c-met与大肠癌
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2003)06-0499-02
大肠癌是消化道常见恶性肿瘤，其发病过程中存在许多原癌基因的激活和抑癌基因的失活。c-met是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。目前认为，c-met与多种癌的发生和转移密切相关，研究表明，许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转移过程中均有c-met过度表达和基因扩增。本文就c-met在大肠肿瘤中的作用作一综述。
1 c-met基因的结构和功能
1984年Cooper在研究人骨肉瘤Hos细胞系时，克隆出了一个具有转化活性的片段，定名为c-met [1] 。c-met位于人类7号染色体长臂7q31)。c-met基因大小约110kb，包括21个外显子。启动子区域有许多调控序列，如IL-6和HGF等 [2] 。在不同组织和细胞系中c-met的转录产物有多种。如9.0、7.0、6.0、5和3.5的mRNA，这可能是由于转录的启始位点及剪切的方式不同造成的。各种转录产物的功能尚不清楚，但某些转录产物只在特定的癌组织中出现，因此，这些转录产物可能与特定组织的癌变有关。9.0kb转录产物较普遍存在，是编码正常膜受体的转录产物。其前体蛋白分子量为140KD，经糖基化作用产生170KD的糖蛋白。进而切割成50KD的α亚基和145kD的β亚基，两个亚基以二硫键相连形成190kD的成熟受体蛋白。成熟的受体蛋白位于细胞膜上。β亚基有胞外区、跨膜区和胞内区。α亚基只有胞外部分，借助于二硫键附于β亚基上。α亚基和β亚基的胞外区是配体识别部位，而胞内部分具有酪氨酸激酶活性。c-met受体的配体是肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)，也称为离散因子(scatter facˉtor)。由于c-met在不同细胞、不同分化阶段作用的底物不同，使其在特定的条件下表现出多种功能:(1)促进肝细胞、内皮细胞和黑色素细胞的分裂;(2)引起上皮细胞的分散，在胚胎发育过程中控制细胞的移动;(3)诱导细胞形态变化[3] 。
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2 c-met的激活及其与癌变的关系
2.1 依赖HGF的激活机制 在肿瘤细胞中有许多分子机制可以激活c-met，最常见的方式是通过HGF和c-met结合发挥作用。HGF和c-met结合导致受体自身磷酸化，增强了c-met酪氨酸激酶的活性，导致多种底物蛋白的酪氨酸磷酸化。如磷脂酸Cr、P13-K、生长因子受体结合蛋白-1、生长因子受体结合蛋白-2和信号转导与转录因子-3等 [4] 。在生理情况下，c-met受体和HGF短暂结合发挥生理效应。在肿瘤组织同时高表达HGF和c-met，形成正反馈，导致肿瘤的无限生长和侵袭行为。这种正反馈已经在神经胶质瘤、骨肉瘤、乳腺癌等恶性肿瘤中得到证 实 [5，6] 。HGF和c-met同时高表达的肿瘤恶性程度高，预后不良。在生理情况下HGF并非是自分泌的，而是以旁分泌的方式发挥生理效应，间充质细胞产生HGF，HGF再结合于表达c-met的上皮细胞或其他细胞，激活c-met发挥效应。同样的，表达c-met的肿瘤细胞可以基质细胞分泌HGF发挥作用。然而，HGF是以单链的形式由细胞分泌的酶原形式，它必须经过酶的作用成为活性的HGF，许多丝氨酸酶如尿激酶型纤溶酶原激活物，凝血因子XII等都可活化HGF，在有些肿瘤中已经得到证实 [6]。
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2.2 不依赖HGF配体的机制 c-met可以不依赖HGF而被激活，特别是在met过度表达的肿瘤。met蛋白的高表达可能是由于c-met基因的扩增、转录增强或转录后机制。Cooper首次克隆出的met基因就是重排后的激活形式，它是1号染色体的启动子和TPR基因序列的N末端与7号染色体met序列的C末端形成的嵌合基因tpr-met，这个嵌合基因编码的细胞质蛋白包括tpr编码的亮氨酸拉链区和met编码的酪氨酸激酶区，由于亮氨酸拉链区的存在，导致met激酶持续激活，促使细胞向恶性转化 [7] 。在结肠癌LOVO细胞系，由于转录的不正常，met以单体的形式存在于细胞表面而具有持续的酪氨酸激酶活性。在转移性黑色素瘤B16细胞系，由于细胞内磷酸化酶的减少，met蛋白不能去磷酸化而有持续活性。met基因的点突变也可以导致met激酶持续激活，目前，已经发现了21个点突变可以导致met激活 [8] 。
2.3 其他膜受体途径 最近的研究表明 [9] ，met激酶可以通过其它膜受体如CD44、粘附素和RON信号传导途径等而被激活。CD44是透明质酸膜表面受体，调节许多正常细胞活动，在肿瘤的浸润和转移中也起着重要作用。CD44通过两个机制激活met蛋白:(1)CD44与透明质酸结合使c-met激活;(2)CD44与HGF结合，然后再与met结合，激活met蛋白，这种效应远大于单纯的HGF效应。
