抗癫痫药拉莫三嗪(利必通)临床研究进展
着对癫痫发病机制的深入认识，近十余年来已有十多种新型抗癫痫药物(AEDs)应用于临床。这些新药的问世，在为临床医师提供更多选择的同时，也向临床医师提出了洞悉新药临床特性、新药与其它药物间的相互作用及潜在风险的要求。
理想的AEDs应具备以下特征：1、广谱，能满足不同年龄、不同发作类型患者的需求；2、高效，能有效控制癫痫发作；3、低毒，不良反应少；4、药物相互作用少；5、服用方便，患者依从性强。传统AEDs，如苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥等虽能有效控制大部分癫痫患者的发作，但仍有20%以上患者的发作不能得到有效控制，同时，药物固有的不良反应也阻碍了它们在临床上的进一步应用，因而难以满足理想抗癫痫药的条件，而作为新型抗癫痫药物之一的拉莫三嗪(
利必通®)在临床十多年的实践中则逐渐被证实是一种较为理想的AEDs，并已在许多国家和地区成为癫痫治疗的一线用药。
一、利必通®的药理特性
, 百拇医药
利必通®属叶酸拮抗剂，但临床上并未发现有拮抗叶酸的不良反应。口服吸收快，约1.5～4小时达峰值浓度。健康志愿者清除半衰期为25.4～29小时，几乎全部在肝内代谢。无自身酶诱导作用，剂量与血药浓度呈直线关系，可单独或联合治疗。
该药有独特的多重作用机制：1、抑制电压依赖性Ⅱa型钠离子通道，稳定细胞膜防止异常放电的产生；2、稳定突触前膜，从而阻止兴奋性神经递质，尤其是谷氨酸的释放；3、抑制电压依赖性钙离子通道。这种多重作用的特性无疑有助于利必通®控制多种类型的癫痫发作。同时，因其特异性作用于Na+通道，不影响正常神经元的活动，从而基本不影响患者的认知功能。
二、利必通®在成人癫痫中的应用
利必通®是一种广谱的抗癫痫药，可有效控制多种类型癫痫发作。Binnie等对677例各种类型的全身及部分性发作患者的开放性试验汇总分析后发现，利必通®对强直-阵挛、非典型失神、失张力等发作类型均有突出疗效(图1)。
, 百拇医药
有效控制难治性癫痫，是改善癫痫病人总体预后的关键环节，难治性癫痫最为重要的临床特征就是对传统的一线AEDs耐药，因而需选用新型抗癫痫药物来控制其发作。临床研究表明，应用利必通®治疗成人难治性癫痫，可有效减少癫痫患者的发作频率。一项联合用药的研究中，67例难治性癫痫患者加用利必通®治疗后，癫痫平均发作次数与基线值比较减少20%以上。在另一项有347例难治性癫痫患者参与的临床研究中，利必通®先与患者原用抗癫痫药物合用16周，然后逐渐(约12周)撤消原抗癫痫药物，仅保留利必通®单药治疗16周，结果显示，利必通®由联合用药转为单药治疗成人难治性癫痫时，疗效并不降低。利必通®单药治疗仍有良好疗效(图2)。由于该药在难治性癫痫中的独特疗效，目前已有40多个国家准许利必通®作为其他AEDs单药治疗难以控制的全面性及部分性发作的添加治疗药物。
, 百拇医药
临床研究表明，利必通®的不良反应，尤其是中枢神经系统不良反应少于传统AEDs，因而耐受性更好，治疗脱落率更低。Mukkens
