肝炎肝硬化合并2型糖尿病的治疗
【文献标识码】 B 【文章编号】 1680-077X(2003)03-0211-02
在慢性肝病的基础上出现糖尿病，称之为肝源性糖尿病(hepatic pathogenitic diabetes);临床十分常见，多数学者报道肝硬化患者合并2型糖尿病的发生率为15%～30% [1～3] 。肝源性糖尿病的发病机制目前仍不完全清楚，可能与2型糖尿病的发病机制相似 [2，3] 。迄今临床上对于肝源性糖尿病的治疗尚无一致的、规范化的意见。由于肝硬化与2型糖尿病的治疗存在相互矛盾之处，故临床针对糖尿病的治疗较困难。自2000年1月～2002年1月我科共收住院肝源性糖尿病患者217例，大部分患者未系统治疗，我们探讨了其中28例患者的胰岛素治疗方法。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2000年1月～2002年1月住院的肝炎肝硬化合并2型糖尿病的患者共217例。肝硬化的诊断标准如下:①有慢性病毒性肝炎病史，伴有肝功能失代偿的临床表现;②有门脉高压表现;③B超或CT检查符合肝硬化;2型糖尿病的诊断依据:①OGTT2h血糖>11.1mmol/L;②空腹血糖>7.8mmol/L;③慢性肝病史多于糖尿病史至少2年;④无糖尿病家族史。按入院先后顺序，随机分为2组:(1)胰岛素治疗组:共28例。其中男性23例，女性5例，平均53.9岁(28～70岁);乙型肝炎后肝硬化23例，丙型肝炎后肝硬化5例;28例中有大量饮酒史11例，合并腹水的14例，合并出血的3例，合并感染的15例。(2)对照组:为未系统治疗的20例肝硬化合并2型糖尿病患者，患者的年龄、性别及肝功能与胰岛素治疗组差异无显著性。
, 百拇医药
1.2 治疗方法 (1)胰岛素治疗方法:首次猪普通胰岛素剂量32U/d(12U、12U、8U三餐前30min皮下注射)然后根据空腹血糖调整胰岛素剂量至72～148U/d;
首次应用人混合胰岛素(中效70%，短效30%)剂量16U/d(8U、8U早餐、晚餐前30min皮下注射)，然后根据空腹血糖调整人混合胰岛素剂量32～64U/d。对肝硬化病人采用葡萄糖静脉给药，葡萄糖胰岛素比例采用1:3或1:4。(2)基础治疗:保护肝脏，控制腹水、出血、感染等并发症，治疗上给予维生素、白蛋白及抗生素等。
1.3 观察指标 (1)空腹及餐后血糖测定:床旁快速血糖仪测定(美国强生PQJ22FDCK)。(2)肝脏生化指标测定:OLYMPUS AU640全自动生化分析仪测定。质控由卫生部临床检验中心负责。(3)肝硬化并发症:上消化道出血，腹水，感染(主要为自发性腹膜炎)。
1.4 疗效标准 显效:①空腹血糖5mmol/L～7mmol/L;②肝脏生化指标明显改善，并发症完全控制;有效:①空腹血糖7mmol/L～9mmol/L;②肝功能好转，并发症基本控制;无效:①空腹血糖9mmol/L以上;②肝功能无变化或恶化，并发症难控制。
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2 结果
肝硬化的病程与发生糖尿病的时间差平均为4.9年，最长10年。胰岛素治疗组8例显效(27.59%)，17例有效(62.07%)，3例无效(10.34%)。其中2例因严重肝病(肝功能衰竭)死亡。4例仍有腹水、感染等并发症，22例并发症处理较好。而对照组空腹血糖均大于9mmol/L，且肝功能不易好转、并发症较难控制。
3 讨论
肝脏对调节机体糖代谢起着重要作用。当血糖升高时可合成肝糖原贮存、抑制糖原异生，并可使糖类转化为脂类及非必需氨基酸等;当血糖降低时又可将肝糖原分解为葡萄糖，加速糖原异生以维持血糖浓度。肝功能异常即可引起糖类代谢障碍。20世纪初期Hed及Conn等报道肝硬化病人中12%～32%合并2型糖尿病。在糖耐量曲线高反应型中以肝硬化的发生率最高(60.6%)，慢性肝炎次之(41.5%)，急性肝炎仅为9.6%。亦有报道肝硬化患者葡萄糖耐量轻度减退者达80%。研究表明糖尿病的发病率与肝硬化的Child-Pugh分级和年龄增加有关[1] ，慢性HBV或HCV患者合并糖尿病的病人活检证实仅有29.7%没有肝硬化 [1] 。肝源性糖尿病的发病机制仍不十分清楚，可能与2型糖尿病有相似之处。主要有外周组织胰岛素受体数目减少，血浆胰高血糖素升高，体内抗胰岛素性物质存在，肝病时酶活性降低，肝病并发胰病等机制。但是胰岛素抵抗是肝硬化患者糖耐量异常及肝源性糖尿病的主要原因 [2，3] 。