临床病例讨论——进行性肌无力伴肌萎缩
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病历摘要
患儿男，11岁，因“进食少，不爱活动2年”收入我院内科病房，于入院第4天因发现其颈肌无力而转入神经科病房。
患儿4岁以前智力体力发育正常，跑跳等运动能力、活动量与正常同龄儿相仿，体重增加正常。4岁以后体重增长缓慢，食欲下降，活动量减少，不爱跑跳，跑步速度减慢、距离缩短。4岁时幼儿园老师发现其运动时颈部姿势异常。患儿7岁后上述症状加重，消瘦明显，体重不增，跑步更慢，步行上学途中需休息；并渐出现对运动不能耐受，活动后感极度劳累，休息后减轻，体育课不能达标，9岁已不能上体育课，颈部无力明显，抬头时费力，同时出现说话声小，咳嗽无力，肌肉萎缩，下蹲、站起困难，消化道症状加重。患儿智力无异常、无倒退，学习成绩优良。其生产史，发育史无特殊记载。患儿1岁8个月时曾有高热惊厥1次。
家族史见图。患儿太姥姥表现为肌无力，外祖母39岁死于糖尿病，大外祖父有肌无力病史，大姨41岁消瘦明显伴有乏力，体力不及患儿母亲。患儿母亲35岁，平素易乏力对运动耐受力差，不爱运动，持重物即出现肌肉酸痛，无消瘦。患儿舅舅于13岁出现体力活动下降伴乏力，症状无进行性加重，现31岁症状较患儿母亲轻。患儿母亲及舅舅血乳酸均增高，分别为 3.30 mmok/L和6.40 mmok/L 正常值0.5～2.0 mmok/L。
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体格检查 患儿神志清楚，智力正常，心肺腹检查无异常。神经系统检查：全身肌肉萎缩(见图A)，步态呈鸭步，腰椎过度前凸，翼状肩胛，颈细长。头部低垂，竖头时需用力甩头。下蹲时缓慢费力，站起时双手扶膝，说话声小，咳嗽力差，双上肢平举时间15秒。肌张力不低，近端肌力Ⅳ级远端肌力Ⅴ级，四肢腱反射可正常引出，骨骼关节未见畸形。颅神经、感觉系统、共济运动检查均正常，病理征未引出。
实验室检查 肌酶：天门冬转氨酶(GOT)52 IU/L，乳酸脱氢酶(LDH)499 IU/L，碱性磷酸酶(AKP) 301 U/L。血气分析、血氨正常。血乳酸4.90 mmok/L，游离肉碱：12.4 μmok/L正常值34.6～56.6 μmok/L，酰基肉碱正常，总肉碱 36.2 μmok/L正常值48.9～74.9 μmok/L。
心电图、超声心动图均正常；眼科检查正常。脑电图、头颅 CT 、MRI 正常。肌电图：右肱二头肌，右第一骨间肌，静止时可见纤颤正相电位。
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韦氏儿童智力量表(C-WISC)全量表：101分(正常)。
肌活检：(1) 光镜检查： 肌纤维轻度大小不等， 肌纤维普遍园钝，部分肌纤维轻度萎缩，可见一些肌纤维周边有裂隙状改变。GT染色显示许多破碎红边纤维(RRF)，个别肌纤维变性，未见再生纤维。间质小血管未见明显异常，无明显结缔组织增生，无炎性细胞浸润。NAHD 和 SDH染色均可见一些周边深染的RRF等位纤维。CCO染色未见淡染纤维。PAS染色未见糖原堆积，ORO染色显示肌纤维内脂滴轻至中度增多。ACP和NSE染色未见特殊。ATP酶染色：Ι型纤维占优势，Ⅱ型肌纤维普遍小，未见同型肌纤维群组化现象。
(2) 电镜检查：肌纤维排列可，肌原纤维呈小灶状退行性变，肌膜下灶状线粒体堆积，肌丝间脂滴糖原颗粒分布无异常，部分可见线粒体异型及结晶状颗粒。
线粒体基因筛查：线粒体基因mtDNA
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tRNAkeu(UUR)3243 A→G 70%突变。
入院后治疗 给予高热量、低脂肪、富含维生素的饮食，少量多餐。静点能量合剂，口服肉毒碱(carnitine)、辅酶Q10、核黄素等，患儿病情渐有好转，治疗1个月双上肢平举时间由入院时的15秒增加到1分30秒，自觉肢体较前有力。
