免疫麻痹与脓毒症
冀建超(综述) 胡森(审校)
【关键词】脓毒症； 免疫麻痹； 免疫调节
近年来的研究表明，抗炎反应及免疫麻痹可能是参与脓毒症致病过程的主要因素之一。免疫麻痹涉及复杂的免疫机制及细胞因子网络平衡状态改变，针对此种改变进行的免疫调节疗法可能不失为一种有效的脓毒症治疗措施。现仅就这方面的研究进展进行简要综述。
脓毒症被定义为由感染引起的全身性炎症反应综合征(SIRS)，并证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。然而，近年来研究表明，脓毒症死亡并不全由过度的炎症反应所致，在一些脓毒症患者中可出现低下的炎症反应——“免疫麻痹”(immunoparalysis) ，由此引起迅速出现且难以控制的继发性感染也是引起脓毒症患者死亡的原因之一。
1 脓毒症与全身性炎症反应
, 百拇医药 脓毒症是机体免疫系统受到强烈刺激，进而引起多种生物级联反应所致，包括炎症反应过程(各种细胞因子、趋化因子等参与)，凝集- 纤溶系统改变以及细胞存活-死亡平衡关系的变化等。这些生物性变化在脓毒症的致病过程及器官功能障碍形成中有重要的作用〔1〕，而其中过度炎症反应较早发生且占据重要的地位。单核细胞、巨噬细胞及中性粒细胞受到感染及非感染性刺激时释放出大量细胞因子等炎性介质，参与促进脓毒症发生发展的促炎反应阶段，这些炎性介质的过度释放可诱发脓毒症、SIRS及脓毒性休克。脓毒症早期全身炎症反应是炎性细胞因子尤其是肿瘤坏死因子- α (TNF- α)、白细胞介素- 6(IL- 6)、IL- 1以及γ- 干扰素(γ- IFN)作用的结果〔2〕。当人们认识到TNF- α、IL- 6、IL- 1所致的炎症反应参与了SIRS、脓毒症及多器官功能障碍综合征(MODS)的致病过程后，便设计了各种针对这些炎症介质的外源性免疫制剂的抗炎治疗。这些抗炎物质包括抗体、可溶性受体、受体拮抗剂等阻抑TNF-α、IL- 1等细胞因子作用的特异性物质，以及非甾体类抗炎药、糖皮质激素等非特异性抗炎药物〔3〕。尽管应用抗炎药物治疗动物脓毒症取得了良好的效果，但有关人体脓毒症的临床抗炎治疗试验却未获成功，甚至使病死率增加。
, 百拇医药
2 免疫麻痹的提出及其发生机制
有人认为脓毒症抗炎治疗失败的原因之一是对脓毒症的发展过程缺乏精确的免疫监控。研究表明，在脓毒症早期发生促炎反应后抗体会迅速出现强烈的抗炎反应，同时伴有大量的抗炎介质的释放，而且有一部分脓毒症患者表现出明显的免疫抑制状态〔1〕。Kox等〔2〕也证实在脓毒症早期及后期存在两种免疫状态，即早期的高炎症状态被机体的抗炎机制所拮抗，导致继发的低炎症状态。Bone等〔4〕也强调，在脓毒症炎症反应的早期出现了代偿性炎症反应综合征(CARS)以抑制炎症反应的发展，这一反应在一些患者中占主导地位并诱导“免疫麻痹”的出现，其危害在于诱发继发性院内感染，使患者预后不良。研究表明，脓毒症患者主要的死因为脓毒性休克和多器官衰竭(MOF)，而休克和MOF则可能与脓毒症后期过度的炎症损害或继发性感染有关。因此，有人推测抗炎反应及免疫麻痹是脓毒症主要的损伤因素〔1〕。
免疫麻痹是一种获得性免疫缺陷状态，可见于大手术、烧伤、多发性损伤及脓毒症患者,主要表现为脓毒症发展过程中单核细胞人类白细胞分化抗原DR(HLA- DR)表达水平降低，单核细胞所诱导的抗原特异性T淋巴细胞活性降低，单核细胞释放多种细胞因子能力的改变以及多形核白细胞无反应性〔5〕。对于不同的患者其免疫麻痹的致病机制是不同的，免疫麻痹可见于发生细菌内毒素胃肠道移位或发生脓毒症患者，也可见于发生全身炎症反应的患者及抗炎反应的早期阶段如交感神经受诱导活动增强时。有人以脂多糖( LPS)诱导单核细胞形成的内毒素耐受作为全身炎症反应所致的免疫麻痹试验模型，并以IL-10预处理单核细胞诱导免疫麻痹；结果发现与IL- 10预处理的单核细胞组相比，LPS在更大程度上损伤了单核细胞的抗原呈递能力，从而使抗原特异性T淋巴细胞增殖及分泌γ- IFN的能力降低。提示促炎反应与抗炎反应均可诱导免疫麻痹的形成。同时研究表明“免疫麻痹”的形成既不是由病原体直接作用所致，也不依赖于特异性致病原或毒素，在一些无菌性损伤(烧伤、大手术等)或接受大剂量免疫抑制治疗的患者中其单核细胞亦可出现失活状态〔6〕。
