欧阳藩：扬益防害发展生物技术
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参见附件(80kb)。
扬益防害发展生物技术
欧阳藩
中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室 北京 100080
国家生化工程技术研究中心 深圳
生物技术是双刃剑，它的发展既为人类造福，又可能给人类带来灾难。因此如何加速发展以给人类带来经济和社会效益，同时又预防与制止灾害的发生是当务之急。
人类在发展和进步的历程中注视的对象在不断变化，科学和技术专家们的工作始终在服务于人类。从前两个世纪的情况看，其研究对象可以简单归纳为：19世纪人们研究分子，发现了周期表100多个元素及其化合物，为人类创造了极大财富，化学工业及与化学工业有关产业至今仍占世界工业产值的首位；20世纪人们研究原子，把原子能释放出来，发明了原子弹走了一段弯路，现在正在消灭核武器和平利用核能；21世纪人们注意的对象是什么呢？
将是人类自身的个体。为了人类生活得更好、更丰富、更健康，“既要好活又要好死（安乐死）”。因此，生命体系中最重要的是“人”的生命体系。微生物、动植物的生命控制与发展是围绕着人的需要而改造的，“为人而用”是根本原则，有的要它长寿，有的要他灭绝，大多数要它为人类生产更多有用物质和创造更好的人类生存环境。
一、解决21世纪的挑战要靠生命科学和生物技术
21世纪人类将面临着人口、能源、资源和环境的严重挑战，生命科学和生物技术将担当关键的和最重要的角色。我在学习和思考医药、环境、能源、资源、海洋等方面的问题时，越来越感到最终解决的办法离不开生命体和“回归自然”。
医药（包括诊断和治疗药物）：人类基因组和基因组的成就越来越竭示，发现和治疗人类疾病的最有效途径仍然是人类或生物中存在和产生的大小天然分子，因此几万种治疗药物中生命力最长的还是天然提取或经改性的化合物，这一类分子在体内作用后大多又分解为C、N、S、P、H2O排除体外，残存和积累最少，最安全。
能源：除太阳能、风能、核能外，目前人类使用最多的煤、石油、天然气均是在生物的贡献，生物可利用太阳能、CO2、H2O合成生物质能源，是取之不尽，用之不竭的重要能源。
地球的生态系统是亿万年来长期自然优化的结果，人口的增加、工业的发展，急剧地改变着地球的生态环境。亿万年来以化学，物理及生物途径固定于地壳中的C、N、P、S、CI、F等被人们释放出来，污染了大气和水，影响了人类的健康，微生物--植物--动物的生物链遭到破坏。从一个工厂、一条生产线来讲，对废气、废水、废渣的回收或利用，使用物理方法和化学方法来达到排放的要求可能更有效。但作为全球环境的净化最终还需依赖生物方法，能直接利用太阳能固定C、N、S、P微量元素等最廉价和有效的方法是利用微生物和植物转化，自然生态已被改变甚至破坏，治理地球环境只能重新建立起人工的生态优化系统，因此研究生物处理方法尤为重要。
资源包括食物和使用资源，前者完全靠生物体生产，后者也越来越靠生物体，富矿的枯竭必须重新考虑使用贫杂矿及海水中的矿物资源，而有效经济的富集方法只有靠生物。新型生物和仿生材料、可生物降解材料以及生物转化材料的比例将越来越大，均离不开生物体的作用。
因此生物技术的发展前景和战略地位突出，20世纪70年代开始发展，产业化第一次浪潮是医药，紧接着第二次浪潮是农业，1999年后，广泛认为工业生物催化将成为第三次浪潮。
二、扬益必须加速生物技术产业化速度
生物技术上游是研发新产品的源头，中游生化工程是解决工程化与工业放大，下游产业是建立现代化的生产软硬件（装置），实现大规模生产的工业化技术与管理，实现供产销的顺畅物流，提供高质、稳定、低耗的价廉物美的产品服务于人类与社会。
要给人类和社会带来经济和社会效益生物技术必须实现产业化，更需要加快速度。20世纪中与生物技术先后启动的信息技术发展迅猛，渗透到社会生活的各个角落，而生物技术则处于孕育阶，是蓄势待发，由于生物技术有高风险、高投入、高回报和长周期的特点，全世界企业500强没有一家是生物企业，我国最大的现代生物技术公司尚不及一家中型的VCD或DVD厂。
加速产业化进程有几点值得注意：
1、 精心规划选择好领域与项目
从80年代初我参加国家生物技术规划讨论与制定时，就一直呼吁要避免“一窝蜂”上，低水平重复建设，其弊在近十年已明白显示，今后应引以为戒。生物技术涉及的领域很宽，可选择的余地很大，抓住一个领域与方向可发展的空间也很大。最近应领导的要求，写过一份《生物技术战略发展的建议》可供参考，文章中提到的领域有：
生物技术制药包括基因工程类药物（包括基因工程药物、疫苗、 抗体、基因治疗等）、微生物制药、动植物来源制药、天然药物（包括中药现代化）、酶促反应与手性药物、药物新剂型等，农业生物技术包括转基因作物、细胞工程育种、生态农业、“农业超市”等，海洋生物技术包括蓝色农业、蓝色医药、海水工程等，生物能源资源包括生物质综合利用、生物转化氢能、冶金、化工、石油等工业的生物催化转，环境生物技术的全球环境净化、绿色技术、人工生态等。显而易见，要实现产业化不止一个领域，更不是某一项目，需根据人类需求，考虑天时、地利、人和等各种因素来选择和发展产业。
2、正确认识和处理好上、中、下游的关系
基因组§“人类基因组计划”的工作草图 --2003年全序列图，全球合作，免费分享 §模式生物基因组--药物筛选和治疗平台
后基因组§基因多态性（SNPs）--个性化医疗 §功能基因组研究--促进药物先导开发
蛋白质工程§蛋白质组学（研究基因的执行体） --药物靶点、疾病机理和治疗： 表达蛋白组学（定量表达图谱）--细胞通路、疾病及药物作用 细胞图谱蛋白质组学（功能蛋白质组）--蛋白质相互作用 §蛋白结构、性质和功能研究
细胞工程§永生细胞系--基因组的保存 §细胞离体培养、代谢、调控、凋亡研究 --目标产品 §稳定的原核、真核表达、调控 --目标产品生产载体
生化工程§基因工程表达的原核、真核、动植物个体的工厂化培养 §分离纯化、产品剂型 §工程放大、工厂化生产成套生产工艺、技术与设备
产业§利用原核、真核细胞或动植物个体工厂化生产 基因工程药物、试剂或中间化合物
跨世纪、跨国家的重大工程--人类基因组计划意义巨大，影响深远，随着人类共同财富“人类基因组计划”初具成果，一个更加令人振奋的后基因组计划的蛋白质工程研究时代即将到来。首先得益的是服务于人类健康的预防、治疗药物与服务。基因工程药物将会蓬勃发展。但必须处理好上、中、下游的关系基因工程药物的研究、开发到产业化，是一个复杂的过程，以形象表示可简化为一座六层大厦（如上图）。
从六楼到一楼是可得到基因工程药物，从一楼到六楼是反馈信息提出要求的过程。从六楼到三楼都属上游，二楼是中游，一楼是下游，走出一楼大门才是走向市场。
生物技术作为高技术领域，已成为上市公司，抢占“卖点”之热，一哄而上，从电梯进入市场比比皆是，我赞成各个领域除得到政府支持外应面向市场，争取企业和民间资金，但在宣传时要注意科学与分寸，不宜随意编织“顶级水平”、“顶级科学家”的肥皂泡。在“造势”的同时，更要注意“造物”要明明白白投入，扎扎实实工作，遵循研究--开发--产业化的必由之路一步一脚印走好。回顾我国基因工程药物发展的二十年，有些方面值得我们重视。初期是采用“国外零件，国内组装”，即紧跟国外，主要是对国外品种进行基因重组或部分改造、克隆、培养、申报药证，卫生部放开、鼓励，因此一个产品有近十个药证，正、副本都可以生产，于是一个产品重复建设十几家厂，而实际上在国内销售，只要有一、两家扩大生产能力就可供应全国，因此到90年代后期，许多以一个产品建厂的公司陷入困境。
从80年代初到90年代中，实验室成果直接转入公司进行产业化，公司建立中试或生产装置进行中试和报批，批准后转入生产，有成功的例子，也有失败的企业。
到90年代后期企业成熟，开始寻找成熟、有成套工艺设备技术和药证的成果进行建厂生产，但这类成果是越来越少。因此成果价格飙升，开始出现建国以来成果转让最高价位的交易，一项价高达1亿、1.8亿、3亿。
1999年到2000年间国内生物技术的炒作热，使人们以为生物技术可造就千百万个暴发户，泡沫破裂后，企业和实验室技术的研究者都以为对方有欺骗，其实是炒作与实施的可能性的巨大差距造成的。冷静之后，带来了一段时间的投资冷落与沉寂。
因此，正确处理好上、中、下游关系，将此完整的系统工程通过有效的优化组合连成一气，将有利于加速我国生物医药的产业化。
3、 要重视工程技术的研究、开发与应用
