被迫中断使用霉酚酸酯治疗的临床研究
【摘要】 目的 探讨霉酚酸酯的用量、副作用及处理原则。方法 分析65例被迫中断霉酚酸酯治疗的肾移植患者的临床资料。结果 40例患者使用霉酚酸酯时，白细胞下降，1例继发严重感染而死亡;19例出现胃肠道症状，1例较严重;6例使用普乐可复和霉酚酸酯后，胆红素和转氨酶升高，尝试中断使用霉酚酸酯。本组患者急性排斥反应发生率为18.5%(12/65)，1年肾存活率92.3%(60/65)，1年人存活率96.9%(63/65)。结论 使用霉酚酸酯的初剂量每12h750mg，多数患者可耐受，免疫抑制效果好，但也要个体化。对于使用霉酚酸酯后白细胞下降速度快、程度严重的患者最好停用霉酚酸酯;胃肠道反应严重的患者，可改进霉酚酸酯的服法;当出现免疫抑制剂肝损害时，首先要把环孢素或普乐可复的用量减至最低维持量，如肝功能不恢复，再减少霉酚酸酯的用量。
关键词 肾移植 霉酚酸酯 肝损害
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2003)07-0602-02
, http://www.100md.com
Clinical study of intermitted Mycophenolate Mofetil
Zhang Yong，Guan DeLin，Han Zhiyou，et al.
Department of Urology，Chaoyang hospital，Beijing100020.
【Abstract】 Objective To study the dosage，side effect and treatment of Mycophenolate Mofetil.Methods Analyze the clinical data of65cases intermited Mycophenolate Mofetil.Results Leucocyte decrease in35patients when using Mycophenolate Mofetil;24patients have symptom of alimentary canal.6patients have the damage of liver when using Mycophenolate Mofetil and Fk506.One year survival rate of patient and kidney is92.3%(60/65)，96.9%(63/65).Conclusion When we use750mg every12hours，most of patients is safe.It’d better intermit using Mycophenolate Mofetil，if leucocyte decrease seriously;we can change the oral methods，the symptom of alimentary canal is serious;when having the demage of liver，we can decrease Mycophenolate Mofetil.
, 百拇医药
Key words renal transplantation Mycophenolate Mofetil damage of liver
我院于1997～2000年末，使用霉酚酸酯(骁息)作为免疫抑制剂对700余例同种异体肾移植患者进行免疫抑制治疗，本文对其中65例中断霉酚酸酯治疗的病例进行分析，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组65例患者，男37例，女28例。年龄22～71岁，平均53.6岁，其中高龄患者32例。22例无确定的原发病，33例原发病为慢性肾小球肾炎，4例原发病为隐匿性肾炎，5例原发病为IgA肾病，1例为腹膜后纤维化。54例患者术前采用血液透析，其中39例每周透析9～12h，15例每周透析6～8h，透析疗程1.3个月～8年，平均5.7年;11例患者术前采用腹膜透析。术前白细胞均在正常范围，无胃肠道病史和症状。17例患者曾经患过乙型肝炎，其中8例同时患过丙型肝炎，但是均为非活动期。
, 百拇医药
1.2 方法 65例患者术前均行血清法HLA分型，A，B，DR六位点中错配少于三位点(其中至少有一个DR位点相配)，淋巴毒试验<10%，PRA阴性。术前12h内口服霉酚酸酯750mg或硫唑嘌呤75mg，术后每12h口服霉酚酸酯750mg，并配合环孢素或普乐可复、强的松和百灵胶囊免疫抑制治疗。
2 结果