L等进行汇总的分析显示，因中枢神经系统不良反应退出治疗的患者在卡马西平治疗组为7.7%，而利必通®只有2.5%。Biton等在一项为期32周的随机、双盲临床研究中发现，接受丙戊酸钠治疗的患者前10周即可有明显的体重增加，而服利必通®者，直至研究结束也未发现有明显的体重增加。不仅如此，利必通®的长期安全性也已得到了证实。
癫痫患者所遭遇的不仅仅是疾病的发作，同时还有认知、社会及情感功能等问题。这些与健康有关的生活质量问题，不仅与疾病本身有关，还可能与抗癫痫药物相关。因此，2002年第五届欧洲癫痫病学大会提出：“癫痫治疗的目标是在实现零发作的同时，不牺牲患者的生活质量”。多项研究表明，利必通®不仅能很好控制各型癫痫，且能改善患者的行为认知功能，提高患者的生活质量。一项利必通®与卡马西平单药治疗的双盲试验中，应用SEALS(不良反应与生活满意度)量表评估药物治疗对患者情绪、行为及认知功能的影响。研究发现，从第4周开始，所有有关SEALS量表中的5个分量表结果均有利于利必通®(图3)。另一项利必通®与丙戊酸钠对照的随机、双盲试验中，研究者采用癫痫生活质量表-89(QOLIE-89)问卷评估两种治疗对患者生活质量的影响。结果表明，第8个月时，利必通®组对问卷中健康感觉、活力/疲劳及社会孤立等分量表评分明显优于丙戊酸钠。在新一代抗癫痫药物中，托吡酯对部分患者认知功能的不良影响已经得到临床研究的证实，尤其是对注意力、记忆力和语言能力的不良影响，但利必通®对癫痫患者认知功能的改善作用已经受到广泛的认同。
, 百拇医药
利必通®在代谢过程中不影响任何一种细胞色素P450同功酶，这一点与传统AEDs相比具有明显的优势。传统AEDs如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥等均为肝酶诱导剂，丙戊酸钠则为肝酶抑制剂，在代谢过程中，会影响自身及其他药物的血药浓度，从而影响疗效。迄今为止，临床上尚无利必通®与口服避孕药、异烟肼、大环内酯类、抗病毒药、地高辛及降血脂药等非抗癫痫药有相互作用的报道。
由于利必通®具有治疗谱广、疗效卓越、安全性好，中枢神经系统不良反应少以及药物相互作用少等特点，2001年美国癫痫专家委员会将其推荐为控制以下癫痫发作类型的一线药物。1、特发性癫痫发作，包括：全面强直阵挛性发作、失神发作、肌阵挛性癫痫；2、继发性癫痫发作，包括：单纯部分性发作、复杂部分性发作、全面强直阵挛性发作、肌阵挛性癫痫、非典型失神发作。
三、利必通®在儿童癫痫中的应用
利必通®对各种发作类型(部分性发作和全面性发作)的儿童癫痫都有良好疗效，尤其是对典型和非典型失神发作的患儿疗效突出。在Frank等人进行的一项研究中，45例新诊断的典型失神患儿分别接受利必通®和安慰剂治疗，结果发现，利必通®组有62%的患者实现无癫痫发作，而安慰剂组只有21%；在剂量增加期，经意向治疗分析和协议分析，利必通®治疗后实现无癫痫发作的患者比例分别高达71.4%和82%!