科研体制改革和加入WTO后，科研和高技术产业更加强调创新，“创新”是一个永恒的主题，不是“大跃进”能拨起来的，要“创”也要“显”才能持久，要“显”就必须产生巨大的经济效益和社会效益，就必须产业化和社会实施。因此实验室研究的放大和工业化技术尤为重要。以生物制药为例作简单说明：
保证人类健康的诊断与治疗新药的发现与制备，就是通过生物大分子的相互作用与识别的研究，通过外源药物与外场作用及生物信息的传递与调控，进行有效合成和生物转化。将发现的有用活性物质制备、提取、分离和纯化获得有益于人类健康的产品。目前制备生物药物的方法主要有：
l从天然生物细胞、组织和器官提取
l生物化学方法直接合成--如DNA、短肽、生物小分子
l转基因微生物或动植物细胞在反应器中培养生产
l转基因动植物个体或器官“生物反应器”
这些体系在实现大规模制备时，都存在着大量的生化工程问题，需要不断去解决，进行技术创新。对“工程问题”由于对象的不断变化，或市场的要求越来越高，同一个名词，其技术含义需要不断发展与创新，并非老调重弹。举个例子，大家知道N2+H2变成NH3这是早为人知的简单化学反应，但工业实现，经过了近百年的不断更新发展，并从合成氨发展到合成尿素。
对于利用复杂有生命的生物体系进行化学合成与反应，则更为复杂，因此更应从开始就加强中下游的配套研究，将“工程意识”贯穿到研究与管理中，加强各学科间的有机结合，建立完善的配套体系与运行机制。十多年前曾以基因工程药物产品为例，说明在整个药物生产的各个步骤中，每个环节所考虑的重点是不同的，是互相制约的，这样一个过程，在工程实现时，应从一开始就相互结合、相互推动、反馈操作，使过程能顺利实现，使产业化的可行性加强和速度加快：
经过药物筛选过程，找到和发现目标基因后，选择合适的宿主体进行基因重组、基因克隆获得基因工程细胞株或菌株。在该阶段，研究工作者追求的是目标基因工程产物新、目标效果好，克隆易于进行，表达水平高，且遗传稳定性好等等，但在实验研究中，往往忽视大规模培养的工艺、设备和成本问题；在工业生产的大规模培养中则要求细胞株或菌株生长速度快，能达到高密度、高表达培养，培养基简单、成本低，目标产物产量高，能耗、物耗低，并且易于实现大规模培养生产，即接种量与培养终的生物总量之比小，则放大倍数大。同时要求细胞株或菌株遗传稳定性好，多次传代后克隆的基因不会丢失。在中试放大时，往往会向上游反馈需要对重组基因或工程菌进行重新改造、克隆；在目标产品的分离纯化中，则要求在培养用的培养基成分尽可能简单，要避免含有与目标产物的分子量、性质相近的成分，否则使分离纯化复杂和带来不便。基因工程产品的生产中，一般分离纯化占总成本的60%～70%，因此要求分离纯化流程短，所用介质与设备简单，易于放大，且要求收率高、产品纯度精。在分离纯化过程中，由于目的产物与菌种产生的分子或培养基分子大小、性质相近带来分离纯化的困难和成本过高，必将反馈到培养，甚至到基因克隆的重新改变，要求不断反馈。基因工程菌、细胞的目标产物分胞内和胞外两大类，从工程流程考虑是希望获得的是胞外产品，即要求分泌型，这样省去细胞破碎，易于分离纯化，和实现连续培养、连续分离的“反应分离耦合”的大规模生产过程。在生化分离纯化阶段还遇到一些特殊问题，如基因工程药物大多为肽类和蛋白类，其活性与其二级、三级结构的完整性有关，因此在分离纯化中，有的要解决变性、复性和糖基化问题；有的要将表达产生包涵体进行加工，从包涵体内分离出蛋白聚集体，然后重新折叠形成稳定的活性蛋白；有些多肽药物的目标产物是以融合蛋白表达，分离获得融合蛋白后需要均一、高效切割，以获得多肽的目标产物。所有这些都给分离纯化带来极大的困难和消耗。对于目标产品则要求性能好、质量高、成本低、保存期长、使用方便。目前基因工程医药产品多为冻干针剂，应用时有很大的局限性，并给病员带来诸多不便。随着临床用药的需要，给药途径的扩大，除注射剂外要求生产片剂、胶囊剂、气雾剂等；近代，建立在疗效和体内药物浓度有效治疗的新概念上，产生了缓释剂与控释剂；为了避免过多的注射给药，还发展了皮渗给药剂；为使药物浓集于靶器官、靶组织，提高疗效和降低全身毒副作用，又发展了靶向药物；根据时辰生物学技术和生理节率同步的脉冲给药，和根据所接收的反馈信息自动调节给药，即发病高峰时期在体内自动释药的自动释药系统。
从上可见，基因工程药物的生产是一个复杂的过程，有许多前沿的生化工程科学技术需要致力解决，才能满足人类健康需要。
4、要建立好先进的工程技术平台
加入WTO后，我国医药生产和市场将面临着剧烈的竞争和巨大的考验，只有走创新之路才能摆脱困境，充分利用人类共同财富“人类基因组”，只有建立系列的高技术平台才能把知识宝库变为产品和财富。
以医药为例下面简述三个平台：
（1）药物筛选平台-新药的发现
药物筛选，在人类基因组计划进行的近几年中，有了很大发展，现代药物筛选包括以下几个层次（水平）：
● 计算机模拟药物筛选和计算机辅助设计：运用计算机技术，以药物靶标分子三维结构和蛋白质晶体结构为基础，对含有大量化合物结构的数据库进行模拟“筛选”，迅速高效发现先导化合物及新用途。
● 分子水平药物筛选模型：利用生命活动中发挥重要作用的基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子作为药物筛选的作用靶点进行分子水平筛选，基因芯片和蛋白质芯片将被广泛应用。
● 细胞水平的药物筛选模型：利用离体培养细胞株、转基因细胞株进行药物作用的筛选或鉴定。
● 动物个体水平的药物筛选模型：动物试验本来就作为药物使用于人体临床前的鉴定模型，转基因和基因剔除动物模型的平台建立，为药物筛选和基因治疗提供了实验模型。
药物筛选模型的多水平建立，国内基本与国际同步，除用在筛选基因药物外，同时可进行天然药物（中药有效成分）的筛选。用现代新药筛选技术，实现中药现代化是行之有效的，应予以重视。
（2）药物中试转化平台
药物研发是涉及科学管理社会制度，国家医药卫生水平等多方面的系统工程，需要多方面的密切配合方能提高效率。如何按照新药申报的国家规定程序进行研发与申报，是研究与管理的有机结合，对每一特定的新药并无一种通用的固定程序，但均基于新药的安全与有效，项目的收益与风险，投资与回报的平衡，一般过程如下图：
新药开发的时间除实验室研究、中试和产业化建厂时间决定于操作者外，动物试验、临床试验，除试验时间外，还需经过严格的法定程序和法定时间，因此区别于其它产品，所需时间周期较长。特别需要注意的是加入WTO后，我国医药批准程序和规定已向国际先进体系看齐，越来越严格，今后临床样品必须由GMP车间制备，也就是说必须先有鸡才能有蛋，投资量和风险都将增加。
中试转化中有两个平台，药物中试平台和动物模型平台。随着基因克隆技术发展，仪器化、程序化系统建立，克隆表达也成为多数人掌握的技术，人类基因组的进展给创新药物开了源头，实验室成果源源不断，但从实验室成果直接转入生产的时间长、耗资大，失败机率大，使企业醒悟，开始重视中试转化，风险基金和企业开始参与中试开发，以抢占商机。
但基因工程药物完善的中试开发系统投资大，运转费用高，不是单一企业可能和愿意承担的。从2001年开始药证的申报更加严格，动物临床和人用临床的样品必须全部准备好后，再由检测单位抽检进行临床，这样需要正规的中试批量生产，再不可能在实验室做一点，送一点，必须要有中试车间，另外药证批件数额控制，药证的价格自然提高。中试平台的建立显得越来越重要。近年来在政府投资引导和企业参与，从国家、省、市均纷纷启动建立中试平台。
（3）动物实验平台
动物实验平台近年来发展很快，由于一类生物医药的开发，对实验动物需求量更高、更多，转基因实验动物模型1994年首先在美国JACKSON研究所建立“诱发突变小鼠资源（IMR）中心”，由于其发挥巨大作用，目前已变为“平台产业”，纷纷在各国建立。
三、瞄准前沿也要根据国情建立我国特色的产业群
回顾国家“65”攻关后期和“863”开始的国家生物技术计划，总是紧随国际前沿，以医药为重，农业和海洋后来有所跟上，技术上则偏重于基因工程，产生巨大经济和社会效益的水稻、小麦细胞工程育种，开始均没有列入，或列为非重点，其经验和教训是值得总结的。
即使如此重视医药开发，我国医药状况并无改善，我国医药消费水平与国际水平相比，差距很大，1994年全国人均年金额仅66.67元，1997年为116.87元，每年以16%的幅度增长。医药销售总额约1400亿元人民币（医药七大类），每年以21%--22%增长，但进口药、合资药和国产药在国内市场的占有率基本上是三分天下，1997年就已达到了29:34:37，城市用药量占全国的2/3，而进口药主要用在城市，也就是说城市用药一半是进口的。因此，1994年我就在全国医药会议上呼吁，我国将成为原料药的出口基地和成品药的销售市场,在加入WTO以后其危机越来越突出。