40例患者使用霉酚酸酯1～2周后，出现白细胞降至(3.5～4.0)×10 9 /L，将霉酚酸酯减至每12h口服500mg，并使用吉粒芬等粒细胞刺激因子;当白细胞降至3.0×10 9 /L以下时，停用霉酚酸酯，将环孢素加至6～7mg·kg -1 ·d -1 ，百灵胶囊加至20～30粒/d，并使用吉粒芬等粒细胞刺激因子。3～7日后，当患者白细胞升至8.0×10 9 /L以上时，再加用霉酚酸酯。在白细胞稳定于正常范围的前提下，19例可恢复使用霉酚酸酯每12h750mg，10例每12h500mg，6例每12h250mg，其中5例出现急性排斥反应，2例因急性排斥而失肾。另外5例反复出现加用霉酚酸酯后白细胞下降至4.0×10 9 /L以下，故未再使用霉酚酸酯，其中2例出现急性排斥反应，1例因急性排斥而失肾，1例继发严重感染，术后3个月死亡。
, 百拇医药
19例患者在使用霉酚酸酯1～2周后，出现腹泻、腹胀、恶心等胃肠道症状。中断使用霉酚酸酯2～5日后，10例恢复使用霉酚酸酯每12h口服500mg;4例每12h口服250mg;4例改为每8h口服500mg;1例因胃肠道症状严重，未再使用霉酚酸酯。同时也增加了环孢素或普乐可复和百灵胶囊的用量。3例出现急性排斥，2例因急性排斥而失肾。
6例患者使用普乐可复和霉酚酸酯2～5周，胆红素和转氨酶升高，且普乐可复已减至1～2mg/d，药物浓度不足3ng/dl，尝试减少至中断使用霉酚酸酯，仅使用低剂量普乐可复、激素和百灵胶囊。6例中4例有乙肝和丙肝感染史，1例肝功能正常后，恢复使用霉酚酸酯每12h口服250mg;3例胆红素和转氨酶下降接近正常，未再使用霉酚酸酯，2例出现急性排斥反应。另外2例有乙肝感染史，1例肝功能正常后，恢复使用霉酚酸酯每12h口服250mg，1例因肝、肾功能衰竭而死亡。
本组患者急性排斥反应发生率18.5%(12/65)，一年肾存活率92.3%(60/65)，一年人存活率96.9%(63/65)。
, 百拇医药
3 讨论
近年来，由于霉酚酸酯可以有效地减少急性排斥反应的发生率 [1] ，并对肌酐爬行升高也有治疗效果 [2] ，而且患者依从性好，故在临床上被广泛使用。然而，如何更安全的使用霉酚酸酯，还需进一步探讨。
国外患者使用霉酚酸酯的初量为每12h1000mg [3] ，而国人霉酚酸酯的用量偏低，大多数移植中心每12h使用霉酚酸酯750mg以下。我院使用霉酚酸酯的初剂量均为每12h750mg，700余例同种异体肾移植患者中，多数可耐受，还有部分患者经减量、对症处理后也可耐受，并获得了满意的免疫抑制效果。也有部分患者只能耐受每12h口服500或250mg，或完全不能耐受霉酚酸酯。因此，使用霉酚酸酯要根据其血药浓度，也要个体化。
骨髓抑制是霉酚酸酯的副作用之一 [4] 。本组患者均出现在服用后1～2周内，因此在此期间要特别注意复查血常规，及早发现、治疗白细胞下降。如出现白细胞下降，应将霉酚酸酯减量，配合使用粒细胞刺激因子，多数患者白细胞可恢复正常。另外对于使用霉酚酸酯后白细胞下降速度快、程度严重的患者或加用少量霉酚酸酯，就出现严重副作用的患者，我们主张停用霉酚酸酯，否则预后较差，本组有1例患者继发严重感染，于术后3个月死亡。
, 百拇医药
胃肠道反应也是霉酚酸酯的副作用之一。大多数患者经对症治疗或减药后，可适应。对于胃肠道反应严重的患者，我们将霉酚酸酯的服法改为每8h口服500mg，在减少胃肠道反应的同时，又达到了足够的免疫抑制效果。
霉酚酸酯的肝毒性明显小于环孢素和普乐可复，但是也可使肝酶一过性升高 [5] 。本组6例患者年龄均在60岁以上，既往均有肝炎病史，在治疗中出现胆红素和转氨酶升 高时，普乐可复已减至最低量，虽然有完全停用环孢素和普乐可复，只用霉酚酸酯和激素的报道 [6] ，但是我院为了保护肝功能的同时不发生排斥，选择了试行减少霉酚酸酯的用量，6例中2例肝功能恢复正常，3例胆红素和转氨酶下降接近正常。因此对于高龄、既往有肝胆疾患的患者要警惕肝损害，出现免疫抑制剂肝损害后，首先要减少环孢素或普乐可复的用量，然而当其已达较低维持量时，肝功能仍未恢复，为了不发生排斥，减少霉酚酸酯用量，但暂不停用。
不用或减低霉酚酸酯后，为了达到满意的免疫抑制效果，应相应地增加其它免疫抑制剂的用量。虽然本组患者急性排斥发生率为18.5%(12/65)，与文献报道的足量、全程应用骁息的对照组无明显增加，但是完全中断使用骁息的10例患者有5例出现急性排斥，可能与环孢素或普乐可复和百灵胶囊增加的不够有关。
, http://www.100md.com
参考文献