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3 c-met在大肠癌癌前病变的研究
Kitamura等 [10] 发现在溃疡性结肠炎的炎症粘膜中c-met表达增高，溃疡性结肠炎癌变粘膜c-met高表达，提示c-met的不正常表达容易导致溃疡性结肠炎癌变。Liu [11] 等发现在结肠腺瘤中c-met mRNA也增高，提示c-met原癌基因在结肠癌的发病早期可能起作用。
4 c-met在大肠癌中的表达
Liu等 [11] 研究正常结肠粘膜和结肠癌中c-met mRNA的表达，正常结肠粘膜中c-met mRNA明显低于结肠癌粘膜，结肠癌中c-met mRNA较正常结肠粘膜中高6倍。Fuˉjita等 [12] 用反转录PCR的方法研究27例大肠癌和10例大肠癌肝转移标本中c-met mRNA的表达，发现大肠癌中c-met mRNA的表达明显高于正常粘膜(P<0.0001)。肝转移中的c-met mRNA表达高于大肠癌原发灶中c-met mRˉNA表达，提示c-met在大肠癌肝转移中起着重要作。Ajisaka等 [13] 用免疫组化方法研究了118例大肠癌病人，其中65例病人表达c-met蛋白，表达率55%，其中23例有肝转移的大肠癌18例c-met表达阳性，表达率78%，明显高于无肝转移病人。有淋巴管浸润的表达率为63%(48/76)，明显高于无淋巴管浸润组40%(17/42)，并且与临床分期有关，从Ⅰ期到Ⅳ期c-met的表达阳性率增高，提示c-met蛋白在大肠癌的生长和扩散中起着重要作用。Kitamura等 [14] 使用定量PCR和反转录方法研究c-met基因表达和大肠癌细胞凋亡之间的关系，在LOVO人大肠癌细胞系中，用c-met互补链寡核苷酸封闭c-met的表达，met蛋白的表达水平明显下降，与对照组相比，减少血清培养更容易导致凋亡，进一步研究发现met蛋白是通过介导抗凋亡基因bcl-w的表达来阻止细胞凋亡。Fazekas等 [15] 在SCID鼠中用有不同肝转移潜能的人大肠癌细胞系HT29、HT25、WIDR研究的HGF和c-met在大肠中的发病机制，发现HT25和WIDR表达完整的c-met基因和转录产物c-met蛋白，非转移细胞系HT29，仅表达c-met蛋白的C末段胞浆内β链。
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5 c-met与大肠癌的治疗和预后
癌症的发生是一个复杂的过程，存在许多分子机制。由于c-met在恶性肿瘤中的重要作用，因此，通过某些分子途径来抑制c-met的过度表达，有可能抑制恶性肿瘤的增殖和转移。Wielenga [9] 等研究表明大肠癌组织较正常大肠HGF明显增高，提示HGF依赖的met激活机制在大肠癌的发生中起着重要作用。现在针对HGF/c-met途径的恶性肿瘤防治研究仍处于基础研究阶段。1997年，Date等通过对重组HGF进行裂解发现了一种新的HGF拮抗剂，命名为NK4，NK4可以与c-met结合，竞争性完全抑制HGF/c-met系统的信号转导，从而抑制HGF所诱导的细胞增殖、运动和形态形成等，体外研究 [16] 证实NK4可抑制HGF诱导的结肠癌细胞的运动和侵袭。c-met受体在正常的细胞发育和分化中也起着重要作用，如何抑制c-met的负面效应而不影响c-met的正常功能尚有待进一步研究。庄小强等 [17] 报道，c-met原癌基因的高表达病人预后不良，c-met原癌基因的突变可作为判断胃癌预后一个新的重要指标。在大肠癌c-met与预后的研究比较少，Wielenga等 [9] 报道，c-met和CD44同时高表达的病人预后不良。c-met能否成为大肠癌预后的新指标尚有待进一步研究。
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6 结语
大肠癌发生机制相对于其他恶性肿瘤来说较为清楚，但仍有许多问题尚未解决，特别是早期发生阶段的机制还不清楚。众多研究提示c-met在大肠癌发病早期起着重要作用，因此研究c-met蛋白对大肠癌有着重要意义。现在对met蛋白在癌症中的作用研究已经取得了很大进展，但仍有一些问题。首先，met蛋白在各种癌症中失调机制需要进一步临床和基础研究，met蛋白的失调可能是met基因的突变、重排或扩增，也可能是其他分子机制导致的met蛋白失调，研究met信号途径在正常细胞中调控和在肿瘤中的失调机制，可能为治疗癌症提供新的思路。另外，met 蛋白的三维空间结构需要进一步研究。最后，met蛋白与其他癌基因在癌症中的相互关系仍待进一步明确。
参考文献
1 Cooper CS，Park I，Blair DG，et al.Molecular cloning of a new transˉforming gene from a chemically transformed human cell line.Nature，1984，311:29-33.
, 百拇医药