问题在两头，一是源头研究不足，重基因工程不重病理、病源研究，创新药物少，专利被国外复盖；二是产业化规模小、水平低、成本高、品种少。因此需要广开思路发展我国的医药及其他产业群体，这里提几点供参考。
1、 天然药物的开发
天然药物是指从植物、动物等天然物质中提取活性成分，经加工精制而成的药物。与化学药物相比，目前这类药物只占临床用药的很小一部分。从现状分析，我国传统的中成药还远没有成为国际药物的大品种。就是在我国，化学药也处于绝对优势。截止1996年底，我国批准的1731个新药(包括西药、中药、生物制品、体外诊断试剂和进口药品)中，西药1071个，占61.78%；中药546个，占31.54%。若从产量、产值、出口等经济指标分析，中药所占的比例还要小。天然药物发展潜力巨大。
21世纪，医学模式将从治疗型向预防型转变，天然药物将成为人们防病治病优先选择的药物。近年来世界各国已经把天然药物作为创制新药的重要研究对象，国际上申请植物药专利数迅猛上升，欧共体已对草药立法和审批，美国FDA已接受草药复方药物进行临床研究。据统计，在国际医药市场上，目前全球植物药(包括各国传统药物)的年销售额约150亿美元，近年来还以平均10%左右的年增长率增长。其中欧洲约占一半，德国和法国植物药消费最高，共占欧洲市场总额的72%，其中德国占50%。美国人过去对草药冷落，近年来，思想观念起了变化，认识到草药治病的价值。所以，美国已成为世界最重要的草药市场之一。世界许多国家在新药开发方面寄托于天然药物。 此外，随着现代科学技术的迅速发展，高大乔木、海洋生物、低等生物及鲜活动物也日益受到重视，成为药物研究的重点。可以预见，21世纪天然药物的种类和数量将会大幅度增加，市场份额明显扩大，直至与化学药物平分秋色，形成生物药、天然药、化学药三足鼎立之势。
我国地域广阔，有丰富的药物植物资源，又有中药这一宝贵财富，中药现代化，开发天然药物资源是我国的优势。实现中药现代化还需要多学科共同努力做更多的基础工作，首先要加强植物生化研究工作，许多植物已能分离鉴定出100种左右的化学成分，一个由4~5味中药组成的复方，所含成分更多，能否用建立人的基因库的方法和组织在国内建成植物化学库，把这件事作为一个大“工程”去做，将分散不全的工作组织起来完成一个“本草纲目似的植物化学库”；其二要加强药理研究和临床检测系统及体系的建立；三要开展中药作用理论的研究。
我国是中草药出口的大国在天然药物和天然产物方面可以发展的条件是很好的,建立天然药物成分数据库和实物库，进行天然有效成分的筛选，成为新药筛选的一个重要方面，需要的是规划、指导和推动。天然药物开发从选种、培育、采收、提取、制剂等各个环节均有大量生化工程技术问题,现从培养、分离、质控三方面分析：
（1）光合反应器的培养技术进行大量培养生产目标产物
植物、真核和原核藻类是人类食物和药物的重要来源，长期以来，人类向自然索取，滥砍滥伐不仅造成自然环境的破坏，也使许多天然植物濒临灭绝。基因工程和细胞工程的进步，为人类取得所需物质开拓了新的途径。利用植物细胞、组织、器官进行反应器大量培养生产目标产物--化合物、细胞、组织、器官、植株等。目前植物细胞培养主要应用于三方面：细胞代谢产物、生物转化和人工种子或快繁。植物和藻的培养大多数需从外界吸收CO2、N2、O2和H2O通过光合过程制造体内物质，需在光照条件下进行，因此光合反应器的研制在近十年来有了很大的发展。早在1986年国内就开始研制气升式植物细胞培养反应器，最初用于紫菜、青蒿、人工种子的细胞及组织培养，从1992年又开始用于海洋藻类培养。
（2）植物有效成分的提取、分离和纯化
中药有效成分的分离有其特点，有时不是提取和纯化某一化合物，而是一组稳定组成的化合物。
植物和藻类细胞内有效成分的提取往往首先要进行细胞破碎。一般的超声破碎方法采用间歇式提取，超声波利用率低，且难于工程放大。最新报道的循环气升式超声破碎专利设备，在气升式超声破碎工程中，气体不仅作为液-固混合物提升循环的动力，而且增加了溶液中的溶解气体，而提取介质中含有大量的溶解气体及微小杂质包围了被破碎物质，正是为超声起作用提供了必要条件，加强了超声破碎。
天然产物分离纯化一般使用硅胶、氧化铝、正相层析、反相层析、离子变换等柱层析法，高速逆流色谱（HSCCO）技术是一种新的液--液分配色谱，没有固定相从而避免了样品的不可逆性，解决了样品损失和适合粗制样品直接分离，可一步得到高纯化合物，该技术与设备用于天然产物分离近年来有了很大发展，我国建立了首家专业生产，同田公司已定型、大批量和不同规模（即分析型、半制备型、制备型），并与著名的?KTA Expolorer联用推向国际。该公司利用该类设备分离纯化了近百种单体化合物,并建立了HSCCC中药指纹图谱与数字指纹图谱。
（3）开展中药质量评价与指纹图谱技术
常用中药的质量评价一直是中药研究与应用中的难点与重点问题，中药的价值虽然已有上千年实际应用的实践证明，但在现代科学技术飞速发展的今天，如何有效地评价中药的质量，如何保证中药的疗效，是一个越来越需要迫切解决的问题。随着中国进入WTO，作为医药界为数不多的具有自主知识产权的中药产品，如何被世界所认同和接受，如何评价中药的质量才能保证疗效，才能做到与国际水平接轨，已经成为医药产业面临的重要课题。国外对中药的认识基本上是基于其所含有的化学成分，也是质量控制的依据。近年来，国外研究人员采用TLC和HPLC等手段，制订出不同来源的药材的TLC和HPLC指纹图谱，为品质评价提供了切实可行的科学依据。建立中药指纹谱的方法种类繁多，色谱学方法为主流，尤其是TLC、HPLC和GC色谱技术，新建立的HSCCC中药指纹图谱包含较丰富的化学信息，准确度较高，样品不需要严格处理，在分析、分离高粘度及造成固定相吸附的样品时有较突出的优势，仪器的性价比高，适于药材产地和边远地区推广应用。
2、 生物催化、转化与手性化合物
20世纪60年代，欧洲发生一场医药惨剧，当时在欧洲药物反应停（thalidomic）作为镇痛剂和止咳剂，很多孕妇服用了此药后，生出了无头或缺胳膊短腿、手生在肩上的怪婴，非常恐怖。后来科学家发现反应停是一种消旋体药物，S-对映体有镇静作用，但其R-对映体则对胚胎有很强的致畸作用。手性药物的研究、开发引起了世人关注，成为了前沿和热点。
由于手性药物具有技术含量高、疗效好、副作用小等优点且蕴含着巨大的经济效益，因此，自20世纪90年代以来成为药物研究、开发与生产的热点，销售额每年以6.6％的速度增长，到2000年已超过2000美元，而消旋体药物则以每年29.5％的速度递减。
生物酶具有立体、位点、区域和底物的高度专一性，利用酶促反应或微生物转化替代学催化制备单一手性化合物,具有反应条件温和（一般20-30℃）、位点选择性强、副反应少、收率高、光学纯度高（100％单一对映体）、无环境污染等优点。早期主要利用水酯酶类，如脂肪酶、酯酶、蛋白酶、酰胺酶、腈水合酶、酰化酶等，对外消旋底物进行不过 水解析分制备手性化合物。近年发展是用微生物或酶直接转化或利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶、水解酶、羟化酶、环氧化酶在直接从前体化合物不对称合成种种复杂的手性化合物。经典的生物催化剂都是蛋白质酶，近年来生物催化剂被逐步发现，包括抗体（称之为抗体酶）、RNA（ribozyme，核酶）、脱氧核酶（deoxyribozyme或DNAzyme）、蛋白质自催化--自剪接（protein self-splicing）等。酶的获得主要通过从生物体制备、分离获得，部分通过化学合成。制备酶的生物体可通过基因工程技术、细胞融合技术和传统的筛选、诱变等获得。酶促反应可通过均相反应、固定化细胞（酶）反应和双液相、反胶团等过程实现；反应器有机械搅拌、流态化、双液相、膜反应器（中孔纤维、板式膜）、气升式、液升式等多种类型反应器；在固定化反应器反应中，固定化载体的研究开发亦是多种多样包括材料、形状、粒径的不同和多孔颗粒、中空颗粒、微囊、膜等类别。酶和微生物的固定形式又分吸附、嵌入、包埋、分隔等不同固定形式。应该说手性化合物的应用带动了酶学和酶工程学的迅速发展。生物转化在制药工业中已成为重要的关键技术。英国Synopsys科学系统建立了一个由酶、微生物和催化抗体进行的生物转化数据库，“Biocalalysis”1995年就收载了包括专利在内的文献报导的5000个反应，到1996年4月增加到15000个反应，此后每年以3倍量的速度出现新反应。