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细菌免疫反应的形成取决于机体天然屏障及特异性免疫系统的相互作用，而特异性免疫系统的作用则体现于完整的单核细胞- T淋巴细胞- 中性粒细胞的相互作用〔7〕。单核及巨噬细胞的功能包括：识别、摄取、杀灭侵入机体的微生物，并激活免疫反应；释放TNF、IL- 1、IL- 10等炎性介质及表达HLA-DR、HLA- DQ、HLA- DP、CD80、CD86而履行的抗原呈递功能。单核细胞促进炎症反应及抗原呈递能力受到γ- IFN、粒- 单核细胞集落刺激因子(GM- CSF)等免疫刺激因子的正性调节，同时受到IL-10、转化生长因子- β(TGF- β)、前列腺素、儿茶酚胺和凋亡的负性调节。免疫麻痹患者的单核细胞、T淋巴细胞以及中性粒细胞功能均发生了紊乱：促炎介质分泌减少；在单核细胞上的主要组织相容性复合物(MHC- Ⅱ)类分子如HLA-QR、HLA- DQ、HLA- DP及共刺激分子CD86、CD58表达减少，而CD40、CD54、CD80表达增加；T淋巴细胞上CD28表达减少及增殖受抑制，T淋巴细胞尤其是Th1细胞反应降低；中性粒细胞功能受抑制，超氧阴离子产生减少；LPS诱导核因子-κB(NF- κB)表达增加；IL- 10、TGF-β分泌增加。其中IL- 10对脓毒症及创伤神经内分泌应激反应所致的免疫麻痹的形成具有重要的作用〔5，8- 10〕。
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3 免疫麻痹的治疗策略
研究表明，遗传性TNF缺陷小鼠对LPS介导的损伤具有抵抗力，但却无法控制细菌感染，这些小鼠腹腔注射灭毒性大肠杆菌E不引起脓毒症，而注射致病菌却能引起脓毒症和死亡；而抗炎因子TGF- β、IL- 10缺乏的小鼠不仅对LPS十分敏感,同时也极易因细菌诱发的失控炎症反应而发生休克。以上资料提示，良好的平衡性炎症反应对控制细菌感染非常重要〔11〕。机体对感染发生过度及过低的炎症应答均能导致死亡，而且过低的炎症反应一旦达到免疫麻痹的程度，机体发生继发性感染的危险性则会大幅增加〔9〕。由于过度的炎症反应和细胞介导的免疫抑制常见于机体对创伤的反应中，而且脓毒症患者也不一定都处于免疫过度激活状态；因此，任何免疫调节治疗都应基于免疫功能的监测，以便筛选出适合此类治疗的患者。在免疫功能的监测方面，解放军第三○四医院全军烧伤研究所刘静杰等通过测定单核细胞HLA- DR，观察到重度烧伤后患者外周血单核细胞HLA- DR表达率显著降低，降低程度及持续时间与伤情有关，中度与轻度患者〔(13.86±2.40)%比(58.80±5.60)%〕、特重和中度患者〔(4.30±1.50)%比(13.86±2.40)%〕比较差异均显著(P均<0.01)；认为HLA- DR<30%为免疫加强治疗的指征〔12，13〕。解放军第三○四医院ICU林洪远等研究发现，创伤后脓毒症患者存在严重的免疫抑制状态，他们用胸腺肽(TP- 5)对20例脓毒症患者进行治疗，结果显示：全组和存活组患者单核细胞HLA- DR治疗后明显升高，与治疗前比，分别为(54.7±22.1)%比(26.3±13.2)%(P<0.001)和(59.1±18.9)%比(27.7%±13.8) %(P<0.001)，差异均显著；用单核细胞HLA- DR<30%进行判断并指导进行特异性的免疫增强治疗安全、可靠〔14,15〕。另外，体外IL-12及TNF分泌试验，Th1/Th2平衡关系，NF- κB的状态以及CD64阳性的中性粒细胞测定等结果，都是极有价值的标准参数〔16〕。
