β受体阻滞剂在高血压治疗中的应用
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编者按 4月10日，瑞典哥德堡大学Sahkgrenska大学医院心脏科、Wakkenberg实验室心脏学Finn Waagstein教授，在北京做了关于β受体阻滞剂(美托洛尔，倍他乐克)在高血压治疗中应用的演讲。内容涉及了近年来关于高血压治疗的新研究以及对既往研究的新认识，使我们对交感神经活性增强在原发性高血压中的作用以及β受体阻滞剂在高血压的地位有了进一步了解和认识，对临床医师有很大帮助。演讲结束后，在高润霖教授的主持下，Waagstein教授就与会医师提出的许多临床问题进行了精彩解答，现将演讲内容整理如下。
前 言
高血压是一种严重威胁人类健康的慢性长期疾病，往往在患者无意识的情况下就已经存在，如不及时控制和治疗将会损害各重要脏器的功能。因此，经常测量血压并早期降压，防止疾病进展，缓解症状，预防及延缓并发症的发生成为高血压的治疗目标。近期新的研究证实了交感神经活性增强是早期原发性高血压的重要致病因素，且交感神经系统早于肾素-血管紧张素系统被激活。基础研究显示，左心室肥厚程度与心脏交感神经活性正相关，应激状态能增加心衰和猝死的危险，说明β受体阻滞剂在高血压的二级预防中同样重要。
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高血压的发病机制
对高血压的发病机制一直以来众说纷纭，至今没有完全明确。但最新研究显示，有肾脏疾病、糖尿病的患者以及原发性高血压患者的交感神经活性增强。在应激状态下(如紧张、精神刺激等)直接引起交感神经活性增加，进而促进去甲肾上腺素释放增加。但新的研究显示，高血压患者的去甲肾上腺素增加与血管紧张素增加无关(图1)。因此，治疗高血压应在阻断血管紧张素Ⅱ之前，先阻断去甲肾上腺素活性。这提示在无并发症的高血压患者中，应在使用ACEI/ARB前，先使用β受体阻滞剂。此外，心理社会应激也是心源性猝死、动脉粥样硬化的促发因素。
图1
高血压患者去甲肾上腺素增加与血管紧张素II释放增加无关
β受体阻滞剂在高血压中的一级预防
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以前的研究认为，噻嗪类利尿剂作为一线药物可降低高血压患者的总体死亡率，防止或延缓各种相关并发症的发生。然而其对轻中度高血压最常见并发症——冠心病却无预防作用。MAPHY研究在此基础上观察了美托洛尔(选择性β1受体阻滞剂，由于其是脂溶性的，可作用于中枢神经系统和外周神经系统，中枢表现为交感神经兴奋降低，外周表现为阻断受体)作为高血压的初始治疗药物是否比利尿剂(噻嗪类)更有益处。
MAPHY研究为国际多中心、分层、随机开放的对照研究，共纳入3234例轻中度高血压男性患者，年龄40～60岁，被随机分为美托洛尔组(1609例)和利尿剂组(1625例)。研究结果显示，美托洛尔组的总死亡率、心血管(致死性冠心病、致死性卒中等)和非心血管(癌症等)死亡率均较利尿剂组显著降低。更重要的是，美托洛尔对吸烟者同样有显著作用，因为美托洛尔为选择性β1受体阻滞剂，因此不会因为吸烟者肾上腺素分泌增加导致外周血管收缩而干扰血压调控。总之，美托洛尔可以减少致死性冠心病和致死性卒中的发生，并降低患者总死亡率。
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高血压与动脉粥样硬化的病程密切相关，后者是急性心梗、脑卒中及外周血管疾病的主要病理基础，预防延缓动脉粥样硬化不仅应降胆固醇、降压和戒烟，阻断去甲肾上腺素的释放也非常重要。同时心理社会应激还能造成内皮细胞损伤，从而加快动脉粥样硬化发展。动物实验证明美托洛尔干预能显著减轻实验兔的动脉粥样硬化程度。BCAPS研究发现美托洛尔长期治疗(18个月、36个月)使高胆固醇血症患者的最大颈动脉内膜中层厚度(IMTmax)显著小于安慰剂组，美托洛尔组的总死亡率或所有冠脉事件发生率(心肌梗死或卒中)也显著低于安慰剂组(P＝0.031)。ELVA研究对高胆固醇血症患者在他汀类治疗的基础上给予美托洛尔或安慰剂，结果显示随访1年和3年时，美托洛尔组颈动脉内膜斑块增长被显著抑制。
β受体阻滞剂在高血压中的二级预防