2 Liu Y.The human hepatocyte growth factor receptor gene:complete structuralorganization and promoter characterization.Gene，1998，215(1):159-169.
3 高崇峰，吕有勇.原癌基因的激活与人类肿瘤发生发展的关系.生理科学进展，1995，26(3):243-245.
4 Weidoer KM，Dicesare S，Sachs M，et al.Interaction between GabI and the c-met receptor tyrosine kinase is responsible for epithelial morphoˉgenesis.Nature，1996，384(6605):173-176.
5 Schmidt L，Junker K，Nakaigawa N，et al.Novel mutations in the MET proto-oncogene in papillary renal carcinoms.Oncogene，1999，18:2343-2350.
, 百拇医药
6 Kataoka H，Hamasuna R，Itoh H，et al.Activation of hepatocyte growth factor in colorectal carcimoma.Cancer Res，2000，60:6148-6159.
7 Rodrigues G A，Park M.Dimerization mediated through a leucine zipper activates the oncogenic potential of the met receptor tyrosine kinase.Mol Cell Biol，1993，13:6711-6722.
8 Park WS，Dong S M，Kim S Y，et al.Sonatic mutations in the kinase doˉmainof the met/hepatocyte growth factor receptor gene in clildhood hepˉatocellularcarcinomas.Cancer Res，1999，59:307-310.
, http://www.100md.com
9 Wielenga VJ，Van der Voort R，Taher TE，et al.Expression of c-met and heparan-sulfate proteoglycan forms of CD44in colorectal cancer.Am J Pathol，2000，157(5):1563-1573.
10 Kitamura S，Kondo S，Shinomur Y，et al.Expression of hepatocyte growth factor and c-met in ulcerative colitis.Inflamm Res，2000，49(7):320-324.
11 Liu C，Park M，Tsao MS.Overexpression of c-met proto-oncogene but not epidermal growth factor receptor or c-erbB-2in primary huˉman colorectal carcinomas.Oncogene，1992，7(1):181-185.
, 百拇医药
12 Fujita S，Sugano K.expression of c-met proto-oncogene in primary colorectal cancer and liver metastases.Jpn J Clin Oncol，1997，27(6):378-383.
13 Ajisaka H，Nishimura G，Tsuneda A，et al.The expression of Cmet/hepatocyte growth factor receptor in colorectal cancer.Nippon Shokakˉibyo Gakkai Zasshi，1998，95(7):750-754.
14 Kitamura S，Kondo S，Shinomur Y，et al.met/HGF receptor modulates bcl-w expression and inhibits apoptosis in human colorectal cancers.Br J Cancer，2000，83(5):668-673.
, http://www.100md.com
15 Fazekas K，Csuka O，Koves I，et al.Experimental and clinicopathologic studies on the function of the HGF receptor in human colon cancer metastasis.Clin Exp metastasis，2000，18(8):639-649.