1 Akinlolu O.Ojo，Herwig-Ulf Meier-Kriesche，Julie A.Hanson，et al.Mycophenolate Mofetil reduces late renal allograft loss independent of aˉcute rejection
.Transplantation，2000，69:2405-2409.
2 Christopher R.K.Dudiey，Richard Bright Renal Unit，et al.On behalf of Mycophenolate Mofetil creeping creatinine study group.AST，2001，Abˉstract194.
3 Sollinger HW.Form mice to man:the preclinical history of Mycophenoˉlate Mofetil.Clin Transplant，1996，10:85.
, http://www.100md.com
4 US Renal TransplantMycophenolate Mofetil Study Group.Mycophenolate Mofetil
in cadaveric renal transplantation.Amj Kidney Dis，1999，34:296.
5 Corna D，Morigi M，Facchinetti D，et al.Mycophenolate Mofetil limits renal
damage and prolong life in murine lupus autoimmune disease.Kindney Int，1997，51:1583.
6 Delmonico FL，Conti D，Auchincloss H Jr，et al.Long term，low-dose cycolos
porine treatment of renal allograft recipients.Transplantation，1990，49:899.
作者单位:100020首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科
(收稿日期:2003-02-15)
(编辑 元红), 百拇医药(张勇 管德林 韩志友 刘静 许建军 高居忠)
关键词 肾移植 霉酚酸酯 肝损害
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2003)07-0602-02
, http://www.100md.com
Clinical study of intermitted Mycophenolate Mofetil
Zhang Yong，Guan DeLin，Han Zhiyou，et al.
Department of Urology，Chaoyang hospital，Beijing100020.
【Abstract】 Objective To study the dosage，side effect and treatment of Mycophenolate Mofetil.Methods Analyze the clinical data of65cases intermited Mycophenolate Mofetil.Results Leucocyte decrease in35patients when using Mycophenolate Mofetil;24patients have symptom of alimentary canal.6patients have the damage of liver when using Mycophenolate Mofetil and Fk506.One year survival rate of patient and kidney is92.3%(60/65)，96.9%(63/65).Conclusion When we use750mg every12hours，most of patients is safe.It’d better intermit using Mycophenolate Mofetil，if leucocyte decrease seriously;we can change the oral methods，the symptom of alimentary canal is serious;when having the demage of liver，we can decrease Mycophenolate Mofetil.