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Lennox-Gastaut综合征是一种重型儿童难治性癫痫，治疗难度大，很容易引起药物剂量相关的毒性反应。在一项随机、双盲、安慰剂对照的研究中，169例Lennox-Gastaut综合征患儿在原抗癫痫药物的基础上分别加用利必通®或安慰剂治疗16周，结果显示，利必通®组癫痫发作频率从基线的16.4次/周下降至9.9次/周，而安慰剂组则从13.5次/周上升至14.2次/周，两者有显著性差异；发作频率下降50%以上的患者比例，利必通®组为33%，安慰剂组只有16%(P＝0.01)(图4)。同时，与安慰剂组比较，利必通®治疗并不增加不良事件的发生率。上海地区应用利必通®添加治疗Lennox-Gastaut综合征15例，发作频率减少50%以上者占一半以上。
利必通®良好的安全性更适合儿童患者，不良反应发生率长期保持在低水平。研究证实，利必通®治疗过程中的脱落率与安慰剂相似。
, 百拇医药
多数AEDs会影响患儿的认知功能，作为一种新型AEDs，利必通®是否会影响患儿的认知功能呢？Martin等为此比较了托吡酯、利必通®、加巴喷丁这三种新型AEDs对健康儿童认知功能的影响，结果显示利必通®对健康儿童认知功能没有不利影响。不仅如此，利必通®还有可能改善癫痫患儿的认知功能。在一项试验中，利必通®联合治疗伴有严重智能和/或躯体障碍的47名儿童及青少年难治性癫痫患者，结果有2/3的患者出现了认知功能的改善。
鉴于利必通®在儿童癫痫(尤其是失神发作和Lennox-Gastaut综合征)中疗效及安全性上的优势，有专家委员会建议，利必通®可替代传统药物丙戊酸和乙琥胺作为儿童癫痫的一线治疗用药，尤其是肥胖或超重患儿，丙戊酸治疗过程中出现肝脏毒性、胰腺炎等不良反应，以及存在认知困难的癫痫患儿。
四、利必通®在女性癫痫患者中的应用
, 百拇医药
某些AEDs会直接影响女性内分泌生殖系统，如丙戊酸钠就会导致女性患者多囊卵巢、月经紊乱及生育力下降，而利必通®没有这方面的不良反应，且将口服丙戊酸转换成口服利必通®后，能有效地减少前者诱导的月经周期紊乱。
卡马西平或丙戊酸钠会增加胎儿患神经管缺陷及神经发育迟滞的风险。动物试验表明，利必通®无致畸性，但有关人类孕期使用的资料尚不充分。肝酶诱导型抗癫痫药会使维生素D代谢加速，引发绝经期女性骨骼代谢障碍的相关疾病，如骨质疏松，骨折等。利必通®是一种非肝酶诱导型抗癫痫药，不会引发骨骼代谢障碍的相关疾病。由于利必通®在女性癫痫患者中有着与传统AEDs无法比拟的优势，为此，2001年美国癫痫专家委员会推荐其为治疗女性症状性部分性发作及特发性全面性发作癫痫的一线用药。, 百拇医药(重庆医科大学附属第一医院神经内科 王学峰 着对癫痫发病机制的深入认识，近十余年来已有十多种新)
理想的AEDs应具备以下特征：1、广谱，能满足不同年龄、不同发作类型患者的需求；2、高效，能有效控制癫痫发作；3、低毒，不良反应少；4、药物相互作用少；5、服用方便，患者依从性强。传统AEDs，如苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥等虽能有效控制大部分癫痫患者的发作，但仍有20%以上患者的发作不能得到有效控制，同时，药物固有的不良反应也阻碍了它们在临床上的进一步应用，因而难以满足理想抗癫痫药的条件，而作为新型抗癫痫药物之一的拉莫三嗪(
利必通®)在临床十多年的实践中则逐渐被证实是一种较为理想的AEDs，并已在许多国家和地区成为癫痫治疗的一线用药。
一、利必通®的药理特性
, 百拇医药
利必通®属叶酸拮抗剂，但临床上并未发现有拮抗叶酸的不良反应。口服吸收快，约1.5～4小时达峰值浓度。健康志愿者清除半衰期为25.4～29小时，几乎全部在肝内代谢。无自身酶诱导作用，剂量与血药浓度呈直线关系，可单独或联合治疗。
该药有独特的多重作用机制：1、抑制电压依赖性Ⅱa型钠离子通道，稳定细胞膜防止异常放电的产生；2、稳定突触前膜，从而阻止兴奋性神经递质，尤其是谷氨酸的释放；3、抑制电压依赖性钙离子通道。这种多重作用的特性无疑有助于利必通®控制多种类型的癫痫发作。同时，因其特异性作用于Na+通道，不影响正常神经元的活动，从而基本不影响患者的认知功能。