迄今肝硬化胰岛素抵抗的机理仍不完全清楚，可能与下列因素有关:(1)胰岛素受体库降解;(2)胰岛素受体及受体后缺陷;(3)外周组织对胰岛素的敏感性降低;(4)反馈调节素、细胞因子的作用异常 [4] 。也有研究显示，肝源性糖尿病患者的胰岛素敏感性相对好于2型糖尿病，尽管他们也存在明显的高胰岛素血症 [5] ;因此Gentile等认为，与2型糖尿病患者比较，肝源性糖尿病患者应使用较小剂量的胰岛素 [6] 。然而本资料的观察结果则相反，临床治疗宜采用较大剂量的胰岛素方能较满意的控制血糖水平。我们在临床实践中，对肝硬化合并2型糖尿病患者静脉注射葡萄糖(胰岛素和葡萄糖的比例为1:3或1:4)，如果空腹血糖>9mmol/L则采用皮下注射胰岛素治疗。根据三餐前30min及睡前血糖和三餐后2h的血糖调整胰岛素剂量。结果发现，肝源性糖尿病普通胰岛素最低剂量72U/d，最大剂量148U/d，而人胰岛素最低剂量为32U/d，最大剂量64U/d。但是，仍有约10%的肝源性糖尿病患者因调整胰岛素剂量困难而导致空腹血糖控制不满意。根据三餐后2h的血糖决定是否加用阿卡波糖，肝硬化合并2型糖尿病的病人对阿卡波糖的耐受性较好，且没有明显的毒副作用 [7] 。实验证明，阿卡波糖能增加肠道的蠕动，刺激糖分解菌的增生同时使蛋白分解菌减少，这有利于血中的氨基酸平衡 [7] 。在研究中发现，肝硬化合并2型糖尿病应用胰岛素治疗后，血糖控制在<9mmol/L水平时能使患者适当增加食入量，有 利于患者生活质量和肝功能改善。
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糖尿病能严重影响肝硬化患者的生活质量和预后，也能增加丙型或乙型肝炎患者发生原发性肝细胞癌(PLC)的危险 [4] 。因此，肝源性糖尿病患者在治疗肝硬化及其并发症的同时，必须使用胰岛素有效地控制血糖。值得临床医师注意的是:肝源性糖尿病患者胰岛素的用量比单纯糖尿病患者胰岛素的用量要大。
参考文献
1 Caronia S，Taylor K，Pagliaro L，et al.Further evidence for an association between non-insulin-dependent diabetes mellitus and chronic hepatiˉtis C virus infection.Hepatology，1999，30(4):1059-1063.
2 Petride As，Vogt C，Schulze-berge D，et al.Pathogenisis of glucose inˉteolence and diabetes mellitus in cirrohosis.Hepatology，1994，19:616-626.
, http://www.100md.com
3 丁惠国，汪俊韬，于中麟.肝硬化的抗胰岛素性(综述).中华肝脏病杂志，1996，1:56-57.
4 Poonawala A;Nair SP，Thuluvath PJ，et al.Prevalence of diabetes melliˉtusin patients with end-stage liver cirrhosis due to hepatitis C，alcoˉhol，or cholestatic disease.J Hepatol，2000，32(2):209-217.
5 El-Serag HB，Richardson PA，Everhart JE，et al.The role of diabetes in hepatocellular carcinoma:a case-control study amongUnited States.Veteran Am J Gastroenterol，2001，96(8):2462-2467.
, http://www.100md.com
6 Gentile S，Turco S，Guarino G，et al.Effect of treatment with acarbose and
insulin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus associated with nonalcoholic liver cirrhosis.Diabetes Obes Metab，2001，3(1):33-40.
7 王晶桐，张雪松，刘玉兰.肝硬化患者糖代谢异常的临床研究.临床内科杂志，2002，19(1):68-69.
