十年临床经验回顾 伊曲康唑在皮肤科中的应用(下)
(上接5月20日23版)
7. 浅表念珠菌感染
皮肤念珠菌感染：228例皮肤念珠菌感染患者服用伊曲康唑治疗，共报道了5种方案(见表5)。将后4种方案的痊愈率与有效率与第1种方案用统计学方法比较后可知，各种方案的治愈率与有效率接近。228例患者中有4例1.8%患者发生不良反应，全部表现为胃肠不适，均可耐受，停药后均恢复，比较200 mg·d-1×3方案以及100 mg·d-1×15方案与200 mg·d-1×7方案不良反应发生率，结果无差异。综上，可以认为200 mg·d-1×3方案是治疗皮肤念珠菌感染的最佳方案。
表5 伊曲康唑治疗皮肤念珠菌感染
方案分组
报告病例
, 百拇医药
治愈(%)
P
有效率
P
不良反应率
200
mg·d-1×7
164
133(81.1)
95.7%
2.4%
200
mg·d-1×3
, 百拇医药
30
26(86.7)
P>0.05
100%
P>0.05
0
100
mg·d-1×15
13
12(92.3)
P>0.05
100%
P>0.05
, 百拇医药
0
400
mg·d-1×7
4
4(100)
P>0.05
100%
P>0.05
0
100
mg·d-1×10
17
13(77)
, http://www.100md.com
P>0.05
-
-
-
*采用卡方检验与200
mg·d-1×7治疗方案比较的P值
粘膜念珠菌感染
(1)口腔念珠菌病：胡敬富等比较了伊曲康唑与制霉菌素治疗小儿口腔白念珠菌病的疗效，19名患儿服用伊曲康唑，剂量分别为100
mg(体重20～40kg)、200 mg体重>40 kg、5 mg/kg体重<20 kg，疗程1周，治疗结束后伊曲康唑组的总有效率(89.47%)明显高于制霉菌素组(57.69%)，具统计学显著性。
, 百拇医药
(2)念珠菌性包皮龟头炎：共有969例患者接受口服伊曲康唑的治疗，主要为3种治疗方案(见表6)。孙祥银等通过治疗93例包皮龟头炎患者比较了伊曲康唑(200 mg·d-1)3日、5日及7日组的疗效，结果5日及7日组的治愈率均明显高于3日组，7日组的总有效率明显高于3日组，均有显著差异，5日及7日组之间无论痊愈率还是总有效率均无显著差异。综上，可以认为200 mg·d-1×5是治疗念珠菌性包皮龟头炎的最佳方案。
表6 伊曲康唑治疗念珠菌性包皮龟头炎
方案分组
报告病例
治愈(%)
P
有效率
, 百拇医药
P
不良反应率
200
mg·d-1×7
352
322(91.5)
98.9%
5.1
200
mg·d-1×3
168
122(72.6)
P<0.01
, 百拇医药
89.3%
P<0.01
0
200
mg·d-1×5
59
50(84.7)
P>0.05
96.6%
P>0.05
0
采用卡方检验与200 mg·d-1×7治疗方案组比较的P值。
, 百拇医药
(3)念珠菌性阴道炎：自从伊曲康唑在中国上市，特别是最近5年来，在念珠菌性阴道炎的治疗中大范围地应用了伊曲康唑，获得了这方面丰富的临床经验，10年来报告的经伊曲康唑治疗的念珠菌性阴道炎患者，共计5657例。
首先分析单用伊曲康唑治疗的非复发性念珠菌性阴道炎4245例，主要临床方案见表7。王望梅等比较了伊曲康唑(200 mg·d-1)1日、2日、5日疗法治疗念珠菌性阴道炎的疗效，结果5日疗法明显优于其它两种方案。但是根据表7，更大范围的研究显示具有较高痊愈率及有效率的方案集中在400 mg·d-1×(1～3)，统计学处理后得到400 mg·d-1×2和3的方案的痊愈率明显优于单日疗法，而2日疗法与3日疗法间无显著差异，400 mg·d-1×1(后续1，表7)痊愈率高于400 mg·d-1×2方案，但有效率无差别，而且使用此方案的患者数较少(84)，有待进一步观察，其它方案的痊愈率及有效率都不优于400 mg·d-1×2方案。
表7 单用伊曲康唑治疗初发性念珠菌性阴道炎疗效比较