二、利必通®在成人癫痫中的应用
利必通®是一种广谱的抗癫痫药，可有效控制多种类型癫痫发作。Binnie等对677例各种类型的全身及部分性发作患者的开放性试验汇总分析后发现，利必通®对强直-阵挛、非典型失神、失张力等发作类型均有突出疗效(图1)。
, 百拇医药
有效控制难治性癫痫，是改善癫痫病人总体预后的关键环节，难治性癫痫最为重要的临床特征就是对传统的一线AEDs耐药，因而需选用新型抗癫痫药物来控制其发作。临床研究表明，应用利必通®治疗成人难治性癫痫，可有效减少癫痫患者的发作频率。一项联合用药的研究中，67例难治性癫痫患者加用利必通®治疗后，癫痫平均发作次数与基线值比较减少20%以上。在另一项有347例难治性癫痫患者参与的临床研究中，利必通®先与患者原用抗癫痫药物合用16周，然后逐渐(约12周)撤消原抗癫痫药物，仅保留利必通®单药治疗16周，结果显示，利必通®由联合用药转为单药治疗成人难治性癫痫时，疗效并不降低。利必通®单药治疗仍有良好疗效(图2)。由于该药在难治性癫痫中的独特疗效，目前已有40多个国家准许利必通®作为其他AEDs单药治疗难以控制的全面性及部分性发作的添加治疗药物。
, 百拇医药
临床研究表明，利必通®的不良反应，尤其是中枢神经系统不良反应少于传统AEDs，因而耐受性更好，治疗脱落率更低。Mukkens
L等进行汇总的分析显示，因中枢神经系统不良反应退出治疗的患者在卡马西平治疗组为7.7%，而利必通®只有2.5%。Biton等在一项为期32周的随机、双盲临床研究中发现，接受丙戊酸钠治疗的患者前10周即可有明显的体重增加，而服利必通®者，直至研究结束也未发现有明显的体重增加。不仅如此，利必通®的长期安全性也已得到了证实。
癫痫患者所遭遇的不仅仅是疾病的发作，同时还有认知、社会及情感功能等问题。这些与健康有关的生活质量问题，不仅与疾病本身有关，还可能与抗癫痫药物相关。因此，2002年第五届欧洲癫痫病学大会提出：“癫痫治疗的目标是在实现零发作的同时，不牺牲患者的生活质量”。多项研究表明，利必通®不仅能很好控制各型癫痫，且能改善患者的行为认知功能，提高患者的生活质量。一项利必通®与卡马西平单药治疗的双盲试验中，应用SEALS(不良反应与生活满意度)量表评估药物治疗对患者情绪、行为及认知功能的影响。研究发现，从第4周开始，所有有关SEALS量表中的5个分量表结果均有利于利必通®(图3)。另一项利必通®与丙戊酸钠对照的随机、双盲试验中，研究者采用癫痫生活质量表-89(QOLIE-89)问卷评估两种治疗对患者生活质量的影响。结果表明，第8个月时，利必通®组对问卷中健康感觉、活力/疲劳及社会孤立等分量表评分明显优于丙戊酸钠。在新一代抗癫痫药物中，托吡酯对部分患者认知功能的不良影响已经得到临床研究的证实，尤其是对注意力、记忆力和语言能力的不良影响，但利必通®对癫痫患者认知功能的改善作用已经受到广泛的认同。
, 百拇医药
利必通®在代谢过程中不影响任何一种细胞色素P450同功酶，这一点与传统AEDs相比具有明显的优势。传统AEDs如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥等均为肝酶诱导剂，丙戊酸钠则为肝酶抑制剂，在代谢过程中，会影响自身及其他药物的血药浓度，从而影响疗效。迄今为止，临床上尚无利必通®与口服避孕药、异烟肼、大环内酯类、抗病毒药、地高辛及降血脂药等非抗癫痫药有相互作用的报道。
由于利必通®具有治疗谱广、疗效卓越、安全性好，中枢神经系统不良反应少以及药物相互作用少等特点，2001年美国癫痫专家委员会将其推荐为控制以下癫痫发作类型的一线药物。1、特发性癫痫发作，包括：全面强直阵挛性发作、失神发作、肌阵挛性癫痫；2、继发性癫痫发作，包括：单纯部分性发作、复杂部分性发作、全面强直阵挛性发作、肌阵挛性癫痫、非典型失神发作。
三、利必通®在儿童癫痫中的应用
利必通®对各种发作类型(部分性发作和全面性发作)的儿童癫痫都有良好疗效，尤其是对典型和非典型失神发作的患儿疗效突出。在Frank等人进行的一项研究中，45例新诊断的典型失神患儿分别接受利必通®和安慰剂治疗，结果发现，利必通®组有62%的患者实现无癫痫发作，而安慰剂组只有21%；在剂量增加期，经意向治疗分析和协议分析，利必通®治疗后实现无癫痫发作的患者比例分别高达71.4%和82%!