作者单位:100054首都医科大学北京佑安医院胃肠和肝脏病科
(收稿日期:2002-11-01)
(编辑 清泉), 百拇医药(李冰)
在慢性肝病的基础上出现糖尿病，称之为肝源性糖尿病(hepatic pathogenitic diabetes);临床十分常见，多数学者报道肝硬化患者合并2型糖尿病的发生率为15%～30% [1～3] 。肝源性糖尿病的发病机制目前仍不完全清楚，可能与2型糖尿病的发病机制相似 [2，3] 。迄今临床上对于肝源性糖尿病的治疗尚无一致的、规范化的意见。由于肝硬化与2型糖尿病的治疗存在相互矛盾之处，故临床针对糖尿病的治疗较困难。自2000年1月～2002年1月我科共收住院肝源性糖尿病患者217例，大部分患者未系统治疗，我们探讨了其中28例患者的胰岛素治疗方法。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2000年1月～2002年1月住院的肝炎肝硬化合并2型糖尿病的患者共217例。肝硬化的诊断标准如下:①有慢性病毒性肝炎病史，伴有肝功能失代偿的临床表现;②有门脉高压表现;③B超或CT检查符合肝硬化;2型糖尿病的诊断依据:①OGTT2h血糖>11.1mmol/L;②空腹血糖>7.8mmol/L;③慢性肝病史多于糖尿病史至少2年;④无糖尿病家族史。按入院先后顺序，随机分为2组:(1)胰岛素治疗组:共28例。其中男性23例，女性5例，平均53.9岁(28～70岁);乙型肝炎后肝硬化23例，丙型肝炎后肝硬化5例;28例中有大量饮酒史11例，合并腹水的14例，合并出血的3例，合并感染的15例。(2)对照组:为未系统治疗的20例肝硬化合并2型糖尿病患者，患者的年龄、性别及肝功能与胰岛素治疗组差异无显著性。
, 百拇医药
1.2 治疗方法 (1)胰岛素治疗方法:首次猪普通胰岛素剂量32U/d(12U、12U、8U三餐前30min皮下注射)然后根据空腹血糖调整胰岛素剂量至72～148U/d;
首次应用人混合胰岛素(中效70%，短效30%)剂量16U/d(8U、8U早餐、晚餐前30min皮下注射)，然后根据空腹血糖调整人混合胰岛素剂量32～64U/d。对肝硬化病人采用葡萄糖静脉给药，葡萄糖胰岛素比例采用1:3或1:4。(2)基础治疗:保护肝脏，控制腹水、出血、感染等并发症，治疗上给予维生素、白蛋白及抗生素等。
1.3 观察指标 (1)空腹及餐后血糖测定:床旁快速血糖仪测定(美国强生PQJ22FDCK)。(2)肝脏生化指标测定:OLYMPUS AU640全自动生化分析仪测定。质控由卫生部临床检验中心负责。(3)肝硬化并发症:上消化道出血，腹水，感染(主要为自发性腹膜炎)。
1.4 疗效标准 显效:①空腹血糖5mmol/L～7mmol/L;②肝脏生化指标明显改善，并发症完全控制;有效:①空腹血糖7mmol/L～9mmol/L;②肝功能好转，并发症基本控制;无效:①空腹血糖9mmol/L以上;②肝功能无变化或恶化，并发症难控制。
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2 结果
肝硬化的病程与发生糖尿病的时间差平均为4.9年，最长10年。胰岛素治疗组8例显效(27.59%)，17例有效(62.07%)，3例无效(10.34%)。其中2例因严重肝病(肝功能衰竭)死亡。4例仍有腹水、感染等并发症，22例并发症处理较好。而对照组空腹血糖均大于9mmol/L，且肝功能不易好转、并发症较难控制。
3 讨论
肝脏对调节机体糖代谢起着重要作用。当血糖升高时可合成肝糖原贮存、抑制糖原异生，并可使糖类转化为脂类及非必需氨基酸等;当血糖降低时又可将肝糖原分解为葡萄糖，加速糖原异生以维持血糖浓度。肝功能异常即可引起糖类代谢障碍。20世纪初期Hed及Conn等报道肝硬化病人中12%～32%合并2型糖尿病。在糖耐量曲线高反应型中以肝硬化的发生率最高(60.6%)，慢性肝炎次之(41.5%)，急性肝炎仅为9.6%。亦有报道肝硬化患者葡萄糖耐量轻度减退者达80%。研究表明糖尿病的发病率与肝硬化的Child-Pugh分级和年龄增加有关[1] ，慢性HBV或HCV患者合并糖尿病的病人活检证实仅有29.7%没有肝硬化 [1] 。肝源性糖尿病的发病机制仍不十分清楚，可能与2型糖尿病有相似之处。主要有外周组织胰岛素受体数目减少，血浆胰高血糖素升高，体内抗胰岛素性物质存在，肝病时酶活性降低，肝病并发胰病等机制。但是胰岛素抵抗是肝硬化患者糖耐量异常及肝源性糖尿病的主要原因 [2，3] 。