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在脓毒症免疫麻痹状态下，如果单核细胞促炎反应功能以及MHC- Ⅱ类分子表达未能恢复，那么任何脓毒症患者都难以存活。有研究表明，γ- IFN可使血浆中IL- 6、TNF- α水平以及单核细胞HLA- DR的表达增加，从而改善脓毒症患者的免疫状态，提高其存活率；另外，应用GM- CSF可以增加中性粒细胞的数量及活性，进而减少脓毒症的发生率及病死率〔2〕。Yekebas等〔17〕应用持续性静- 静脉血液滤过(continuous veno- venous hemofiltration,CVVH)去除脓毒症介质，从而逆转了脓毒症诱导的免疫麻痹。Weighardt等〔18〕报道，免疫刺激物——含有CpG序列基序的寡聚脱氧核苷酸(CpG-ODN)可以改善γ- IFN依赖性Th1细胞的反应性，增强中性粒细胞在原发感染部位的聚集，上调巨噬细胞受体，使细胞活性及活性氧代谢产物增加，从而成为治疗脓毒症诱导的免疫麻痹的有效药物。总之，当患者的单核细胞表达HLA- DR，表现出抗炎症应答时，低剂量的γ- IFN治疗安全而且有效；而在那些处于促炎反应阶段的患者中使用γ- IFN则是有害的，因为γ- IFN与TNF- α在诱导脓毒性休克方面具有协同作用〔19〕。Bone等〔4〕指出，在促炎与抗炎反应并存的患者中，应用γ- IFN也是有害的，抗炎治疗只适用于脓毒症早期的过度炎症反应阶段。当患者发生了免疫麻痹的时候，去除抑制因子(血浆置换)或者应用单核细胞激活因子(γ- IFN、GM- CSF等)等有助于免疫功能的恢复〔20〕。另外，免疫营养(immunonutrition)治疗可改善机体的免疫功能，从而减少MODS患者感染发生率及住院时间，其是否有利于免疫麻痹的治疗尚待进一步研究〔21〕。
, 百拇医药
参考文献
1 Pugin J.Sepsis and immune response〔J〕.Intensive Care Med,1999,25(3):1027- 1028.
2 Kox W J,Volk T,Kox S N,et al.Immunomodulatory therapies in sepsis〔J〕.Intensive Care Med,2000,26(Suppl 1):124- 128.
3 Abraham E.Why immunomodulatory therapies have not worked in sepsis〔J〕.Intensive Care Med,1999,25(4):556- 566.
4 Bone R C.Sir Isaac Newton,sepsis,SIRS,and CARS〔J〕.Crit Care Med,1996,24(7):1125- 1128.
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5 Schultz M J,Olszyna D P,de Jonge E,et al.Reduced ex vivo chemokine production by polymorphonuclear cells after in vivo exposure of normal humans to endotoxin〔J〕.J Infect Dis,2000,182(4):1264-1267.