, 百拇医药
Lennox-Gastaut综合征是一种重型儿童难治性癫痫，治疗难度大，很容易引起药物剂量相关的毒性反应。在一项随机、双盲、安慰剂对照的研究中，169例Lennox-Gastaut综合征患儿在原抗癫痫药物的基础上分别加用利必通®或安慰剂治疗16周，结果显示，利必通®组癫痫发作频率从基线的16.4次/周下降至9.9次/周，而安慰剂组则从13.5次/周上升至14.2次/周，两者有显著性差异；发作频率下降50%以上的患者比例，利必通®组为33%，安慰剂组只有16%(P＝0.01)(图4)。同时，与安慰剂组比较，利必通®治疗并不增加不良事件的发生率。上海地区应用利必通®添加治疗Lennox-Gastaut综合征15例，发作频率减少50%以上者占一半以上。
利必通®良好的安全性更适合儿童患者，不良反应发生率长期保持在低水平。研究证实，利必通®治疗过程中的脱落率与安慰剂相似。
, 百拇医药
多数AEDs会影响患儿的认知功能，作为一种新型AEDs，利必通®是否会影响患儿的认知功能呢？Martin等为此比较了托吡酯、利必通®、加巴喷丁这三种新型AEDs对健康儿童认知功能的影响，结果显示利必通®对健康儿童认知功能没有不利影响。不仅如此，利必通®还有可能改善癫痫患儿的认知功能。在一项试验中，利必通®联合治疗伴有严重智能和/或躯体障碍的47名儿童及青少年难治性癫痫患者，结果有2/3的患者出现了认知功能的改善。
鉴于利必通®在儿童癫痫(尤其是失神发作和Lennox-Gastaut综合征)中疗效及安全性上的优势，有专家委员会建议，利必通®可替代传统药物丙戊酸和乙琥胺作为儿童癫痫的一线治疗用药，尤其是肥胖或超重患儿，丙戊酸治疗过程中出现肝脏毒性、胰腺炎等不良反应，以及存在认知困难的癫痫患儿。
四、利必通®在女性癫痫患者中的应用
, 百拇医药
某些AEDs会直接影响女性内分泌生殖系统，如丙戊酸钠就会导致女性患者多囊卵巢、月经紊乱及生育力下降，而利必通®没有这方面的不良反应，且将口服丙戊酸转换成口服利必通®后，能有效地减少前者诱导的月经周期紊乱。
卡马西平或丙戊酸钠会增加胎儿患神经管缺陷及神经发育迟滞的风险。动物试验表明，利必通®无致畸性，但有关人类孕期使用的资料尚不充分。肝酶诱导型抗癫痫药会使维生素D代谢加速，引发绝经期女性骨骼代谢障碍的相关疾病，如骨质疏松，骨折等。利必通®是一种非肝酶诱导型抗癫痫药，不会引发骨骼代谢障碍的相关疾病。由于利必通®在女性癫痫患者中有着与传统AEDs无法比拟的优势，为此，2001年美国癫痫专家委员会推荐其为治疗女性症状性部分性发作及特发性全面性发作癫痫的一线用药。, 百拇医药(重庆医科大学附属第一医院神经内科 王学峰 着对癫痫发病机制的深入认识，近十余年来已有十多种新)