病例讨论
本患儿为男性，4岁发病，隐匿起病呈慢性进行性加重，以运动不能耐受的肌无力伴肌萎缩为主症，查体主要表现为近端肌无力和全身肌萎缩，肌酶增高，故病变定位在肌肉，虽肌电图未提示肌源性受损，考虑与原发病特点有关，结合患儿有明确的母系家族史(见图B)，且患儿及其母亲，舅舅的血乳酸水平均增高，考虑线粒体肌病可能性较大，进一步做肌活检，光镜检查提示GT染色显示许多破碎红边纤维(RRF)，NAHD和SDH染色均可见一些周边深染的RRF等位纤维。电镜检查可见肌膜下灶状线粒体堆积，部分可见线粒体异型及结晶状颗粒，支持线粒体肌病诊断。线粒体基因筛查：患儿线粒体基因mtDNA tRNAkeuUUR3243 A→G 70%突变。其母亲亦存在mtDNA tRNAkeuUUR3243 A→G的突变为50%，故本患儿最终确诊为母系遗传的线粒体肌病(A3243G突变)。本病肌电图多为肌源性损害，部分患者神经传导速度减慢，少数肌电图可正常，极少数可出现重复电刺激阳性，易误诊为重症肌无力，故肌电图正常不能排除本病诊断。
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患儿病变定位在肌肉且隐匿起病进行性加重，应与其他肌肉病鉴别。因该患儿发病以近端肌无力为主，肌酶增高，有家族遗传病史，应考虑进行性肌营养不良的可能。但该患儿虽有家族遗传病史且为母系遗传，但男女均有发病，且发病个体之间症状上存在差异，不符合进行性肌营养不良的遗传特点，且患儿肌无力有对运动不耐受的特点，活动后加重，休息后减轻，四肢腱反射正常，肌酶仅轻度升高，肌电图正常等均不支持本病。
根据患儿的症状和家族遗传病史，还应考虑先天性肌病的可能，但本病发病更早，多在1岁之内发病，运动发育里程碑出现延迟，伴有骨骼畸形或关节挛缩。本患儿4岁发病，病前运动发育正常不伴有骨骼畸形或关节挛缩，肌张力不低，结合肌活检结果可除外本病。患儿无眼睑下垂及晨轻暮重，血沉正常，可除外重症肌无力和多发性肌炎。
线粒体病肌无力可以表现为全身性，也可能局限于某一个或几个肌群，如眼外肌、面肌、肢带肌等。最新报告有线粒体眼肌病、心肌病、胃肠肌病等。本病另一特点为易疲劳，在体格检查时出现与众不同的疲劳，这种耐受性在个体间不相同，有的人在跑步时感到疲劳，而有的人在走路时就感疲劳，当过度运动时可出现横纹肌溶解，值得注意。
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线粒体肌病可有两种遗传方式，即孟德尔遗传和线粒体母系遗传，前者是由于核基因缺陷所致，这种缺陷可以来自父母任何一方，且家族中患病个体的症状及严重性均相同。后者是由于线粒体DNAmtDNA缺陷所致，而mtDNA仅通过卵细胞表达，由母亲垂直传给男女后代，只有女儿可继续下传，在家族中患病个体的症状及严重程度并不完全相同，这是由于母亲不同的卵细胞中变异的mtDNA的百分比不同，分配到每个子代中也不同，所引发的症状也就不同。而在子代中突变的mtDNA超过一定数量时，才出现临床表现，即阈值效应。本病也可散发，并不是由于遗传的结果，而是在卵细胞中出现mtDNA的突变所致。
最近许多研究表明 A3243G突变最常出现在线粒体脑肌病MELAS型(线粒体脑肌病-乳酸酸中毒-卒中样发作综合征)但本患儿病史中无中枢系统症状，体检未见脑部受累体征，脑电图、头颅 CT、 MRI均 正常，智力发育正常，可除外MELAS及其他线粒体脑肌病。由于线粒体母系遗传的基因型与表现型缺乏必然联系，也就是说同一种基因突变在不同个体可有不同的临床表现，故基因型的诊断不能替代临床诊断。目前线粒体细胞病的诊断金标准为：有临床表现，并有肌肉病理检查、生化检测、基因检测异常。, http://www.100md.com(方方 邹丽萍 北大医院 戚豫)