3、 智能生物化工
智能化工是针对广义化工过程，精心设计新产品及其反应、分离提高选择性和过程调优控制，利用现代计算机、智能仪器、系统工程等新技术，密切组合计算机控制、有关模型和专家系统、局部检测点和执行器，使传统化工实现微型化、模块化和非集中化。
近几年有两个典型的生化过程是朝着微型化、模块化和非集中化方向实现的，一是生物芯片的制备与应用，生物芯片包括DNA芯片、蛋白质芯片、细胞芯片，是将大量核酸片段、DNA、蛋白质分子（如抗体或抗原）、活细胞等以预先设计的方式固定在载玻片、膜上，实现连续化和缩微化的检测。首先成功的是基因芯片，在预先设计好的程序指导下，将基因芯片的制备、检测、数据输出用现代仪器设备连成系统，实现微型化、模块化和智能化，并成功应用于“人类基因组计划”一次次提前了计划的完成；二是多肽药物的合成，多肽药物是由几十个氨基酸合成，在预先设计好的合成程序后，可在一台或几台合成仪系统中从氨基酸合成目标产物--多肽药物，有人设想过从原料到一支支的针剂药物全部在一台台连接的仪器中进行，管道是连接线，符合GMP标准的管道车间代替了目前药厂的庞大GMP车间，一端是进原料，一端是收集包装好的成品，一套系统是一个一个地输出成品，不象目前药物制备是大量制备后再分装。若一秒钟生产一支，一年运转300天，一年一套系统就能生产2600万支，即使一分钟一支也有43万支。一个工厂扩产只需增加多套系统。值得注意的是这些生产系统是用台式仪器设备组成，因此它可根据市场和使用者需要而实现非集中化生产。
4、 有关农业、海洋、能源、资源及环境
因篇幅所限不一一展开，有兴趣可参考我曾发表的有关战略文章，这里只想重复读者感兴趣的三个思想。
（1）“农业超市”的构想
中国加入WTO和西部大开发引起了我们的思考，农业发展迎接挑战要从三方面考虑即科学种田，提高产量，降低成本；农副产品的深加工，生产高附加值的制成品；建立现代流通业并与金融业相结合，兼并、重组相关企业，开拓、培育产业的消费群体和消费行为。
我国农村由千家万户经营，规模小而分散，科技水平低，与市场联接困难。发达国家的现代化农业，直接从事农业生产人口少，而辅助农业生产的人口多，达到1：10之多。近20年农村的改革开放，创造了我国农业产业化的成功道路，即在保持千家万户农民进行家庭经营的基础上，通过龙头企业发育农村市场经济，以人力和资本为中心，逐渐形成企业、专业合作组织、批发市场等各类产业化组织带动农户的局面。
“农业超市”的概念就是由此产生，把千家万户的家庭农户引入现代化和走入市场经济，需要依靠桥梁和纽带，农业增产需要种、肥、水、土、保，若将种、肥供应企业联合起来，牵头形成为农户服务的超市，将科技、信息、市场组合并逐步发展农产品加工企业，形成一个系统工程，采用政府引导，企业运作，有可能形成示范。“农业超市”内容包括：
1）物流：
化肥、农药：与农作物、土壤结合，科学配料批发供应农户合适化肥
种子：与种子管理系统合作
农用机械设备：组织配套机械设备、材料和技术分流实现
农用辅助材料：如农膜、温室、节水设备等。
2）信息流：农用网络将从不同角度建立可综合考虑予以实现
农用信息技术网：国家863-306项目已示范试点成功
粮食购销网:国家已在湖南,四川实现,将在全国推广
化肥、农药购销网：可以通过联网建立
节水农业：重大科技成果可在网络中推广
其他农用物资可借网络系统建立和完善
3）专家咨询系统：
通过公司运作，一方面组织专家有偿服务，技术成果转化、实施与推广，一方面通过申请政府项目经费支持和企业科研投入，以应用为目的委托科研单位研究开发。
（2）反向思维变害为利
内陆水富营养化爆发藻类污染，如滇池的藻污染处理，据说国家已投入几十亿，想了很多办法去除疯长的藻类，使水变清，但越治越严重。能否反向思维，利用其水体的富营养化，选择合适的物种，建立新的人工生态系统，充分利用水体、水面和周围平原、山地变成一个生物质生产大基地，用投入除藻的资金，建设生物质综合利用基地，请各方面专家精心研究规划，或许可变害为利，经济发展起来了，到时水变清，环境更美。
（3）在处理污染时要防止新的污染产生
在解决污染的同时还用考虑到另一种污染的产生，如含铅汽油对环境的污染得到世人重视，目前在推广无铅汽油，我国实现汽油无铅化主要是以MTBE（Methyl Text-Butyl Ether）取代四乙基铅，但现在人们已发现MEBE是潜在的致癌物质，引起神经中毒，导致头痛、眩晕、焦虑、哮喘，使司机昏睡导致车祸，使空气中NOX含量增加4-15%、甲醛增加20-75%。饮用被MTBE污染的水会引起肾癌和甲状腺癌，而且污水处理的费用也比原来高出数十倍，这一点在美国已引起注意，一些地区已禁用。很明显，在治理污染时应防止引起新的再污染。
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生物技术为人类造福的领域很宽，要使其为人类所喜爱，必须尽快给人类带来巨大的经济和社会效益，需要加速产业化和规模化，同时要防止其灾害的发生。
四、生物技术灾难的预防
近几年我一直关注和思考这一问题，对其可能带来的灾难极具紧迫感，并非“杞人忧天”，但如何防止和制止仍束手无策，现将几点思考，提出来供讨论：
1、 转人基因的生物可能带来的问题
科委组织了生物技术丛书，其中有一册为生物安全，有一个问题是将人的基因转入微生物、藻、植物、动物体，若扩散到自然界，则在自然存在了人--含人基因的动植物--动植物三种类型。本来，在动植物内一些病菌或病毒，在人身上是不起作用的，但当动植物甚至微生物体内含有人的基因时，那些病菌、病毒也在寻找适应的靶的，改变自身的某些基因位点，成为适应与结合的位点。未来的“非典”种类会不会更多？在目前严禁食用野生动物的时候，是否需要考虑对那些中间动植物的使用和管理也要严格起来？
2、 改变自然状态的生物都会给自然和人类带来影响
地球的自然和生态是亿万年形成的和谐与统一，人类这一高等动物的进步与发展，工业革命的开始，给人类带来巨大利益，同时也带来了危害，资源的沽竭、环境恶化、部分物种的灭绝、生物链破坏……，“自然界在报复人类”。现代科学进步加速了人类生活的小环境改善，也加速了自然灾害的瀑发。基因工程开拓的新生物技术时代，带来了“克隆人”、“转基因食物安全性”、“动物器官移植人体”、“转基因植物的自然扩散”等问题，引起了激烈争论，这种争论将会继续，而且是有认识，而无结论的。因为人类加速了生物的改变，但无有效和快速的办法去科学鉴定其影响与灾害。社会机制与利益决定了这种必然，任何一个国家和任何一届政府，总是重创造效益先于重防范，科学家也是先探索创造“新”，有了“新”才去考虑其两面性，才考虑防，且普适的观念和政策是创新者名、利双收，防范者处处受阻，方法与立规落后于新事物的产生，甚至非常落后，亡羊未必开始补牢，这是我最担心的现实。
3、 生物技术比核技术带来的灾难更大、更难防
我前三十多年从事原子能，后20多年从事生物技术，两者都是双刃剑，都是极强大与热门的战略技术，若给人类带来灾难，均为某些人或者说“一小撮人”所为。两者比较，造成生物技术灾难更易、更隐蔽、面更广、危害更大。因为原子弹的制造是一个大投入、大规模、大人群的工业系统，政府与集团易于发现、防范与制止，而生物技术灾害可以由个人、很少投资、很小空间来制造，其制造、施效、杀害是极其隐蔽、长久、面广的，真是杀人不见血。大家知道“克隆人”是一个复杂技术，一个人在一个单元房内，几十万美元就可进行，制造病毒毒素则相对极为容易。美国用基因技术制造的热毒素和以色列的“人种炸弹”之类，一旦落入“恐怖分子”手中，世界将处于时刻的恐怖之中。
面对这样的形势，各国应启动防御机制，加大投入于预防的战略、方法和技术研究，奖励和表障防御技术、方法和设备的发明者，对于从事病毒、毒素等工作的人员，应建立数据库和进行严格的监督和审查。防火、防洪、防传染病等均有一个庞大的系统工程，防生物技术灾难应是目前最为庞大的系统工程，呼吁各国政府重视和努力。
以上仅为个人想法，期望抛砖引玉，仅供参考。
附：有关生物技术战备建议文章
欧阳藩，《以人为本发展生物技术》，中国石油和化学工业市场与发展报告2000-2001，P265，中国科技出版社，2001,5
欧阳藩，《生化工程的任务、地位与发展前景》，全国石油和化工高新技术论坛论文汇编，2001,9
欧阳藩，《生物技术发展战略建议》，2003年，公开报告
下载地址：
http://www.biotech.org.cn/cbic/ouyf.doc