16 Parr C，Hiscox S，Nakamura T，et al.NK4，a newHGF/SF variant is an antagonist to the influence of HGF/SF on the motility and invasion of colon cancer cells.Int J Cancer，2000，85(4):563-570.
17 庄小强，郑杰，林三仁，等.胃癌及癌前粘膜病变与c-met原癌基因表达的关系及预后研究.中华普通外科杂志，2002，17(2):107-109.
(收稿日期:2003-02-01)
作者单位:050000河北医科大学第二医院胃肠外科
(编辑晓 亮), 百拇医药(杜志坚(综述) 张玉印(审校))
大肠癌是消化道常见恶性肿瘤，其发病过程中存在许多原癌基因的激活和抑癌基因的失活。c-met是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。目前认为，c-met与多种癌的发生和转移密切相关，研究表明，许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转移过程中均有c-met过度表达和基因扩增。本文就c-met在大肠肿瘤中的作用作一综述。
1 c-met基因的结构和功能
1984年Cooper在研究人骨肉瘤Hos细胞系时，克隆出了一个具有转化活性的片段，定名为c-met [1] 。c-met位于人类7号染色体长臂7q31)。c-met基因大小约110kb，包括21个外显子。启动子区域有许多调控序列，如IL-6和HGF等 [2] 。在不同组织和细胞系中c-met的转录产物有多种。如9.0、7.0、6.0、5和3.5的mRNA，这可能是由于转录的启始位点及剪切的方式不同造成的。各种转录产物的功能尚不清楚，但某些转录产物只在特定的癌组织中出现，因此，这些转录产物可能与特定组织的癌变有关。9.0kb转录产物较普遍存在，是编码正常膜受体的转录产物。其前体蛋白分子量为140KD，经糖基化作用产生170KD的糖蛋白。进而切割成50KD的α亚基和145kD的β亚基，两个亚基以二硫键相连形成190kD的成熟受体蛋白。成熟的受体蛋白位于细胞膜上。β亚基有胞外区、跨膜区和胞内区。α亚基只有胞外部分，借助于二硫键附于β亚基上。α亚基和β亚基的胞外区是配体识别部位，而胞内部分具有酪氨酸激酶活性。c-met受体的配体是肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)，也称为离散因子(scatter facˉtor)。由于c-met在不同细胞、不同分化阶段作用的底物不同，使其在特定的条件下表现出多种功能:(1)促进肝细胞、内皮细胞和黑色素细胞的分裂;(2)引起上皮细胞的分散，在胚胎发育过程中控制细胞的移动;(3)诱导细胞形态变化[3] 。
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2 c-met的激活及其与癌变的关系
2.1 依赖HGF的激活机制 在肿瘤细胞中有许多分子机制可以激活c-met，最常见的方式是通过HGF和c-met结合发挥作用。HGF和c-met结合导致受体自身磷酸化，增强了c-met酪氨酸激酶的活性，导致多种底物蛋白的酪氨酸磷酸化。如磷脂酸Cr、P13-K、生长因子受体结合蛋白-1、生长因子受体结合蛋白-2和信号转导与转录因子-3等 [4] 。在生理情况下，c-met受体和HGF短暂结合发挥生理效应。在肿瘤组织同时高表达HGF和c-met，形成正反馈，导致肿瘤的无限生长和侵袭行为。这种正反馈已经在神经胶质瘤、骨肉瘤、乳腺癌等恶性肿瘤中得到证 实 [5，6] 。HGF和c-met同时高表达的肿瘤恶性程度高，预后不良。在生理情况下HGF并非是自分泌的，而是以旁分泌的方式发挥生理效应，间充质细胞产生HGF，HGF再结合于表达c-met的上皮细胞或其他细胞，激活c-met发挥效应。同样的，表达c-met的肿瘤细胞可以基质细胞分泌HGF发挥作用。然而，HGF是以单链的形式由细胞分泌的酶原形式，它必须经过酶的作用成为活性的HGF，许多丝氨酸酶如尿激酶型纤溶酶原激活物，凝血因子XII等都可活化HGF，在有些肿瘤中已经得到证实 [6]。
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2.2 不依赖HGF配体的机制 c-met可以不依赖HGF而被激活，特别是在met过度表达的肿瘤。met蛋白的高表达可能是由于c-met基因的扩增、转录增强或转录后机制。Cooper首次克隆出的met基因就是重排后的激活形式，它是1号染色体的启动子和TPR基因序列的N末端与7号染色体met序列的C末端形成的嵌合基因tpr-met，这个嵌合基因编码的细胞质蛋白包括tpr编码的亮氨酸拉链区和met编码的酪氨酸激酶区，由于亮氨酸拉链区的存在，导致met激酶持续激活，促使细胞向恶性转化 [7] 。在结肠癌LOVO细胞系，由于转录的不正常，met以单体的形式存在于细胞表面而具有持续的酪氨酸激酶活性。在转移性黑色素瘤B16细胞系，由于细胞内磷酸化酶的减少，met蛋白不能去磷酸化而有持续活性。met基因的点突变也可以导致met激酶持续激活，目前，已经发现了21个点突变可以导致met激活 [8] 。