, 百拇医药
治疗方案
例数
痊愈(%)
有效率
不良反应
200
mg·d-1×1
45
34(75.6)
82.2%
0
200
mg·d-1×2
, 百拇医药
19
10(52.6)
52.6%
0
200
mg·d-1×5
111
83(74.8)
95.5%
3.6%
400
mg·d-1×1
1496
, http://www.100md.com
1207(80.7)
96.1%
1.3%
400
mg·d-1×1(后续1)
84
84(100)
100%
2.4%
400
mg·d-1×1(后续2)
111
, http://www.100md.com 106(95.5)
99.1%
4.5%
400
mg·d-1×2
778
709(91.1)
98.1%
5%
400
mg·d-1×2(后续3)
56
55(98.2)
, 百拇医药
98.2%
0
400
mg·d-1×3
290
275(94.8)
96.2%
4.1%
*
后续1：每月月经第1天加用200 mg，连用4天；后续2：1周后加1疗程；后续3：5天后加用400
mg，共1天。
单用伊曲康唑共治疗复发性念珠菌性阴道炎患者371例(表8)，汪京霞等比较了2种方案(400 mg·d-1×3和400 mg·d-1×3+每月月经第1天服用200 mg×6月)治疗复发性念珠菌性阴道炎的疗效，发现近期疗效(1周)无差异，而连续用药组的远期疗效(6月复发率)明显好于前一组。江惟苏等则认为特比奈芬与伊曲康唑续贯疗法(特比奈芬250 mg·d-1×3+伊曲康唑200 mg·d-1×1)是一种高效的治疗复发性念珠菌性阴道炎的方案。但表8中显示400 mg·d-1×2方案优于400 mg·d-1×1方案，而与其它方案无显著差异，200 mg·d-1×2方案虽然疗效等同，但其患者数较少，所以有待观察。
, 百拇医药
表8 单用伊曲康唑治疗复发性念珠菌性阴道炎情况
治疗方案
例数
痊愈(%)
有效率
不良反应
200
mg·d-1×2
33
30(91)
91%
0
, 百拇医药
200
mg·d-1×3
191
167(87.4)
94.8%
1.6%
400
mg·d-1×1
48
38(79.2)
95.8%
8.3%
400
, 百拇医药
mg·d-1×2
62
59(95.2)
95.2%
0
400
mg·d-1×3
37
35(94.6)
94.6%
0
所有方案*
371
, 百拇医药
329(88.7)
94.9%
1.9%
*所有方案均在治疗后的月经期加用伊曲康唑(3-5日)，连续3-6月
不同方案的伊曲康唑与达克宁栓同时合用也取得良好疗效。另外，还有一些报道中将伊曲康唑与不同的外用制剂(制霉菌素及联苯苄唑等)或与物理疗法(如微波)合用，也取得了良好疗效。
综上我们认为，治疗初发性念珠菌性阴道炎的首选方案是口服伊曲康唑400 mg·d-1×2；复发性念珠菌性阴道炎的最佳治疗方案则是400 mg·d-1×2，然后每月月经期加用伊曲康唑(200 mg·d-1×3～5日)，连续3～6月。根据上述结果，建议在服用伊曲康唑同时可以合用局部疗法(如达克宁栓等)以增强治疗念珠菌性阴道炎的疗效。
, http://www.100md.com
二、深部真菌病
1.孢子丝菌病
共治疗了60例孢子丝菌病，治疗方案大多为200 mg·d-1，服药1周到4周不等，疗效满意。有研究比较了伊曲康唑100 mg·d-1与200 mg·d-1以及200 mg·d-1同时合用碘化钾(10
mk，每日3次)治疗孢子丝菌病的疗效，结果显示，联合用药效果好于单一用药，伊曲康唑100 mg·d-1与200 mg·d-1疗效差别不大。吴维福等比较了口服伊曲康唑100 mg·d-1和400
mg/周治疗孢子丝菌病的疗效，结果显示，400 mg/周组服药次数少，用药剂量小即可达到治愈标准。
2.着色真菌病