6 Volk H D,Reinke P,Docke W D.Clinical aspects:from systemic inflammation to “immunoparalysis”〔J〕.Chem Immunol,2000,74:162- 177.
7 Munoz C,Carlet C,Fitting B,et al.Dysfunction of in vitro cytokine production by monocytes during sepsis〔J〕.J Clin Invest,1991,88:1747- 1758.
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8 Wolk K,Docke W D,von Baehr V,et al.Impaired antigen presentation by human monocytes during endotoxin tolerance〔J〕.Blood,2000,1996(1):218-223.
9 Manhart N,Oismuller C,Lassnig A,et al.Receptor and non- receptor mediated formation of superoxide anion and hydrogen peroxide in neutrophils of intensive care patients〔J〕.Wien Klin Wochenschr,1998,110(22):780-796.
10 Adib- Conquy M,Asehnoune K,Moine P,et al.Long-term- impaired expression of nuclear factor- kappa B and I kappa B alpha in peripheral blood mononuclear cells of trauma patients〔J〕.J Leukoc Biol,2001,70(1):30- 38.
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11 Pfeffer K.Mice deficient for the p55 kD tumor necrosis factor receptor are resistant to endotoxin shock,yet succumb to L.monocytegenes infection〔J〕.Cell,1999,73:457- 467.
12 林洪远，盛志勇.全身炎症反应和MODS认识的变化及现状〔J〕.中国危重病急救医学，2001，13(11)：643- 646.
13刘静杰，胡森，董宁，严重烧伤患者外周血单核细胞表面人白细胞DR抗原变化的初步研究〔J〕.中国危重病急救医学，2003，15(1)：23- 25.
14Reinhart K,Menges T,Gardlund B,et al.Randomized,placebo controlled trial of the anti- tumor necrosis factor antibody fragment afelimomab in hyperinflammatory response during severe sepsis:the ramses study〔J〕.Crit Care Med,2001,29:765- 769.
, 百拇医药
15林洪远，郭旭生，姚咏明.CD+14单核细胞人类白细胞抗原- DR预测脓毒症预后及指导免疫调理治疗的初步临床研究〔J〕.中国危重病急救医学，2003，15(3)：135- 138.
16 Cavaillon J M,Adib- Conquy M,Cloez- Tayarani I,et al.Immunodepression in sepsis and SIRS assessed by ex vivo cytokine production is not a generalized phenomenon〔J〕.J Endotoxin Res,2001,7(2):85- 93.
17 Yekebas E F,Eisenberger C F,Ohnesorge H,et al.Attenuation of sepsis- related immunoparalysis by continuous veno- venous hemofiltration in experimental porcine pancreatitis〔J〕.Crit Care Med,2001, 29(7):1423- 1430.
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18 Weighardt H,Feterowski C,Veit M,et al.Increased resistance against acute polymicrobial sepsis in mice challenged with immunostimulatory CpG- oligodeoxynucleotides is related to an enhanced innate effector cell response〔J〕.J Immunol，2000,165(8):4537- 4543.
19Ronco C,Tetta C,Mariano F,et al.Interpreting the mechanisms of continuous renal replacement therapy in sepsis:the peak concentration hypothesis〔J〕.Artif Organs,2003,27(9):792- 801.
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20 Volk H D,Reinke P,Krausch D,et al.Monocyte deactivation- rationale for a new therapeutic strategy in sepsis〔J〕.Intensive Care Med,1999,25:1027- 1028.
21 Wyncoll D,Beale R.Immunologically enhanced enteral nutrition: current status〔J〕.Curr Opin Crit Care,2001,7(2):128- 132.