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Key words renal transplantation Mycophenolate Mofetil damage of liver
我院于1997～2000年末，使用霉酚酸酯(骁息)作为免疫抑制剂对700余例同种异体肾移植患者进行免疫抑制治疗，本文对其中65例中断霉酚酸酯治疗的病例进行分析，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组65例患者，男37例，女28例。年龄22～71岁，平均53.6岁，其中高龄患者32例。22例无确定的原发病，33例原发病为慢性肾小球肾炎，4例原发病为隐匿性肾炎，5例原发病为IgA肾病，1例为腹膜后纤维化。54例患者术前采用血液透析，其中39例每周透析9～12h，15例每周透析6～8h，透析疗程1.3个月～8年，平均5.7年;11例患者术前采用腹膜透析。术前白细胞均在正常范围，无胃肠道病史和症状。17例患者曾经患过乙型肝炎，其中8例同时患过丙型肝炎，但是均为非活动期。
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1.2 方法 65例患者术前均行血清法HLA分型，A，B，DR六位点中错配少于三位点(其中至少有一个DR位点相配)，淋巴毒试验<10%，PRA阴性。术前12h内口服霉酚酸酯750mg或硫唑嘌呤75mg，术后每12h口服霉酚酸酯750mg，并配合环孢素或普乐可复、强的松和百灵胶囊免疫抑制治疗。
2 结果
40例患者使用霉酚酸酯1～2周后，出现白细胞降至(3.5～4.0)×10 9 /L，将霉酚酸酯减至每12h口服500mg，并使用吉粒芬等粒细胞刺激因子;当白细胞降至3.0×10 9 /L以下时，停用霉酚酸酯，将环孢素加至6～7mg·kg -1 ·d -1 ，百灵胶囊加至20～30粒/d，并使用吉粒芬等粒细胞刺激因子。3～7日后，当患者白细胞升至8.0×10 9 /L以上时，再加用霉酚酸酯。在白细胞稳定于正常范围的前提下，19例可恢复使用霉酚酸酯每12h750mg，10例每12h500mg，6例每12h250mg，其中5例出现急性排斥反应，2例因急性排斥而失肾。另外5例反复出现加用霉酚酸酯后白细胞下降至4.0×10 9 /L以下，故未再使用霉酚酸酯，其中2例出现急性排斥反应，1例因急性排斥而失肾，1例继发严重感染，术后3个月死亡。
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19例患者在使用霉酚酸酯1～2周后，出现腹泻、腹胀、恶心等胃肠道症状。中断使用霉酚酸酯2～5日后，10例恢复使用霉酚酸酯每12h口服500mg;4例每12h口服250mg;4例改为每8h口服500mg;1例因胃肠道症状严重，未再使用霉酚酸酯。同时也增加了环孢素或普乐可复和百灵胶囊的用量。3例出现急性排斥，2例因急性排斥而失肾。
6例患者使用普乐可复和霉酚酸酯2～5周，胆红素和转氨酶升高，且普乐可复已减至1～2mg/d，药物浓度不足3ng/dl，尝试减少至中断使用霉酚酸酯，仅使用低剂量普乐可复、激素和百灵胶囊。6例中4例有乙肝和丙肝感染史，1例肝功能正常后，恢复使用霉酚酸酯每12h口服250mg;3例胆红素和转氨酶下降接近正常，未再使用霉酚酸酯，2例出现急性排斥反应。另外2例有乙肝感染史，1例肝功能正常后，恢复使用霉酚酸酯每12h口服250mg，1例因肝、肾功能衰竭而死亡。
本组患者急性排斥反应发生率18.5%(12/65)，一年肾存活率92.3%(60/65)，一年人存活率96.9%(63/65)。
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3 讨论
近年来，由于霉酚酸酯可以有效地减少急性排斥反应的发生率 [1] ，并对肌酐爬行升高也有治疗效果 [2] ，而且患者依从性好，故在临床上被广泛使用。然而，如何更安全的使用霉酚酸酯，还需进一步探讨。
国外患者使用霉酚酸酯的初量为每12h1000mg [3] ，而国人霉酚酸酯的用量偏低，大多数移植中心每12h使用霉酚酸酯750mg以下。我院使用霉酚酸酯的初剂量均为每12h750mg，700余例同种异体肾移植患者中，多数可耐受，还有部分患者经减量、对症处理后也可耐受，并获得了满意的免疫抑制效果。也有部分患者只能耐受每12h口服500或250mg，或完全不能耐受霉酚酸酯。因此，使用霉酚酸酯要根据其血药浓度，也要个体化。
