
, http://www.100md.com
14 Hanefeld M，Bouter KP，Dickinson S.Rapid and short-acting mealˉtime insulin secretion with nateglinide controls both prandial and mean glycemia.DiabetesCare，2000，23(2):202-207.
15 David R.Owens，Ikram Ismail，Stephen D Luzio:Increased prandial inˉsulinsecretion after administration of a single preprandial oral dose of repaglinidein patients with type2diabetes.Diabetes Care，2000，23:518-523.
16 Gefel D，Barg Y，Zimlichman R.Glucagon-like peptide-1structure，function and potential use for NIDDM.Isr J Med Sci，1997，33(10):690-695.
, 百拇医药
17 Timo Otonkoski，Alberto Hayek.Constitution of the biphasic insulin reˉ sponse to glucose in human fetal pancreatic B-cells with glucagon-like peptide1.JClin Endocrinol Metab，1995，80(12):3779-3783.
18 Brown KK，Henke BR，Blanchard SG.A novel N-aryl tyrosine activaˉtor of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma reverse the diabetic phenotype of the Zucker diabetic fatty rat，Diabetes，1999，48(7):1415-1424.
, http://www.100md.com
19 Bruttomesso D，Pianta A，Mari A.Restoration of early rise in plasma insulin levels improves the glucose tolerance of type2diabetic patients.Diabetes，1999，48(1):99-105.
20 Mokuda O，Sakamoto Y.Sodium at high concentrations increase glucose-induced secretion in the perfused rat pancreas.Acta Diabetol，1998，35(3):154-157.
21 Ohta T，Furukawa N，Komuro G.JTT-608restores impaired early inˉsulin secretion in diabetic Goto-Kakizaki rats.Br J Pharmacol，1999，371(1):51-58.
22 Ohta T，Furukawa N，Komuro G.JTT-608restores impaired early inˉsulin secretion in diabetic Goto-Kakizaki rats.Br J Pharmacol，1999，126(7):1674-1680.
(收稿日期:2002-11-10)
作者单位:200040复旦大学附属华山医院内分泌科
(编辑梅 燕), http://www.100md.com(丁一蕾)