高血压的二级预防主要针对其并发症，如心梗、糖尿病、左室肥厚、心衰及室性心律失常等。斯德哥尔摩研究显示，美托洛尔比利尿剂更能显著降低心梗后高血压患者的再梗、卒中、冠脉搭桥、截肢及死亡的发生危险(P<0.01)。美托洛尔尤其可使伴有2型糖尿病的高血压患者受益。目前部分医生认为β受体阻滞剂会增加糖尿病患者发生严重低血糖的危险，而恰恰相反，这些患者从β受体阻滞剂获益最大。哥德堡美托洛尔研究、MIAMI研究及ISIS研究均证明急性心梗患者应用β受体阻滞剂能分别降低早期死亡率36%、12%和15%，而对伴有糖尿病患者的疗效更显著，早期死亡率分别降低58%、50%和22%。BHAT研究进一步证实急性心梗患者应用β受体阻滞剂使长期死亡的危险降低22%，使伴有糖尿病患者长期死亡的危险降低35%。MERIT-HF研究对心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级的心衰合并高血压患者回顾性亚组分析结果显示，与安慰剂组相比，美托洛尔组总死亡率下降39%(P＝0.0022)，高血压心衰患者的猝死危险下降41%(P＝0.0002)。可见，美托洛尔在高血压的一、二级预防中均占重要地位。
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人们对β受体阻滞剂相关的副作用有很多误区，这种误区产生的原因与并发症有关。此外用药剂量、药物制剂、联合用药以及用药时间等均与副作用的产生相关。AASK研究显示，与雷米普利、氨氯地平相比，美托洛尔发生晕厥、气短、水肿、咳嗽、性功能障碍等不良反应并不比前两者多。许多副作用的产生不是因为药物本身，而是由原发疾病或并发症引起的。以COPD和性功能障碍为例来解释两项相关研究。由于冠心病与COPD都有血管收缩的致病因素，因此30%的COPD患者同时合并冠心病，研究将患者分为4组：无β受体阻滞剂，无COPD；无β受体阻滞剂，有COPD；β受体阻滞剂，无COPD；β受体阻滞剂，有COPD。结果显示，后两组的生存率均优于前两组，说明COPD患者可很好地耐受β受体阻滞剂。至于对性功能的影响，研究将患者分成3组(均使用β受体阻滞剂)：不知道用药情况组；知道使用的药物但不知道有性功能障碍组；知道使用的药物同时也知道可能会有这种副作用组。结果显示，发生阳痿的比例分别为3%、15%和30%。这充分说明了，β受体阻滞剂并不是导致性功能障碍的主要因素，心理因素在这方面起重要作用。总之，目前尚无数据显示美托洛尔的副作用多于ACEI、噻嗪类利尿剂或钙离子拮抗剂。
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治疗高血压的合理用药
非糖尿病高血压患者应控制为：收缩压(SDP)<140 mmHg，舒张压(DBP)<90 mmHg；伴糖尿病的高血压患者应控制为：SDP<130 mmHg，DBP<80 mmHg。如果单药即可控制血压，β1受体阻滞剂(美托洛尔)应作为首选药物；两药联用则可选择β1受体阻滞剂+ACEI或AⅡA；三药联用：β1受体阻滞剂+ACEI或AⅡA+噻嗪类利尿剂；四药联用：β1受体阻滞剂+ACEI或AⅡA+噻嗪类利尿剂+钙离子拮抗剂。
结 论
对于低危高血压患者，各种抗高血压药物的短期和中期随访观察结果相似，但它们的长期治疗效果却并不相同。然而，很难预测患者何时会从低危转为中危或高危。而且很少有患者只用一种药便可把血压控制在理想水平，尤其是糖尿病患者。高血压长期治疗时，对高危患者有效的药物应作为首选用药；如果单用美托洛尔不能控制血压，可联用ACEI，对高危患者，这两种药物单用或联用在预防高血压并发症方面效果好。
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问与答
问题1：JNC 7中提出了利尿剂应作为高血压治疗的首选药物，而您却强调应首选β受体阻滞剂的观点，这是否存在矛盾或违背现有的治疗常规？
答：我们都知道，治病不仅要治疗患者目前已出现的各种症状，更应该治疗最根本的致病原因。前面我已经讲过，高血压的早期直接致病因素为交感神经活性增加。因此，及早阻断交感活性，减少去甲肾上腺素的释放才是治疗高血压应该最早做的，这样可及时有效地防止疾病进展，从而减少并发症，提高治愈率，改善患者的生活质量。那么β受体阻滞剂正是能在早期阻断这一过程的药物。当然，很少有患者仅通过单药治疗就可控制血压至理想水平。一项大规模荟萃研究(纳入5万例患者)显示，平均每例患者要用3.7种药物才可有效控制血压，这与选择利尿剂治疗并不矛盾。
问题2：如您所说，高血压治疗需多药联用，您提到了β受体阻滞剂+ACEI的方法，可指南中并未提及，您是如何看待这个问题的？
答：我是欧洲高血压治疗委员会的成员之一，一直参与有关ACEI的研究。ACEI可很好地保护肾脏并延缓动脉粥样硬化的进展。欧洲的治疗指南已实施了3年，此间自然会有许多新的研究、新的观点出台，任何指南都要发展和进步，这种新组合正是在指南再次修订前超前提出的。, 百拇医药(汪洋 整理)