2.3 其他膜受体途径 最近的研究表明 [9] ，met激酶可以通过其它膜受体如CD44、粘附素和RON信号传导途径等而被激活。CD44是透明质酸膜表面受体，调节许多正常细胞活动，在肿瘤的浸润和转移中也起着重要作用。CD44通过两个机制激活met蛋白:(1)CD44与透明质酸结合使c-met激活;(2)CD44与HGF结合，然后再与met结合，激活met蛋白，这种效应远大于单纯的HGF效应。
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3 c-met在大肠癌癌前病变的研究
Kitamura等 [10] 发现在溃疡性结肠炎的炎症粘膜中c-met表达增高，溃疡性结肠炎癌变粘膜c-met高表达，提示c-met的不正常表达容易导致溃疡性结肠炎癌变。Liu [11] 等发现在结肠腺瘤中c-met mRNA也增高，提示c-met原癌基因在结肠癌的发病早期可能起作用。
4 c-met在大肠癌中的表达
Liu等 [11] 研究正常结肠粘膜和结肠癌中c-met mRNA的表达，正常结肠粘膜中c-met mRNA明显低于结肠癌粘膜，结肠癌中c-met mRNA较正常结肠粘膜中高6倍。Fuˉjita等 [12] 用反转录PCR的方法研究27例大肠癌和10例大肠癌肝转移标本中c-met mRNA的表达，发现大肠癌中c-met mRNA的表达明显高于正常粘膜(P<0.0001)。肝转移中的c-met mRNA表达高于大肠癌原发灶中c-met mRˉNA表达，提示c-met在大肠癌肝转移中起着重要作。Ajisaka等 [13] 用免疫组化方法研究了118例大肠癌病人，其中65例病人表达c-met蛋白，表达率55%，其中23例有肝转移的大肠癌18例c-met表达阳性，表达率78%，明显高于无肝转移病人。有淋巴管浸润的表达率为63%(48/76)，明显高于无淋巴管浸润组40%(17/42)，并且与临床分期有关，从Ⅰ期到Ⅳ期c-met的表达阳性率增高，提示c-met蛋白在大肠癌的生长和扩散中起着重要作用。Kitamura等 [14] 使用定量PCR和反转录方法研究c-met基因表达和大肠癌细胞凋亡之间的关系，在LOVO人大肠癌细胞系中，用c-met互补链寡核苷酸封闭c-met的表达，met蛋白的表达水平明显下降，与对照组相比，减少血清培养更容易导致凋亡，进一步研究发现met蛋白是通过介导抗凋亡基因bcl-w的表达来阻止细胞凋亡。Fazekas等 [15] 在SCID鼠中用有不同肝转移潜能的人大肠癌细胞系HT29、HT25、WIDR研究的HGF和c-met在大肠中的发病机制，发现HT25和WIDR表达完整的c-met基因和转录产物c-met蛋白，非转移细胞系HT29，仅表达c-met蛋白的C末段胞浆内β链。
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5 c-met与大肠癌的治疗和预后
癌症的发生是一个复杂的过程，存在许多分子机制。由于c-met在恶性肿瘤中的重要作用，因此，通过某些分子途径来抑制c-met的过度表达，有可能抑制恶性肿瘤的增殖和转移。Wielenga [9] 等研究表明大肠癌组织较正常大肠HGF明显增高，提示HGF依赖的met激活机制在大肠癌的发生中起着重要作用。现在针对HGF/c-met途径的恶性肿瘤防治研究仍处于基础研究阶段。1997年，Date等通过对重组HGF进行裂解发现了一种新的HGF拮抗剂，命名为NK4，NK4可以与c-met结合，竞争性完全抑制HGF/c-met系统的信号转导，从而抑制HGF所诱导的细胞增殖、运动和形态形成等，体外研究 [16] 证实NK4可抑制HGF诱导的结肠癌细胞的运动和侵袭。c-met受体在正常的细胞发育和分化中也起着重要作用，如何抑制c-met的负面效应而不影响c-met的正常功能尚有待进一步研究。庄小强等 [17] 报道，c-met原癌基因的高表达病人预后不良，c-met原癌基因的突变可作为判断胃癌预后一个新的重要指标。在大肠癌c-met与预后的研究比较少，Wielenga等 [9] 报道，c-met和CD44同时高表达的病人预后不良。c-met能否成为大肠癌预后的新指标尚有待进一步研究。
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6 结语
大肠癌发生机制相对于其他恶性肿瘤来说较为清楚，但仍有许多问题尚未解决，特别是早期发生阶段的机制还不清楚。众多研究提示c-met在大肠癌发病早期起着重要作用，因此研究c-met蛋白对大肠癌有着重要意义。现在对met蛋白在癌症中的作用研究已经取得了很大进展，但仍有一些问题。首先，met蛋白在各种癌症中失调机制需要进一步临床和基础研究，met蛋白的失调可能是met基因的突变、重排或扩增，也可能是其他分子机制导致的met蛋白失调，研究met信号途径在正常细胞中调控和在肿瘤中的失调机制，可能为治疗癌症提供新的思路。另外，met 蛋白的三维空间结构需要进一步研究。最后，met蛋白与其他癌基因在癌症中的相互关系仍待进一步明确。