治疗了9例着色真菌病患者，大多为卡氏枝孢霉感染，治疗方案包括间歇冲击疗法1～3疗程、200 mg·d-1×3月+100 mg·d-1×3月、200 mg·d-1×6月、100 mg·d-1×15月方案、400 mg·d-1×7日+200 mg·d-1×76日+200
, http://www.100md.com
mg/2日×30日等，均获良效。
3.白念珠菌引起的深部真菌病
尿道炎：治疗了294例患者，共有5种治疗方案(表9)。顾文涛等比较了口服伊曲康唑200 mg·d-1的5日疗法(51例)和7日疗法(58例)治疗白念珠菌性尿道炎的疗效，结果显示，7日疗法明显优于5日疗法，表9显示400 mg·d-1×3、200 mg·d-1×7及400 mg·d-1×7效果高于其它2组(P<0.01)，但这3组之间无差异。结合考虑患者依从性，我们认为口服伊曲康唑400 mg·d-1×3是治疗白念珠菌性尿道炎首选。
表9
伊曲康唑治疗白念珠菌性尿道炎
治疗方案
, 百拇医药 例数
痊愈(%)
有效率
不良反应
200
mg·d-1×3
26
22(84.6)
88.5%
0
200
mg·d-1×5
51
, http://www.100md.com
30(58.8)
96.0%
3.7%
200
mg·d-1×7
92
73(79.3)
98.9%
4.3%
400
mg·d-1×3
116
93(80.2)
, 百拇医药
94.0%
5.2%
400
mg·d-1×7
9
8(88.9)
100%
0
系统性白念珠菌感染：何慧英分别以200 mg·d-1×7及200 mg·d-1×14周治愈多器官念珠菌感染各1例，李菊裳以400 mg·d-1×2月继以200 mg·d-1×4月治愈系统性念珠菌病1例。
三、不良反应
, 百拇医药 本文共统计了服用伊曲康唑的患者17545例，其中637例发生不良反应(3.6%)，从各种治疗方案的不良反应发生情况可以看出，不良反应的发生呈一定剂量相关性，如采用间歇冲击疗法的患者，不论是不良反应的发生率(5.8%)还是严重不良反应的发生情况都高于平均值(肝酶升高者23例，占所有肝酶升高患者76%)，即累积总剂量高的患者不良反应发生率高。不良反应大多表现为可耐受并可恢复的胃肠不适，但是也应看到有少许肝脏不良反应的发生。
四、讨 论
伊曲康唑是一种亲脂以及亲角蛋白的高效广谱抗真菌药，在中国经过近10年的大范围应用，其疗效和安全性都得到了肯定。本文对其疗效的评价基于不同方案的治愈率、有效率、不良反应发生率以及患者的依从性(价格，服药方便性等)等方面综合考虑，总结了一些伊曲康唑治疗的最佳方案。另外，一些文献还报道了许多少见真菌病经伊曲康唑治愈的病例，说明了其抗菌谱是现在任何其它抗真菌药所不能相比的。我们希望在这些少见病的治疗方面能够看到临床医生的更多经验，以期得出经统计学分析后的、安全高效的方案。
, 百拇医药
我们这里提到的方案只是10年来伊曲康唑在中国应用经验的总结，对其临床应用提供一个参考。在临床上治疗真菌病时应具体问题具体分析，还需根据疗效/成本比以及患者的经济承受能力来决定治疗方案，例如：对于面积小的体股癣，以局部外用药为主；对于头癣，一般首选灰黄霉素；对于花斑癣以及糠秕孢子菌性毛囊炎，酮康唑仍然可以作为目前的首选；至于孢子丝菌病的治疗，资料提示可以首选伊曲康唑加碘化钾联合用药以增加疗效、减少不良反应；如果患者对碘化钾过敏，则可服用伊曲康唑400 mg/周，直至治愈。
伊曲康唑及其主要代谢产物均可影响人细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)，所以凡是作为CYP3A4底物的药物在与伊曲康唑合用时都要密切监视，并尽可能避免合用。总之，10年来关于伊曲康唑药物相互作用方面的临床报道甚少，伊曲康唑在中国的应用安全有效。
(本文参考文献从略，需了解参考文献的读者，请与本版编辑联系。), http://www.100md.com(中国医学科学院、中国协和医科大学皮肤病研究所 解士海 崔盘根 马鹏程 陈志强 (上接5月20日23版))