迄今肝硬化胰岛素抵抗的机理仍不完全清楚，可能与下列因素有关:(1)胰岛素受体库降解;(2)胰岛素受体及受体后缺陷;(3)外周组织对胰岛素的敏感性降低;(4)反馈调节素、细胞因子的作用异常 [4] 。也有研究显示，肝源性糖尿病患者的胰岛素敏感性相对好于2型糖尿病，尽管他们也存在明显的高胰岛素血症 [5] ;因此Gentile等认为，与2型糖尿病患者比较，肝源性糖尿病患者应使用较小剂量的胰岛素 [6] 。然而本资料的观察结果则相反，临床治疗宜采用较大剂量的胰岛素方能较满意的控制血糖水平。我们在临床实践中，对肝硬化合并2型糖尿病患者静脉注射葡萄糖(胰岛素和葡萄糖的比例为1:3或1:4)，如果空腹血糖>9mmol/L则采用皮下注射胰岛素治疗。根据三餐前30min及睡前血糖和三餐后2h的血糖调整胰岛素剂量。结果发现，肝源性糖尿病普通胰岛素最低剂量72U/d，最大剂量148U/d，而人胰岛素最低剂量为32U/d，最大剂量64U/d。但是，仍有约10%的肝源性糖尿病患者因调整胰岛素剂量困难而导致空腹血糖控制不满意。根据三餐后2h的血糖决定是否加用阿卡波糖，肝硬化合并2型糖尿病的病人对阿卡波糖的耐受性较好，且没有明显的毒副作用 [7] 。实验证明，阿卡波糖能增加肠道的蠕动，刺激糖分解菌的增生同时使蛋白分解菌减少，这有利于血中的氨基酸平衡 [7] 。在研究中发现，肝硬化合并2型糖尿病应用胰岛素治疗后，血糖控制在<9mmol/L水平时能使患者适当增加食入量，有 利于患者生活质量和肝功能改善。
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糖尿病能严重影响肝硬化患者的生活质量和预后，也能增加丙型或乙型肝炎患者发生原发性肝细胞癌(PLC)的危险 [4] 。因此，肝源性糖尿病患者在治疗肝硬化及其并发症的同时，必须使用胰岛素有效地控制血糖。值得临床医师注意的是:肝源性糖尿病患者胰岛素的用量比单纯糖尿病患者胰岛素的用量要大。
参考文献
1 Caronia S，Taylor K，Pagliaro L，et al.Further evidence for an association between non-insulin-dependent diabetes mellitus and chronic hepatiˉtis C virus infection.Hepatology，1999，30(4):1059-1063.
2 Petride As，Vogt C，Schulze-berge D，et al.Pathogenisis of glucose inˉteolence and diabetes mellitus in cirrohosis.Hepatology，1994，19:616-626.
, http://www.100md.com
3 丁惠国，汪俊韬，于中麟.肝硬化的抗胰岛素性(综述).中华肝脏病杂志，1996，1:56-57.
4 Poonawala A;Nair SP，Thuluvath PJ，et al.Prevalence of diabetes melliˉtusin patients with end-stage liver cirrhosis due to hepatitis C，alcoˉhol，or cholestatic disease.J Hepatol，2000，32(2):209-217.
5 El-Serag HB，Richardson PA，Everhart JE，et al.The role of diabetes in hepatocellular carcinoma:a case-control study amongUnited States.Veteran Am J Gastroenterol，2001，96(8):2462-2467.
, http://www.100md.com
6 Gentile S，Turco S，Guarino G，et al.Effect of treatment with acarbose and
insulin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus associated with nonalcoholic liver cirrhosis.Diabetes Obes Metab，2001，3(1):33-40.
7 王晶桐，张雪松，刘玉兰.肝硬化患者糖代谢异常的临床研究.临床内科杂志，2002，19(1):68-69.
作者单位:100054首都医科大学北京佑安医院胃肠和肝脏病科
(收稿日期:2002-11-01)
(编辑 清泉), 百拇医药(李冰)