骨髓抑制是霉酚酸酯的副作用之一 [4] 。本组患者均出现在服用后1～2周内，因此在此期间要特别注意复查血常规，及早发现、治疗白细胞下降。如出现白细胞下降，应将霉酚酸酯减量，配合使用粒细胞刺激因子，多数患者白细胞可恢复正常。另外对于使用霉酚酸酯后白细胞下降速度快、程度严重的患者或加用少量霉酚酸酯，就出现严重副作用的患者，我们主张停用霉酚酸酯，否则预后较差，本组有1例患者继发严重感染，于术后3个月死亡。
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胃肠道反应也是霉酚酸酯的副作用之一。大多数患者经对症治疗或减药后，可适应。对于胃肠道反应严重的患者，我们将霉酚酸酯的服法改为每8h口服500mg，在减少胃肠道反应的同时，又达到了足够的免疫抑制效果。
霉酚酸酯的肝毒性明显小于环孢素和普乐可复，但是也可使肝酶一过性升高 [5] 。本组6例患者年龄均在60岁以上，既往均有肝炎病史，在治疗中出现胆红素和转氨酶升 高时，普乐可复已减至最低量，虽然有完全停用环孢素和普乐可复，只用霉酚酸酯和激素的报道 [6] ，但是我院为了保护肝功能的同时不发生排斥，选择了试行减少霉酚酸酯的用量，6例中2例肝功能恢复正常，3例胆红素和转氨酶下降接近正常。因此对于高龄、既往有肝胆疾患的患者要警惕肝损害，出现免疫抑制剂肝损害后，首先要减少环孢素或普乐可复的用量，然而当其已达较低维持量时，肝功能仍未恢复，为了不发生排斥，减少霉酚酸酯用量，但暂不停用。
不用或减低霉酚酸酯后，为了达到满意的免疫抑制效果，应相应地增加其它免疫抑制剂的用量。虽然本组患者急性排斥发生率为18.5%(12/65)，与文献报道的足量、全程应用骁息的对照组无明显增加，但是完全中断使用骁息的10例患者有5例出现急性排斥，可能与环孢素或普乐可复和百灵胶囊增加的不够有关。
, http://www.100md.com
参考文献
1 Akinlolu O.Ojo，Herwig-Ulf Meier-Kriesche，Julie A.Hanson，et al.Mycophenolate Mofetil reduces late renal allograft loss independent of aˉcute rejection
.Transplantation，2000，69:2405-2409.
2 Christopher R.K.Dudiey，Richard Bright Renal Unit，et al.On behalf of Mycophenolate Mofetil creeping creatinine study group.AST，2001，Abˉstract194.
3 Sollinger HW.Form mice to man:the preclinical history of Mycophenoˉlate Mofetil.Clin Transplant，1996，10:85.
, http://www.100md.com
4 US Renal TransplantMycophenolate Mofetil Study Group.Mycophenolate Mofetil
in cadaveric renal transplantation.Amj Kidney Dis，1999，34:296.
5 Corna D，Morigi M，Facchinetti D，et al.Mycophenolate Mofetil limits renal
damage and prolong life in murine lupus autoimmune disease.Kindney Int，1997，51:1583.
6 Delmonico FL，Conti D，Auchincloss H Jr，et al.Long term，low-dose cycolos
porine treatment of renal allograft recipients.Transplantation，1990，49:899.
作者单位:100020首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科
(收稿日期:2003-02-15)
(编辑 元红), 百拇医药(张勇 管德林 韩志友 刘静 许建军 高居忠)