7. 浅表念珠菌感染
皮肤念珠菌感染：228例皮肤念珠菌感染患者服用伊曲康唑治疗，共报道了5种方案(见表5)。将后4种方案的痊愈率与有效率与第1种方案用统计学方法比较后可知，各种方案的治愈率与有效率接近。228例患者中有4例1.8%患者发生不良反应，全部表现为胃肠不适，均可耐受，停药后均恢复，比较200 mg·d-1×3方案以及100 mg·d-1×15方案与200 mg·d-1×7方案不良反应发生率，结果无差异。综上，可以认为200 mg·d-1×3方案是治疗皮肤念珠菌感染的最佳方案。
表5 伊曲康唑治疗皮肤念珠菌感染
方案分组
报告病例
, 百拇医药
治愈(%)
P
有效率
P
不良反应率
200
mg·d-1×7
164
133(81.1)
95.7%
2.4%
200
mg·d-1×3
, 百拇医药
30
26(86.7)
P>0.05
100%
P>0.05
0
100
mg·d-1×15
13
12(92.3)
P>0.05
100%
P>0.05
, 百拇医药
0
400
mg·d-1×7
4
4(100)
P>0.05
100%
P>0.05
0
100
mg·d-1×10
17
13(77)
, http://www.100md.com
P>0.05
-
-
-
*采用卡方检验与200
mg·d-1×7治疗方案比较的P值
粘膜念珠菌感染
(1)口腔念珠菌病：胡敬富等比较了伊曲康唑与制霉菌素治疗小儿口腔白念珠菌病的疗效，19名患儿服用伊曲康唑，剂量分别为100
mg(体重20～40kg)、200 mg体重>40 kg、5 mg/kg体重<20 kg，疗程1周，治疗结束后伊曲康唑组的总有效率(89.47%)明显高于制霉菌素组(57.69%)，具统计学显著性。
, 百拇医药
(2)念珠菌性包皮龟头炎：共有969例患者接受口服伊曲康唑的治疗，主要为3种治疗方案(见表6)。孙祥银等通过治疗93例包皮龟头炎患者比较了伊曲康唑(200 mg·d-1)3日、5日及7日组的疗效，结果5日及7日组的治愈率均明显高于3日组，7日组的总有效率明显高于3日组，均有显著差异，5日及7日组之间无论痊愈率还是总有效率均无显著差异。综上，可以认为200 mg·d-1×5是治疗念珠菌性包皮龟头炎的最佳方案。
表6 伊曲康唑治疗念珠菌性包皮龟头炎
方案分组
报告病例
治愈(%)
P
有效率
, 百拇医药
P
不良反应率
200
mg·d-1×7
352
322(91.5)
98.9%
5.1
200
mg·d-1×3
168
122(72.6)
P<0.01
, 百拇医药
89.3%
P<0.01
0
200
mg·d-1×5
59
50(84.7)
P>0.05
96.6%
P>0.05
0
采用卡方检验与200 mg·d-1×7治疗方案组比较的P值。
, 百拇医药
(3)念珠菌性阴道炎：自从伊曲康唑在中国上市，特别是最近5年来，在念珠菌性阴道炎的治疗中大范围地应用了伊曲康唑，获得了这方面丰富的临床经验，10年来报告的经伊曲康唑治疗的念珠菌性阴道炎患者，共计5657例。
首先分析单用伊曲康唑治疗的非复发性念珠菌性阴道炎4245例，主要临床方案见表7。王望梅等比较了伊曲康唑(200 mg·d-1)1日、2日、5日疗法治疗念珠菌性阴道炎的疗效，结果5日疗法明显优于其它两种方案。但是根据表7，更大范围的研究显示具有较高痊愈率及有效率的方案集中在400 mg·d-1×(1～3)，统计学处理后得到400 mg·d-1×2和3的方案的痊愈率明显优于单日疗法，而2日疗法与3日疗法间无显著差异，400 mg·d-1×1(后续1，表7)痊愈率高于400 mg·d-1×2方案，但有效率无差别，而且使用此方案的患者数较少(84)，有待进一步观察，其它方案的痊愈率及有效率都不优于400 mg·d-1×2方案。
表7 单用伊曲康唑治疗初发性念珠菌性阴道炎疗效比较
, 百拇医药
治疗方案
例数
痊愈(%)