参考文献
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3 高崇峰，吕有勇.原癌基因的激活与人类肿瘤发生发展的关系.生理科学进展，1995，26(3):243-245.
4 Weidoer KM，Dicesare S，Sachs M，et al.Interaction between GabI and the c-met receptor tyrosine kinase is responsible for epithelial morphoˉgenesis.Nature，1996，384(6605):173-176.
5 Schmidt L，Junker K，Nakaigawa N，et al.Novel mutations in the MET proto-oncogene in papillary renal carcinoms.Oncogene，1999，18:2343-2350.
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8 Park WS，Dong S M，Kim S Y，et al.Sonatic mutations in the kinase doˉmainof the met/hepatocyte growth factor receptor gene in clildhood hepˉatocellularcarcinomas.Cancer Res，1999，59:307-310.
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10 Kitamura S，Kondo S，Shinomur Y，et al.Expression of hepatocyte growth factor and c-met in ulcerative colitis.Inflamm Res，2000，49(7):320-324.
11 Liu C，Park M，Tsao MS.Overexpression of c-met proto-oncogene but not epidermal growth factor receptor or c-erbB-2in primary huˉman colorectal carcinomas.Oncogene，1992，7(1):181-185.
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12 Fujita S，Sugano K.expression of c-met proto-oncogene in primary colorectal cancer and liver metastases.Jpn J Clin Oncol，1997，27(6):378-383.
13 Ajisaka H，Nishimura G，Tsuneda A，et al.The expression of Cmet/hepatocyte growth factor receptor in colorectal cancer.Nippon Shokakˉibyo Gakkai Zasshi，1998，95(7):750-754.
14 Kitamura S，Kondo S，Shinomur Y，et al.met/HGF receptor modulates bcl-w expression and inhibits apoptosis in human colorectal cancers.Br J Cancer，2000，83(5):668-673.
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15 Fazekas K，Csuka O，Koves I，et al.Experimental and clinicopathologic studies on the function of the HGF receptor in human colon cancer metastasis.Clin Exp metastasis，2000，18(8):639-649.
16 Parr C，Hiscox S，Nakamura T，et al.NK4，a newHGF/SF variant is an antagonist to the influence of HGF/SF on the motility and invasion of colon cancer cells.Int J Cancer，2000，85(4):563-570.
17 庄小强，郑杰，林三仁，等.胃癌及癌前粘膜病变与c-met原癌基因表达的关系及预后研究.中华普通外科杂志，2002，17(2):107-109.
(收稿日期:2003-02-01)
作者单位:050000河北医科大学第二医院胃肠外科
(编辑晓 亮), 百拇医药(杜志坚(综述) 张玉印(审校))