扬益防害发展生物技术
欧阳藩
中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室 北京 100080
国家生化工程技术研究中心 深圳
生物技术是双刃剑，它的发展既为人类造福，又可能给人类带来灾难。因此如何加速发展以给人类带来经济和社会效益，同时又预防与制止灾害的发生是当务之急。
人类在发展和进步的历程中注视的对象在不断变化，科学和技术专家们的工作始终在服务于人类。从前两个世纪的情况看，其研究对象可以简单归纳为：19世纪人们研究分子，发现了周期表100多个元素及其化合物，为人类创造了极大财富，化学工业及与化学工业有关产业至今仍占世界工业产值的首位；20世纪人们研究原子，把原子能释放出来，发明了原子弹走了一段弯路，现在正在消灭核武器和平利用核能；21世纪人们注意的对象是什么呢？
将是人类自身的个体。为了人类生活得更好、更丰富、更健康，“既要好活又要好死（安乐死）”。因此，生命体系中最重要的是“人”的生命体系。微生物、动植物的生命控制与发展是围绕着人的需要而改造的，“为人而用”是根本原则，有的要它长寿，有的要他灭绝，大多数要它为人类生产更多有用物质和创造更好的人类生存环境。
一、解决21世纪的挑战要靠生命科学和生物技术
21世纪人类将面临着人口、能源、资源和环境的严重挑战，生命科学和生物技术将担当关键的和最重要的角色。我在学习和思考医药、环境、能源、资源、海洋等方面的问题时，越来越感到最终解决的办法离不开生命体和“回归自然”。
医药（包括诊断和治疗药物）：人类基因组和基因组的成就越来越竭示，发现和治疗人类疾病的最有效途径仍然是人类或生物中存在和产生的大小天然分子，因此几万种治疗药物中生命力最长的还是天然提取或经改性的化合物，这一类分子在体内作用后大多又分解为C、N、S、P、H2O排除体外，残存和积累最少，最安全。
能源：除太阳能、风能、核能外，目前人类使用最多的煤、石油、天然气均是在生物的贡献，生物可利用太阳能、CO2、H2O合成生物质能源，是取之不尽，用之不竭的重要能源。
地球的生态系统是亿万年来长期自然优化的结果，人口的增加、工业的发展，急剧地改变着地球的生态环境。亿万年来以化学，物理及生物途径固定于地壳中的C、N、P、S、CI、F等被人们释放出来，污染了大气和水，影响了人类的健康，微生物--植物--动物的生物链遭到破坏。从一个工厂、一条生产线来讲，对废气、废水、废渣的回收或利用，使用物理方法和化学方法来达到排放的要求可能更有效。但作为全球环境的净化最终还需依赖生物方法，能直接利用太阳能固定C、N、S、P微量元素等最廉价和有效的方法是利用微生物和植物转化，自然生态已被改变甚至破坏，治理地球环境只能重新建立起人工的生态优化系统，因此研究生物处理方法尤为重要。
资源包括食物和使用资源，前者完全靠生物体生产，后者也越来越靠生物体，富矿的枯竭必须重新考虑使用贫杂矿及海水中的矿物资源，而有效经济的富集方法只有靠生物。新型生物和仿生材料、可生物降解材料以及生物转化材料的比例将越来越大，均离不开生物体的作用。
因此生物技术的发展前景和战略地位突出，20世纪70年代开始发展，产业化第一次浪潮是医药，紧接着第二次浪潮是农业，1999年后，广泛认为工业生物催化将成为第三次浪潮。
二、扬益必须加速生物技术产业化速度
生物技术上游是研发新产品的源头，中游生化工程是解决工程化与工业放大，下游产业是建立现代化的生产软硬件（装置），实现大规模生产的工业化技术与管理，实现供产销的顺畅物流，提供高质、稳定、低耗的价廉物美的产品服务于人类与社会。
要给人类和社会带来经济和社会效益生物技术必须实现产业化，更需要加快速度。20世纪中与生物技术先后启动的信息技术发展迅猛，渗透到社会生活的各个角落，而生物技术则处于孕育阶，是蓄势待发，由于生物技术有高风险、高投入、高回报和长周期的特点，全世界企业500强没有一家是生物企业，我国最大的现代生物技术公司尚不及一家中型的VCD或DVD厂。
加速产业化进程有几点值得注意：
1、 精心规划选择好领域与项目
从80年代初我参加国家生物技术规划讨论与制定时，就一直呼吁要避免“一窝蜂”上，低水平重复建设，其弊在近十年已明白显示，今后应引以为戒。生物技术涉及的领域很宽，可选择的余地很大，抓住一个领域与方向可发展的空间也很大。最近应领导的要求，写过一份《生物技术战略发展的建议》可供参考，文章中提到的领域有：
生物技术制药包括基因工程类药物（包括基因工程药物、疫苗、 抗体、基因治疗等）、微生物制药、动植物来源制药、天然药物（包括中药现代化）、酶促反应与手性药物、药物新剂型等，农业生物技术包括转基因作物、细胞工程育种、生态农业、“农业超市”等，海洋生物技术包括蓝色农业、蓝色医药、海水工程等，生物能源资源包括生物质综合利用、生物转化氢能、冶金、化工、石油等工业的生物催化转，环境生物技术的全球环境净化、绿色技术、人工生态等。显而易见，要实现产业化不止一个领域，更不是某一项目，需根据人类需求，考虑天时、地利、人和等各种因素来选择和发展产业。
2、正确认识和处理好上、中、下游的关系
基因组§“人类基因组计划”的工作草图 --2003年全序列图，全球合作，免费分享 §模式生物基因组--药物筛选和治疗平台
后基因组§基因多态性（SNPs）--个性化医疗 §功能基因组研究--促进药物先导开发
蛋白质工程§蛋白质组学（研究基因的执行体） --药物靶点、疾病机理和治疗： 表达蛋白组学（定量表达图谱）--细胞通路、疾病及药物作用 细胞图谱蛋白质组学（功能蛋白质组）--蛋白质相互作用 §蛋白结构、性质和功能研究
细胞工程§永生细胞系--基因组的保存 §细胞离体培养、代谢、调控、凋亡研究 --目标产品 §稳定的原核、真核表达、调控 --目标产品生产载体
生化工程§基因工程表达的原核、真核、动植物个体的工厂化培养 §分离纯化、产品剂型 §工程放大、工厂化生产成套生产工艺、技术与设备
产业§利用原核、真核细胞或动植物个体工厂化生产 基因工程药物、试剂或中间化合物
跨世纪、跨国家的重大工程--人类基因组计划意义巨大，影响深远，随着人类共同财富“人类基因组计划”初具成果，一个更加令人振奋的后基因组计划的蛋白质工程研究时代即将到来。首先得益的是服务于人类健康的预防、治疗药物与服务。基因工程药物将会蓬勃发展。但必须处理好上、中、下游的关系基因工程药物的研究、开发到产业化，是一个复杂的过程，以形象表示可简化为一座六层大厦（如上图）。
从六楼到一楼是可得到基因工程药物，从一楼到六楼是反馈信息提出要求的过程。从六楼到三楼都属上游，二楼是中游，一楼是下游，走出一楼大门才是走向市场。
生物技术作为高技术领域，已成为上市公司，抢占“卖点”之热，一哄而上，从电梯进入市场比比皆是，我赞成各个领域除得到政府支持外应面向市场，争取企业和民间资金，但在宣传时要注意科学与分寸，不宜随意编织“顶级水平”、“顶级科学家”的肥皂泡。在“造势”的同时，更要注意“造物”要明明白白投入，扎扎实实工作，遵循研究--开发--产业化的必由之路一步一脚印走好。回顾我国基因工程药物发展的二十年，有些方面值得我们重视。初期是采用“国外零件，国内组装”，即紧跟国外，主要是对国外品种进行基因重组或部分改造、克隆、培养、申报药证，卫生部放开、鼓励，因此一个产品有近十个药证，正、副本都可以生产，于是一个产品重复建设十几家厂，而实际上在国内销售，只要有一、两家扩大生产能力就可供应全国，因此到90年代后期，许多以一个产品建厂的公司陷入困境。
从80年代初到90年代中，实验室成果直接转入公司进行产业化，公司建立中试或生产装置进行中试和报批，批准后转入生产，有成功的例子，也有失败的企业。
到90年代后期企业成熟，开始寻找成熟、有成套工艺设备技术和药证的成果进行建厂生产，但这类成果是越来越少。因此成果价格飙升，开始出现建国以来成果转让最高价位的交易，一项价高达1亿、1.8亿、3亿。
1999年到2000年间国内生物技术的炒作热，使人们以为生物技术可造就千百万个暴发户，泡沫破裂后，企业和实验室技术的研究者都以为对方有欺骗，其实是炒作与实施的可能性的巨大差距造成的。冷静之后，带来了一段时间的投资冷落与沉寂。
因此，正确处理好上、中、下游关系，将此完整的系统工程通过有效的优化组合连成一气，将有利于加速我国生物医药的产业化。
3、 要重视工程技术的研究、开发与应用
科研体制改革和加入WTO后，科研和高技术产业更加强调创新，“创新”是一个永恒的主题，不是“大跃进”能拨起来的，要“创”也要“显”才能持久，要“显”就必须产生巨大的经济效益和社会效益，就必须产业化和社会实施。因此实验室研究的放大和工业化技术尤为重要。以生物制药为例作简单说明：