有效率
不良反应
200
mg·d-1×1
45
34(75.6)
82.2%
0
200
mg·d-1×2
, 百拇医药
19
10(52.6)
52.6%
0
200
mg·d-1×5
111
83(74.8)
95.5%
3.6%
400
mg·d-1×1
1496
, http://www.100md.com
1207(80.7)
96.1%
1.3%
400
mg·d-1×1(后续1)
84
84(100)
100%
2.4%
400
mg·d-1×1(后续2)
111
, http://www.100md.com 106(95.5)
99.1%
4.5%
400
mg·d-1×2
778
709(91.1)
98.1%
5%
400
mg·d-1×2(后续3)
56
55(98.2)
, 百拇医药
98.2%
0
400
mg·d-1×3
290
275(94.8)
96.2%
4.1%
*
后续1：每月月经第1天加用200 mg，连用4天；后续2：1周后加1疗程；后续3：5天后加用400
mg，共1天。
单用伊曲康唑共治疗复发性念珠菌性阴道炎患者371例(表8)，汪京霞等比较了2种方案(400 mg·d-1×3和400 mg·d-1×3+每月月经第1天服用200 mg×6月)治疗复发性念珠菌性阴道炎的疗效，发现近期疗效(1周)无差异，而连续用药组的远期疗效(6月复发率)明显好于前一组。江惟苏等则认为特比奈芬与伊曲康唑续贯疗法(特比奈芬250 mg·d-1×3+伊曲康唑200 mg·d-1×1)是一种高效的治疗复发性念珠菌性阴道炎的方案。但表8中显示400 mg·d-1×2方案优于400 mg·d-1×1方案，而与其它方案无显著差异，200 mg·d-1×2方案虽然疗效等同，但其患者数较少，所以有待观察。
, 百拇医药
表8 单用伊曲康唑治疗复发性念珠菌性阴道炎情况
治疗方案
例数
痊愈(%)
有效率
不良反应
200
mg·d-1×2
33
30(91)
91%
0
, 百拇医药
200
mg·d-1×3
191
167(87.4)
94.8%
1.6%
400
mg·d-1×1
48
38(79.2)
95.8%
8.3%
400
, 百拇医药
mg·d-1×2
62
59(95.2)
95.2%
0
400
mg·d-1×3
37
35(94.6)
94.6%
0
所有方案*
371
, 百拇医药
329(88.7)
94.9%
1.9%
*所有方案均在治疗后的月经期加用伊曲康唑(3-5日)，连续3-6月
不同方案的伊曲康唑与达克宁栓同时合用也取得良好疗效。另外，还有一些报道中将伊曲康唑与不同的外用制剂(制霉菌素及联苯苄唑等)或与物理疗法(如微波)合用，也取得了良好疗效。
综上我们认为，治疗初发性念珠菌性阴道炎的首选方案是口服伊曲康唑400 mg·d-1×2；复发性念珠菌性阴道炎的最佳治疗方案则是400 mg·d-1×2，然后每月月经期加用伊曲康唑(200 mg·d-1×3～5日)，连续3～6月。根据上述结果，建议在服用伊曲康唑同时可以合用局部疗法(如达克宁栓等)以增强治疗念珠菌性阴道炎的疗效。
, http://www.100md.com
二、深部真菌病
1.孢子丝菌病
共治疗了60例孢子丝菌病，治疗方案大多为200 mg·d-1，服药1周到4周不等，疗效满意。有研究比较了伊曲康唑100 mg·d-1与200 mg·d-1以及200 mg·d-1同时合用碘化钾(10
mk，每日3次)治疗孢子丝菌病的疗效，结果显示，联合用药效果好于单一用药，伊曲康唑100 mg·d-1与200 mg·d-1疗效差别不大。吴维福等比较了口服伊曲康唑100 mg·d-1和400
mg/周治疗孢子丝菌病的疗效，结果显示，400 mg/周组服药次数少，用药剂量小即可达到治愈标准。
2.着色真菌病