作者单位：100037 北京，解放军第三○四医院
作者简介：冀建超(1971- )，男(汉族)，河北省邯郸市人，硕士研究生，主治医师。, 百拇医药
【关键词】脓毒症； 免疫麻痹； 免疫调节
近年来的研究表明，抗炎反应及免疫麻痹可能是参与脓毒症致病过程的主要因素之一。免疫麻痹涉及复杂的免疫机制及细胞因子网络平衡状态改变，针对此种改变进行的免疫调节疗法可能不失为一种有效的脓毒症治疗措施。现仅就这方面的研究进展进行简要综述。
脓毒症被定义为由感染引起的全身性炎症反应综合征(SIRS)，并证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。然而，近年来研究表明，脓毒症死亡并不全由过度的炎症反应所致，在一些脓毒症患者中可出现低下的炎症反应——“免疫麻痹”(immunoparalysis) ，由此引起迅速出现且难以控制的继发性感染也是引起脓毒症患者死亡的原因之一。
1 脓毒症与全身性炎症反应
, 百拇医药 脓毒症是机体免疫系统受到强烈刺激，进而引起多种生物级联反应所致，包括炎症反应过程(各种细胞因子、趋化因子等参与)，凝集- 纤溶系统改变以及细胞存活-死亡平衡关系的变化等。这些生物性变化在脓毒症的致病过程及器官功能障碍形成中有重要的作用〔1〕，而其中过度炎症反应较早发生且占据重要的地位。单核细胞、巨噬细胞及中性粒细胞受到感染及非感染性刺激时释放出大量细胞因子等炎性介质，参与促进脓毒症发生发展的促炎反应阶段，这些炎性介质的过度释放可诱发脓毒症、SIRS及脓毒性休克。脓毒症早期全身炎症反应是炎性细胞因子尤其是肿瘤坏死因子- α (TNF- α)、白细胞介素- 6(IL- 6)、IL- 1以及γ- 干扰素(γ- IFN)作用的结果〔2〕。当人们认识到TNF- α、IL- 6、IL- 1所致的炎症反应参与了SIRS、脓毒症及多器官功能障碍综合征(MODS)的致病过程后，便设计了各种针对这些炎症介质的外源性免疫制剂的抗炎治疗。这些抗炎物质包括抗体、可溶性受体、受体拮抗剂等阻抑TNF-α、IL- 1等细胞因子作用的特异性物质，以及非甾体类抗炎药、糖皮质激素等非特异性抗炎药物〔3〕。尽管应用抗炎药物治疗动物脓毒症取得了良好的效果，但有关人体脓毒症的临床抗炎治疗试验却未获成功，甚至使病死率增加。
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2 免疫麻痹的提出及其发生机制
有人认为脓毒症抗炎治疗失败的原因之一是对脓毒症的发展过程缺乏精确的免疫监控。研究表明，在脓毒症早期发生促炎反应后抗体会迅速出现强烈的抗炎反应，同时伴有大量的抗炎介质的释放，而且有一部分脓毒症患者表现出明显的免疫抑制状态〔1〕。Kox等〔2〕也证实在脓毒症早期及后期存在两种免疫状态，即早期的高炎症状态被机体的抗炎机制所拮抗，导致继发的低炎症状态。Bone等〔4〕也强调，在脓毒症炎症反应的早期出现了代偿性炎症反应综合征(CARS)以抑制炎症反应的发展，这一反应在一些患者中占主导地位并诱导“免疫麻痹”的出现，其危害在于诱发继发性院内感染，使患者预后不良。研究表明，脓毒症患者主要的死因为脓毒性休克和多器官衰竭(MOF)，而休克和MOF则可能与脓毒症后期过度的炎症损害或继发性感染有关。因此，有人推测抗炎反应及免疫麻痹是脓毒症主要的损伤因素〔1〕。