保证人类健康的诊断与治疗新药的发现与制备，就是通过生物大分子的相互作用与识别的研究，通过外源药物与外场作用及生物信息的传递与调控，进行有效合成和生物转化。将发现的有用活性物质制备、提取、分离和纯化获得有益于人类健康的产品。目前制备生物药物的方法主要有：
l从天然生物细胞、组织和器官提取
l生物化学方法直接合成--如DNA、短肽、生物小分子
l转基因微生物或动植物细胞在反应器中培养生产
l转基因动植物个体或器官“生物反应器”
这些体系在实现大规模制备时，都存在着大量的生化工程问题，需要不断去解决，进行技术创新。对“工程问题”由于对象的不断变化，或市场的要求越来越高，同一个名词，其技术含义需要不断发展与创新，并非老调重弹。举个例子，大家知道N2+H2变成NH3这是早为人知的简单化学反应，但工业实现，经过了近百年的不断更新发展，并从合成氨发展到合成尿素。
对于利用复杂有生命的生物体系进行化学合成与反应，则更为复杂，因此更应从开始就加强中下游的配套研究，将“工程意识”贯穿到研究与管理中，加强各学科间的有机结合，建立完善的配套体系与运行机制。十多年前曾以基因工程药物产品为例，说明在整个药物生产的各个步骤中，每个环节所考虑的重点是不同的，是互相制约的，这样一个过程，在工程实现时，应从一开始就相互结合、相互推动、反馈操作，使过程能顺利实现，使产业化的可行性加强和速度加快：
经过药物筛选过程，找到和发现目标基因后，选择合适的宿主体进行基因重组、基因克隆获得基因工程细胞株或菌株。在该阶段，研究工作者追求的是目标基因工程产物新、目标效果好，克隆易于进行，表达水平高，且遗传稳定性好等等，但在实验研究中，往往忽视大规模培养的工艺、设备和成本问题；在工业生产的大规模培养中则要求细胞株或菌株生长速度快，能达到高密度、高表达培养，培养基简单、成本低，目标产物产量高，能耗、物耗低，并且易于实现大规模培养生产，即接种量与培养终的生物总量之比小，则放大倍数大。同时要求细胞株或菌株遗传稳定性好，多次传代后克隆的基因不会丢失。在中试放大时，往往会向上游反馈需要对重组基因或工程菌进行重新改造、克隆；在目标产品的分离纯化中，则要求在培养用的培养基成分尽可能简单，要避免含有与目标产物的分子量、性质相近的成分，否则使分离纯化复杂和带来不便。基因工程产品的生产中，一般分离纯化占总成本的60%～70%，因此要求分离纯化流程短，所用介质与设备简单，易于放大，且要求收率高、产品纯度精。在分离纯化过程中，由于目的产物与菌种产生的分子或培养基分子大小、性质相近带来分离纯化的困难和成本过高，必将反馈到培养，甚至到基因克隆的重新改变，要求不断反馈。基因工程菌、细胞的目标产物分胞内和胞外两大类，从工程流程考虑是希望获得的是胞外产品，即要求分泌型，这样省去细胞破碎，易于分离纯化，和实现连续培养、连续分离的“反应分离耦合”的大规模生产过程。在生化分离纯化阶段还遇到一些特殊问题，如基因工程药物大多为肽类和蛋白类，其活性与其二级、三级结构的完整性有关，因此在分离纯化中，有的要解决变性、复性和糖基化问题；有的要将表达产生包涵体进行加工，从包涵体内分离出蛋白聚集体，然后重新折叠形成稳定的活性蛋白；有些多肽药物的目标产物是以融合蛋白表达，分离获得融合蛋白后需要均一、高效切割，以获得多肽的目标产物。所有这些都给分离纯化带来极大的困难和消耗。对于目标产品则要求性能好、质量高、成本低、保存期长、使用方便。目前基因工程医药产品多为冻干针剂，应用时有很大的局限性，并给病员带来诸多不便。随着临床用药的需要，给药途径的扩大，除注射剂外要求生产片剂、胶囊剂、气雾剂等；近代，建立在疗效和体内药物浓度有效治疗的新概念上，产生了缓释剂与控释剂；为了避免过多的注射给药，还发展了皮渗给药剂；为使药物浓集于靶器官、靶组织，提高疗效和降低全身毒副作用，又发展了靶向药物；根据时辰生物学技术和生理节率同步的脉冲给药，和根据所接收的反馈信息自动调节给药，即发病高峰时期在体内自动释药的自动释药系统。
从上可见，基因工程药物的生产是一个复杂的过程，有许多前沿的生化工程科学技术需要致力解决，才能满足人类健康需要。
4、要建立好先进的工程技术平台
加入WTO后，我国医药生产和市场将面临着剧烈的竞争和巨大的考验，只有走创新之路才能摆脱困境，充分利用人类共同财富“人类基因组”，只有建立系列的高技术平台才能把知识宝库变为产品和财富。
以医药为例下面简述三个平台：
（1）药物筛选平台-新药的发现
药物筛选，在人类基因组计划进行的近几年中，有了很大发展，现代药物筛选包括以下几个层次（水平）：
● 计算机模拟药物筛选和计算机辅助设计：运用计算机技术，以药物靶标分子三维结构和蛋白质晶体结构为基础，对含有大量化合物结构的数据库进行模拟“筛选”，迅速高效发现先导化合物及新用途。
● 分子水平药物筛选模型：利用生命活动中发挥重要作用的基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子作为药物筛选的作用靶点进行分子水平筛选，基因芯片和蛋白质芯片将被广泛应用。
● 细胞水平的药物筛选模型：利用离体培养细胞株、转基因细胞株进行药物作用的筛选或鉴定。
● 动物个体水平的药物筛选模型：动物试验本来就作为药物使用于人体临床前的鉴定模型，转基因和基因剔除动物模型的平台建立，为药物筛选和基因治疗提供了实验模型。
药物筛选模型的多水平建立，国内基本与国际同步，除用在筛选基因药物外，同时可进行天然药物（中药有效成分）的筛选。用现代新药筛选技术，实现中药现代化是行之有效的，应予以重视。
（2）药物中试转化平台
药物研发是涉及科学管理社会制度，国家医药卫生水平等多方面的系统工程，需要多方面的密切配合方能提高效率。如何按照新药申报的国家规定程序进行研发与申报，是研究与管理的有机结合，对每一特定的新药并无一种通用的固定程序，但均基于新药的安全与有效，项目的收益与风险，投资与回报的平衡，一般过程如下图：
新药开发的时间除实验室研究、中试和产业化建厂时间决定于操作者外，动物试验、临床试验，除试验时间外，还需经过严格的法定程序和法定时间，因此区别于其它产品，所需时间周期较长。特别需要注意的是加入WTO后，我国医药批准程序和规定已向国际先进体系看齐，越来越严格，今后临床样品必须由GMP车间制备，也就是说必须先有鸡才能有蛋，投资量和风险都将增加。
中试转化中有两个平台，药物中试平台和动物模型平台。随着基因克隆技术发展，仪器化、程序化系统建立，克隆表达也成为多数人掌握的技术，人类基因组的进展给创新药物开了源头，实验室成果源源不断，但从实验室成果直接转入生产的时间长、耗资大，失败机率大，使企业醒悟，开始重视中试转化，风险基金和企业开始参与中试开发，以抢占商机。
但基因工程药物完善的中试开发系统投资大，运转费用高，不是单一企业可能和愿意承担的。从2001年开始药证的申报更加严格，动物临床和人用临床的样品必须全部准备好后，再由检测单位抽检进行临床，这样需要正规的中试批量生产，再不可能在实验室做一点，送一点，必须要有中试车间，另外药证批件数额控制，药证的价格自然提高。中试平台的建立显得越来越重要。近年来在政府投资引导和企业参与，从国家、省、市均纷纷启动建立中试平台。
（3）动物实验平台
动物实验平台近年来发展很快，由于一类生物医药的开发，对实验动物需求量更高、更多，转基因实验动物模型1994年首先在美国JACKSON研究所建立“诱发突变小鼠资源（IMR）中心”，由于其发挥巨大作用，目前已变为“平台产业”，纷纷在各国建立。
三、瞄准前沿也要根据国情建立我国特色的产业群
回顾国家“65”攻关后期和“863”开始的国家生物技术计划，总是紧随国际前沿，以医药为重，农业和海洋后来有所跟上，技术上则偏重于基因工程，产生巨大经济和社会效益的水稻、小麦细胞工程育种，开始均没有列入，或列为非重点，其经验和教训是值得总结的。
即使如此重视医药开发，我国医药状况并无改善，我国医药消费水平与国际水平相比，差距很大，1994年全国人均年金额仅66.67元，1997年为116.87元，每年以16%的幅度增长。医药销售总额约1400亿元人民币（医药七大类），每年以21%--22%增长，但进口药、合资药和国产药在国内市场的占有率基本上是三分天下，1997年就已达到了29:34:37，城市用药量占全国的2/3，而进口药主要用在城市，也就是说城市用药一半是进口的。因此，1994年我就在全国医药会议上呼吁，我国将成为原料药的出口基地和成品药的销售市场,在加入WTO以后其危机越来越突出。