治疗了9例着色真菌病患者，大多为卡氏枝孢霉感染，治疗方案包括间歇冲击疗法1～3疗程、200 mg·d-1×3月+100 mg·d-1×3月、200 mg·d-1×6月、100 mg·d-1×15月方案、400 mg·d-1×7日+200 mg·d-1×76日+200
, http://www.100md.com
mg/2日×30日等，均获良效。
3.白念珠菌引起的深部真菌病
尿道炎：治疗了294例患者，共有5种治疗方案(表9)。顾文涛等比较了口服伊曲康唑200 mg·d-1的5日疗法(51例)和7日疗法(58例)治疗白念珠菌性尿道炎的疗效，结果显示，7日疗法明显优于5日疗法，表9显示400 mg·d-1×3、200 mg·d-1×7及400 mg·d-1×7效果高于其它2组(P<0.01)，但这3组之间无差异。结合考虑患者依从性，我们认为口服伊曲康唑400 mg·d-1×3是治疗白念珠菌性尿道炎首选。
表9
伊曲康唑治疗白念珠菌性尿道炎
治疗方案
, 百拇医药 例数
痊愈(%)
有效率
不良反应
200
mg·d-1×3
26
22(84.6)
88.5%
0
200
mg·d-1×5
51
, http://www.100md.com
30(58.8)
96.0%
3.7%
200
mg·d-1×7
92
73(79.3)
98.9%
4.3%
400
mg·d-1×3
116
93(80.2)
, 百拇医药
94.0%
5.2%
400
mg·d-1×7
9
8(88.9)
100%
0
系统性白念珠菌感染：何慧英分别以200 mg·d-1×7及200 mg·d-1×14周治愈多器官念珠菌感染各1例，李菊裳以400 mg·d-1×2月继以200 mg·d-1×4月治愈系统性念珠菌病1例。
三、不良反应
, 百拇医药 本文共统计了服用伊曲康唑的患者17545例，其中637例发生不良反应(3.6%)，从各种治疗方案的不良反应发生情况可以看出，不良反应的发生呈一定剂量相关性，如采用间歇冲击疗法的患者，不论是不良反应的发生率(5.8%)还是严重不良反应的发生情况都高于平均值(肝酶升高者23例，占所有肝酶升高患者76%)，即累积总剂量高的患者不良反应发生率高。不良反应大多表现为可耐受并可恢复的胃肠不适，但是也应看到有少许肝脏不良反应的发生。
四、讨 论
伊曲康唑是一种亲脂以及亲角蛋白的高效广谱抗真菌药，在中国经过近10年的大范围应用，其疗效和安全性都得到了肯定。本文对其疗效的评价基于不同方案的治愈率、有效率、不良反应发生率以及患者的依从性(价格，服药方便性等)等方面综合考虑，总结了一些伊曲康唑治疗的最佳方案。另外，一些文献还报道了许多少见真菌病经伊曲康唑治愈的病例，说明了其抗菌谱是现在任何其它抗真菌药所不能相比的。我们希望在这些少见病的治疗方面能够看到临床医生的更多经验，以期得出经统计学分析后的、安全高效的方案。
, 百拇医药
我们这里提到的方案只是10年来伊曲康唑在中国应用经验的总结，对其临床应用提供一个参考。在临床上治疗真菌病时应具体问题具体分析，还需根据疗效/成本比以及患者的经济承受能力来决定治疗方案，例如：对于面积小的体股癣，以局部外用药为主；对于头癣，一般首选灰黄霉素；对于花斑癣以及糠秕孢子菌性毛囊炎，酮康唑仍然可以作为目前的首选；至于孢子丝菌病的治疗，资料提示可以首选伊曲康唑加碘化钾联合用药以增加疗效、减少不良反应；如果患者对碘化钾过敏，则可服用伊曲康唑400 mg/周，直至治愈。
伊曲康唑及其主要代谢产物均可影响人细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)，所以凡是作为CYP3A4底物的药物在与伊曲康唑合用时都要密切监视，并尽可能避免合用。总之，10年来关于伊曲康唑药物相互作用方面的临床报道甚少，伊曲康唑在中国的应用安全有效。
(本文参考文献从略，需了解参考文献的读者，请与本版编辑联系。), http://www.100md.com(中国医学科学院、中国协和医科大学皮肤病研究所 解士海 崔盘根 马鹏程 陈志强 (上接5月20日23版))