免疫麻痹是一种获得性免疫缺陷状态，可见于大手术、烧伤、多发性损伤及脓毒症患者,主要表现为脓毒症发展过程中单核细胞人类白细胞分化抗原DR(HLA- DR)表达水平降低，单核细胞所诱导的抗原特异性T淋巴细胞活性降低，单核细胞释放多种细胞因子能力的改变以及多形核白细胞无反应性〔5〕。对于不同的患者其免疫麻痹的致病机制是不同的，免疫麻痹可见于发生细菌内毒素胃肠道移位或发生脓毒症患者，也可见于发生全身炎症反应的患者及抗炎反应的早期阶段如交感神经受诱导活动增强时。有人以脂多糖( LPS)诱导单核细胞形成的内毒素耐受作为全身炎症反应所致的免疫麻痹试验模型，并以IL-10预处理单核细胞诱导免疫麻痹；结果发现与IL- 10预处理的单核细胞组相比，LPS在更大程度上损伤了单核细胞的抗原呈递能力，从而使抗原特异性T淋巴细胞增殖及分泌γ- IFN的能力降低。提示促炎反应与抗炎反应均可诱导免疫麻痹的形成。同时研究表明“免疫麻痹”的形成既不是由病原体直接作用所致，也不依赖于特异性致病原或毒素，在一些无菌性损伤(烧伤、大手术等)或接受大剂量免疫抑制治疗的患者中其单核细胞亦可出现失活状态〔6〕。
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细菌免疫反应的形成取决于机体天然屏障及特异性免疫系统的相互作用，而特异性免疫系统的作用则体现于完整的单核细胞- T淋巴细胞- 中性粒细胞的相互作用〔7〕。单核及巨噬细胞的功能包括：识别、摄取、杀灭侵入机体的微生物，并激活免疫反应；释放TNF、IL- 1、IL- 10等炎性介质及表达HLA-DR、HLA- DQ、HLA- DP、CD80、CD86而履行的抗原呈递功能。单核细胞促进炎症反应及抗原呈递能力受到γ- IFN、粒- 单核细胞集落刺激因子(GM- CSF)等免疫刺激因子的正性调节，同时受到IL-10、转化生长因子- β(TGF- β)、前列腺素、儿茶酚胺和凋亡的负性调节。免疫麻痹患者的单核细胞、T淋巴细胞以及中性粒细胞功能均发生了紊乱：促炎介质分泌减少；在单核细胞上的主要组织相容性复合物(MHC- Ⅱ)类分子如HLA-QR、HLA- DQ、HLA- DP及共刺激分子CD86、CD58表达减少，而CD40、CD54、CD80表达增加；T淋巴细胞上CD28表达减少及增殖受抑制，T淋巴细胞尤其是Th1细胞反应降低；中性粒细胞功能受抑制，超氧阴离子产生减少；LPS诱导核因子-κB(NF- κB)表达增加；IL- 10、TGF-β分泌增加。其中IL- 10对脓毒症及创伤神经内分泌应激反应所致的免疫麻痹的形成具有重要的作用〔5，8- 10〕。
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3 免疫麻痹的治疗策略
研究表明，遗传性TNF缺陷小鼠对LPS介导的损伤具有抵抗力，但却无法控制细菌感染，这些小鼠腹腔注射灭毒性大肠杆菌E不引起脓毒症，而注射致病菌却能引起脓毒症和死亡；而抗炎因子TGF- β、IL- 10缺乏的小鼠不仅对LPS十分敏感,同时也极易因细菌诱发的失控炎症反应而发生休克。以上资料提示，良好的平衡性炎症反应对控制细菌感染非常重要〔11〕。机体对感染发生过度及过低的炎症应答均能导致死亡，而且过低的炎症反应一旦达到免疫麻痹的程度，机体发生继发性感染的危险性则会大幅增加〔9〕。由于过度的炎症反应和细胞介导的免疫抑制常见于机体对创伤的反应中，而且脓毒症患者也不一定都处于免疫过度激活状态；因此，任何免疫调节治疗都应基于免疫功能的监测，以便筛选出适合此类治疗的患者。在免疫功能的监测方面，解放军第三○四医院全军烧伤研究所刘静杰等通过测定单核细胞HLA- DR，观察到重度烧伤后患者外周血单核细胞HLA- DR表达率显著降低，降低程度及持续时间与伤情有关，中度与轻度患者〔(13.86±2.40)%比(58.80±5.60)%〕、特重和中度患者〔(4.30±1.50)%比(13.86±2.40)%〕比较差异均显著(P均<0.01)；认为HLA- DR<30%为免疫加强治疗的指征〔12，13〕。解放军第三○四医院ICU林洪远等研究发现，创伤后脓毒症患者存在严重的免疫抑制状态，他们用胸腺肽(TP- 5)对20例脓毒症患者进行治疗，结果显示：全组和存活组患者单核细胞HLA- DR治疗后明显升高，与治疗前比，分别为(54.7±22.1)%比(26.3±13.2)%(P<0.001)和(59.1±18.9)%比(27.7%±13.8) %(P<0.001)，差异均显著；用单核细胞HLA- DR<30%进行判断并指导进行特异性的免疫增强治疗安全、可靠〔14,15〕。另外，体外IL-12及TNF分泌试验，Th1/Th2平衡关系，NF- κB的状态以及CD64阳性的中性粒细胞测定等结果，都是极有价值的标准参数〔16〕。