问题在两头，一是源头研究不足，重基因工程不重病理、病源研究，创新药物少，专利被国外复盖；二是产业化规模小、水平低、成本高、品种少。因此需要广开思路发展我国的医药及其他产业群体，这里提几点供参考。
1、 天然药物的开发
天然药物是指从植物、动物等天然物质中提取活性成分，经加工精制而成的药物。与化学药物相比，目前这类药物只占临床用药的很小一部分。从现状分析，我国传统的中成药还远没有成为国际药物的大品种。就是在我国，化学药也处于绝对优势。截止1996年底，我国批准的1731个新药(包括西药、中药、生物制品、体外诊断试剂和进口药品)中，西药1071个，占61.78%；中药546个，占31.54%。若从产量、产值、出口等经济指标分析，中药所占的比例还要小。天然药物发展潜力巨大。
21世纪，医学模式将从治疗型向预防型转变，天然药物将成为人们防病治病优先选择的药物。近年来世界各国已经把天然药物作为创制新药的重要研究对象，国际上申请植物药专利数迅猛上升，欧共体已对草药立法和审批，美国FDA已接受草药复方药物进行临床研究。据统计，在国际医药市场上，目前全球植物药(包括各国传统药物)的年销售额约150亿美元，近年来还以平均10%左右的年增长率增长。其中欧洲约占一半，德国和法国植物药消费最高，共占欧洲市场总额的72%，其中德国占50%。美国人过去对草药冷落，近年来，思想观念起了变化，认识到草药治病的价值。所以，美国已成为世界最重要的草药市场之一。世界许多国家在新药开发方面寄托于天然药物。 此外，随着现代科学技术的迅速发展，高大乔木、海洋生物、低等生物及鲜活动物也日益受到重视，成为药物研究的重点。可以预见，21世纪天然药物的种类和数量将会大幅度增加，市场份额明显扩大，直至与化学药物平分秋色，形成生物药、天然药、化学药三足鼎立之势。
我国地域广阔，有丰富的药物植物资源，又有中药这一宝贵财富，中药现代化，开发天然药物资源是我国的优势。实现中药现代化还需要多学科共同努力做更多的基础工作，首先要加强植物生化研究工作，许多植物已能分离鉴定出100种左右的化学成分，一个由4~5味中药组成的复方，所含成分更多，能否用建立人的基因库的方法和组织在国内建成植物化学库，把这件事作为一个大“工程”去做，将分散不全的工作组织起来完成一个“本草纲目似的植物化学库”；其二要加强药理研究和临床检测系统及体系的建立；三要开展中药作用理论的研究。
我国是中草药出口的大国在天然药物和天然产物方面可以发展的条件是很好的,建立天然药物成分数据库和实物库，进行天然有效成分的筛选，成为新药筛选的一个重要方面，需要的是规划、指导和推动。天然药物开发从选种、培育、采收、提取、制剂等各个环节均有大量生化工程技术问题,现从培养、分离、质控三方面分析：
（1）光合反应器的培养技术进行大量培养生产目标产物
植物、真核和原核藻类是人类食物和药物的重要来源，长期以来，人类向自然索取，滥砍滥伐不仅造成自然环境的破坏，也使许多天然植物濒临灭绝。基因工程和细胞工程的进步，为人类取得所需物质开拓了新的途径。利用植物细胞、组织、器官进行反应器大量培养生产目标产物--化合物、细胞、组织、器官、植株等。目前植物细胞培养主要应用于三方面：细胞代谢产物、生物转化和人工种子或快繁。植物和藻的培养大多数需从外界吸收CO2、N2、O2和H2O通过光合过程制造体内物质，需在光照条件下进行，因此光合反应器的研制在近十年来有了很大的发展。早在1986年国内就开始研制气升式植物细胞培养反应器，最初用于紫菜、青蒿、人工种子的细胞及组织培养，从1992年又开始用于海洋藻类培养。
（2）植物有效成分的提取、分离和纯化
中药有效成分的分离有其特点，有时不是提取和纯化某一化合物，而是一组稳定组成的化合物。
植物和藻类细胞内有效成分的提取往往首先要进行细胞破碎。一般的超声破碎方法采用间歇式提取，超声波利用率低，且难于工程放大。最新报道的循环气升式超声破碎专利设备，在气升式超声破碎工程中，气体不仅作为液-固混合物提升循环的动力，而且增加了溶液中的溶解气体，而提取介质中含有大量的溶解气体及微小杂质包围了被破碎物质，正是为超声起作用提供了必要条件，加强了超声破碎。
天然产物分离纯化一般使用硅胶、氧化铝、正相层析、反相层析、离子变换等柱层析法，高速逆流色谱（HSCCO）技术是一种新的液--液分配色谱，没有固定相从而避免了样品的不可逆性，解决了样品损失和适合粗制样品直接分离，可一步得到高纯化合物，该技术与设备用于天然产物分离近年来有了很大发展，我国建立了首家专业生产，同田公司已定型、大批量和不同规模（即分析型、半制备型、制备型），并与著名的?KTA Expolorer联用推向国际。该公司利用该类设备分离纯化了近百种单体化合物,并建立了HSCCC中药指纹图谱与数字指纹图谱。
（3）开展中药质量评价与指纹图谱技术
常用中药的质量评价一直是中药研究与应用中的难点与重点问题，中药的价值虽然已有上千年实际应用的实践证明，但在现代科学技术飞速发展的今天，如何有效地评价中药的质量，如何保证中药的疗效，是一个越来越需要迫切解决的问题。随着中国进入WTO，作为医药界为数不多的具有自主知识产权的中药产品，如何被世界所认同和接受，如何评价中药的质量才能保证疗效，才能做到与国际水平接轨，已经成为医药产业面临的重要课题。国外对中药的认识基本上是基于其所含有的化学成分，也是质量控制的依据。近年来，国外研究人员采用TLC和HPLC等手段，制订出不同来源的药材的TLC和HPLC指纹图谱，为品质评价提供了切实可行的科学依据。建立中药指纹谱的方法种类繁多，色谱学方法为主流，尤其是TLC、HPLC和GC色谱技术，新建立的HSCCC中药指纹图谱包含较丰富的化学信息，准确度较高，样品不需要严格处理，在分析、分离高粘度及造成固定相吸附的样品时有较突出的优势，仪器的性价比高，适于药材产地和边远地区推广应用。
2、 生物催化、转化与手性化合物
20世纪60年代，欧洲发生一场医药惨剧，当时在欧洲药物反应停（thalidomic）作为镇痛剂和止咳剂，很多孕妇服用了此药后，生出了无头或缺胳膊短腿、手生在肩上的怪婴，非常恐怖。后来科学家发现反应停是一种消旋体药物，S-对映体有镇静作用，但其R-对映体则对胚胎有很强的致畸作用。手性药物的研究、开发引起了世人关注，成为了前沿和热点。
由于手性药物具有技术含量高、疗效好、副作用小等优点且蕴含着巨大的经济效益，因此，自20世纪90年代以来成为药物研究、开发与生产的热点，销售额每年以6.6％的速度增长，到2000年已超过2000美元，而消旋体药物则以每年29.5％的速度递减。
生物酶具有立体、位点、区域和底物的高度专一性，利用酶促反应或微生物转化替代学催化制备单一手性化合物,具有反应条件温和（一般20-30℃）、位点选择性强、副反应少、收率高、光学纯度高（100％单一对映体）、无环境污染等优点。早期主要利用水酯酶类，如脂肪酶、酯酶、蛋白酶、酰胺酶、腈水合酶、酰化酶等，对外消旋底物进行不过 水解析分制备手性化合物。近年发展是用微生物或酶直接转化或利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶、水解酶、羟化酶、环氧化酶在直接从前体化合物不对称合成种种复杂的手性化合物。经典的生物催化剂都是蛋白质酶，近年来生物催化剂被逐步发现，包括抗体（称之为抗体酶）、RNA（ribozyme，核酶）、脱氧核酶（deoxyribozyme或DNAzyme）、蛋白质自催化--自剪接（protein self-splicing）等。酶的获得主要通过从生物体制备、分离获得，部分通过化学合成。制备酶的生物体可通过基因工程技术、细胞融合技术和传统的筛选、诱变等获得。酶促反应可通过均相反应、固定化细胞（酶）反应和双液相、反胶团等过程实现；反应器有机械搅拌、流态化、双液相、膜反应器（中孔纤维、板式膜）、气升式、液升式等多种类型反应器；在固定化反应器反应中，固定化载体的研究开发亦是多种多样包括材料、形状、粒径的不同和多孔颗粒、中空颗粒、微囊、膜等类别。酶和微生物的固定形式又分吸附、嵌入、包埋、分隔等不同固定形式。应该说手性化合物的应用带动了酶学和酶工程学的迅速发展。生物转化在制药工业中已成为重要的关键技术。英国Synopsys科学系统建立了一个由酶、微生物和催化抗体进行的生物转化数据库，“Biocalalysis”1995年就收载了包括专利在内的文献报导的5000个反应，到1996年4月增加到15000个反应，此后每年以3倍量的速度出现新反应。
3、 智能生物化工
智能化工是针对广义化工过程，精心设计新产品及其反应、分离提高选择性和过程调优控制，利用现代计算机、智能仪器、系统工程等新技术，密切组合计算机控制、有关模型和专家系统、局部检测点和执行器，使传统化工实现微型化、模块化和非集中化。
近几年有两个典型的生化过程是朝着微型化、模块化和非集中化方向实现的，一是生物芯片的制备与应用，生物芯片包括DNA芯片、蛋白质芯片、细胞芯片，是将大量核酸片段、DNA、蛋白质分子（如抗体或抗原）、活细胞等以预先设计的方式固定在载玻片、膜上，实现连续化和缩微化的检测。首先成功的是基因芯片，在预先设计好的程序指导下，将基因芯片的制备、检测、数据输出用现代仪器设备连成系统，实现微型化、模块化和智能化，并成功应用于“人类基因组计划”一次次提前了计划的完成；二是多肽药物的合成，多肽药物是由几十个氨基酸合成，在预先设计好的合成程序后，可在一台或几台合成仪系统中从氨基酸合成目标产物--多肽药物，有人设想过从原料到一支支的针剂药物全部在一台台连接的仪器中进行，管道是连接线，符合GMP标准的管道车间代替了目前药厂的庞大GMP车间，一端是进原料，一端是收集包装好的成品，一套系统是一个一个地输出成品，不象目前药物制备是大量制备后再分装。若一秒钟生产一支，一年运转300天，一年一套系统就能生产2600万支，即使一分钟一支也有43万支。一个工厂扩产只需增加多套系统。值得注意的是这些生产系统是用台式仪器设备组成，因此它可根据市场和使用者需要而实现非集中化生产。
4、 有关农业、海洋、能源、资源及环境
因篇幅所限不一一展开，有兴趣可参考我曾发表的有关战略文章，这里只想重复读者感兴趣的三个思想。
（1）“农业超市”的构想
中国加入WTO和西部大开发引起了我们的思考，农业发展迎接挑战要从三方面考虑即科学种田，提高产量，降低成本；农副产品的深加工，生产高附加值的制成品；建立现代流通业并与金融业相结合，兼并、重组相关企业，开拓、培育产业的消费群体和消费行为。
我国农村由千家万户经营，规模小而分散，科技水平低，与市场联接困难。发达国家的现代化农业，直接从事农业生产人口少，而辅助农业生产的人口多，达到1：10之多。近20年农村的改革开放，创造了我国农业产业化的成功道路，即在保持千家万户农民进行家庭经营的基础上，通过龙头企业发育农村市场经济，以人力和资本为中心，逐渐形成企业、专业合作组织、批发市场等各类产业化组织带动农户的局面。
“农业超市”的概念就是由此产生，把千家万户的家庭农户引入现代化和走入市场经济，需要依靠桥梁和纽带，农业增产需要种、肥、水、土、保，若将种、肥供应企业联合起来，牵头形成为农户服务的超市，将科技、信息、市场组合并逐步发展农产品加工企业，形成一个系统工程，采用政府引导，企业运作，有可能形成示范。“农业超市”内容包括：
1）物流：
化肥、农药：与农作物、土壤结合，科学配料批发供应农户合适化肥
种子：与种子管理系统合作
农用机械设备：组织配套机械设备、材料和技术分流实现
农用辅助材料：如农膜、温室、节水设备等。
2）信息流：农用网络将从不同角度建立可综合考虑予以实现
农用信息技术网：国家863-306项目已示范试点成功
粮食购销网:国家已在湖南,四川实现,将在全国推广
化肥、农药购销网：可以通过联网建立
节水农业：重大科技成果可在网络中推广
其他农用物资可借网络系统建立和完善
3）专家咨询系统：
通过公司运作，一方面组织专家有偿服务，技术成果转化、实施与推广，一方面通过申请政府项目经费支持和企业科研投入，以应用为目的委托科研单位研究开发。
（2）反向思维变害为利
内陆水富营养化爆发藻类污染，如滇池的藻污染处理，据说国家已投入几十亿，想了很多办法去除疯长的藻类，使水变清，但越治越严重。能否反向思维，利用其水体的富营养化，选择合适的物种，建立新的人工生态系统，充分利用水体、水面和周围平原、山地变成一个生物质生产大基地，用投入除藻的资金，建设生物质综合利用基地，请各方面专家精心研究规划，或许可变害为利，经济发展起来了，到时水变清，环境更美。
（3）在处理污染时要防止新的污染产生
在解决污染的同时还用考虑到另一种污染的产生，如含铅汽油对环境的污染得到世人重视，目前在推广无铅汽油，我国实现汽油无铅化主要是以MTBE（Methyl Text-Butyl Ether）取代四乙基铅，但现在人们已发现MEBE是潜在的致癌物质，引起神经中毒，导致头痛、眩晕、焦虑、哮喘，使司机昏睡导致车祸，使空气中NOX含量增加4-15%、甲醛增加20-75%。饮用被MTBE污染的水会引起肾癌和甲状腺癌，而且污水处理的费用也比原来高出数十倍，这一点在美国已引起注意，一些地区已禁用。很明显，在治理污染时应防止引起新的再污染。
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生物技术为人类造福的领域很宽，要使其为人类所喜爱，必须尽快给人类带来巨大的经济和社会效益，需要加速产业化和规模化，同时要防止其灾害的发生。
四、生物技术灾难的预防
近几年我一直关注和思考这一问题，对其可能带来的灾难极具紧迫感，并非“杞人忧天”，但如何防止和制止仍束手无策，现将几点思考，提出来供讨论：
1、 转人基因的生物可能带来的问题
科委组织了生物技术丛书，其中有一册为生物安全，有一个问题是将人的基因转入微生物、藻、植物、动物体，若扩散到自然界，则在自然存在了人--含人基因的动植物--动植物三种类型。本来，在动植物内一些病菌或病毒，在人身上是不起作用的，但当动植物甚至微生物体内含有人的基因时，那些病菌、病毒也在寻找适应的靶的，改变自身的某些基因位点，成为适应与结合的位点。未来的“非典”种类会不会更多？在目前严禁食用野生动物的时候，是否需要考虑对那些中间动植物的使用和管理也要严格起来？
2、 改变自然状态的生物都会给自然和人类带来影响
地球的自然和生态是亿万年形成的和谐与统一，人类这一高等动物的进步与发展，工业革命的开始，给人类带来巨大利益，同时也带来了危害，资源的沽竭、环境恶化、部分物种的灭绝、生物链破坏……，“自然界在报复人类”。现代科学进步加速了人类生活的小环境改善，也加速了自然灾害的瀑发。基因工程开拓的新生物技术时代，带来了“克隆人”、“转基因食物安全性”、“动物器官移植人体”、“转基因植物的自然扩散”等问题，引起了激烈争论，这种争论将会继续，而且是有认识，而无结论的。因为人类加速了生物的改变，但无有效和快速的办法去科学鉴定其影响与灾害。社会机制与利益决定了这种必然，任何一个国家和任何一届政府，总是重创造效益先于重防范，科学家也是先探索创造“新”，有了“新”才去考虑其两面性，才考虑防，且普适的观念和政策是创新者名、利双收，防范者处处受阻，方法与立规落后于新事物的产生，甚至非常落后，亡羊未必开始补牢，这是我最担心的现实。
3、 生物技术比核技术带来的灾难更大、更难防
我前三十多年从事原子能，后20多年从事生物技术，两者都是双刃剑，都是极强大与热门的战略技术，若给人类带来灾难，均为某些人或者说“一小撮人”所为。两者比较，造成生物技术灾难更易、更隐蔽、面更广、危害更大。因为原子弹的制造是一个大投入、大规模、大人群的工业系统，政府与集团易于发现、防范与制止，而生物技术灾害可以由个人、很少投资、很小空间来制造，其制造、施效、杀害是极其隐蔽、长久、面广的，真是杀人不见血。大家知道“克隆人”是一个复杂技术，一个人在一个单元房内，几十万美元就可进行，制造病毒毒素则相对极为容易。美国用基因技术制造的热毒素和以色列的“人种炸弹”之类，一旦落入“恐怖分子”手中，世界将处于时刻的恐怖之中。
面对这样的形势，各国应启动防御机制，加大投入于预防的战略、方法和技术研究，奖励和表障防御技术、方法和设备的发明者，对于从事病毒、毒素等工作的人员，应建立数据库和进行严格的监督和审查。防火、防洪、防传染病等均有一个庞大的系统工程，防生物技术灾难应是目前最为庞大的系统工程，呼吁各国政府重视和努力。
以上仅为个人想法，期望抛砖引玉，仅供参考。
附：有关生物技术战备建议文章
欧阳藩，《以人为本发展生物技术》，中国石油和化学工业市场与发展报告2000-2001，P265，中国科技出版社，2001,5
欧阳藩，《生化工程的任务、地位与发展前景》，全国石油和化工高新技术论坛论文汇编，2001,9
欧阳藩，《生物技术发展战略建议》，2003年，公开报告
下载地址：
http://www.biotech.org.cn/cbic/ouyf.doc
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