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在脓毒症免疫麻痹状态下，如果单核细胞促炎反应功能以及MHC- Ⅱ类分子表达未能恢复，那么任何脓毒症患者都难以存活。有研究表明，γ- IFN可使血浆中IL- 6、TNF- α水平以及单核细胞HLA- DR的表达增加，从而改善脓毒症患者的免疫状态，提高其存活率；另外，应用GM- CSF可以增加中性粒细胞的数量及活性，进而减少脓毒症的发生率及病死率〔2〕。Yekebas等〔17〕应用持续性静- 静脉血液滤过(continuous veno- venous hemofiltration,CVVH)去除脓毒症介质，从而逆转了脓毒症诱导的免疫麻痹。Weighardt等〔18〕报道，免疫刺激物——含有CpG序列基序的寡聚脱氧核苷酸(CpG-ODN)可以改善γ- IFN依赖性Th1细胞的反应性，增强中性粒细胞在原发感染部位的聚集，上调巨噬细胞受体，使细胞活性及活性氧代谢产物增加，从而成为治疗脓毒症诱导的免疫麻痹的有效药物。总之，当患者的单核细胞表达HLA- DR，表现出抗炎症应答时，低剂量的γ- IFN治疗安全而且有效；而在那些处于促炎反应阶段的患者中使用γ- IFN则是有害的，因为γ- IFN与TNF- α在诱导脓毒性休克方面具有协同作用〔19〕。Bone等〔4〕指出，在促炎与抗炎反应并存的患者中，应用γ- IFN也是有害的，抗炎治疗只适用于脓毒症早期的过度炎症反应阶段。当患者发生了免疫麻痹的时候，去除抑制因子(血浆置换)或者应用单核细胞激活因子(γ- IFN、GM- CSF等)等有助于免疫功能的恢复〔20〕。另外，免疫营养(immunonutrition)治疗可改善机体的免疫功能，从而减少MODS患者感染发生率及住院时间，其是否有利于免疫麻痹的治疗尚待进一步研究〔21〕。
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10 Adib- Conquy M,Asehnoune K,Moine P,et al.Long-term- impaired expression of nuclear factor- kappa B and I kappa B alpha in peripheral blood mononuclear cells of trauma patients〔J〕.J Leukoc Biol,2001,70(1):30- 38.
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12 林洪远，盛志勇.全身炎症反应和MODS认识的变化及现状〔J〕.中国危重病急救医学，2001，13(11)：643- 646.
13刘静杰，胡森，董宁，严重烧伤患者外周血单核细胞表面人白细胞DR抗原变化的初步研究〔J〕.中国危重病急救医学，2003，15(1)：23- 25.
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作者单位：100037 北京，解放军第三○四医院
作者简介：冀建超(1971- )，男(汉族)，河北省邯郸市人，硕士研究生，主治医师。, 百拇医药