妇科常见抗肿瘤药物的副反应及处理
【文献标识码】 A 【文章编号】 1684-2030(2004)04-0317-03
全国每年死亡人数中，有1/10死于癌症，在我国是第二位死因。而妇女死因中，妇科恶性肿瘤占第一位。在过去，治疗妇科恶性肿瘤的手段仅仅是手术，但手术只是短期治疗措施，对肿瘤扩散及复发却无能为力。1942年，氮芥的发现和临床应用标志着恶性肿瘤化学治疗的开始。今天，已有50多种抗肿瘤药物在临床上应用，化学治疗与手术治疗及放射治疗并列，成为治疗恶性肿瘤的三大手段之一。
由于抗肿瘤药物缺乏选择性，且正常细胞和肿瘤细胞无明显代谢差异，故抗肿瘤药物在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，也对人体正常组织细胞造成不同程度的伤害，甚至造成组织器官功能的衰竭。有的患者可能不是死于癌症，而是死于化疗。因此，在化疗前，要严格掌握化疗适应证、禁忌证;全面了解患者年龄、体质、内脏功能及免疫功能;既往有无手术史、化疗史和放疗史;选择适当的化疗药物，注意预防各种化疗副反应，以期达到最佳疗效。
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1 化疗药物的共同毒性反应及处理 [1]
(1)骨髓抑制:其中受化疗影响最大的是白细胞，尤其是中性粒细胞，随着剂量的加大和时间的延长，血小板、红细胞也会受影响。血小板及红细胞减少可予输血;白细胞减少可用利血生、升白胺等口服，欣粒生、惠尔血等肌注以升白细胞。
(2)胃肠道反应:主要是恶心呕吐，可用胃复安、枢复宁、盐酸格拉司琼或5%GS500ml+度冷丁50mg+非那根25mg+氯丙嗪25mg缓慢静脉滴注缓解。
(3)皮肤、粘膜反应:脱发常见，多在停药后恢复。若出现口腔炎，可用1/5000呋喃西林液漱口、贝复济喷雾剂涂口腔，溃疡处局部涂抹冰硼散、西瓜霜，若继发霉菌感染，可用制霉菌素100万U+生理盐水200ml漱口或局部外敷。
(4)肝脏毒性:可用人体白蛋白10g及能量合剂静滴，每1～2天1次，并用保肝降酶药如易善复、甘利欣、阿拓莫兰等。
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(5)药液外渗:选择近心端、管腔大、回流畅的静脉血管穿刺;若有渗出，立即回抽药液，局部皮下注射拮抗剂如透明质酸酶、硫代硫酸钠、碳酸氢钠(用于阿霉素)，同时予外敷(阿霉素宜用碳酸氢钠冷敷、长春新碱宜热敷)。但不同的化疗药物有着不同的毒性反应特点，我们只有了解了不同药物的特点，才能采取有效的对抗措施，在充分发挥药物的药理作用同时，最大限度地减轻药物毒性反应，从而真正达到化疗目的。
2 烷化剂———细胞周期非特异性药物
环磷酰胺:用于卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌。毒性反应:常见膀胱损伤:出血性或非出血性膀胱炎。注意要点:(1)宜上午给药;(2)大量饮水，分段给药;使用利尿剂，可降低膀胱毒性;(3)鼓励排尿，使膀胱尽量空虚，使药物及其代谢产物在膀胱内的潴留时间缩短。(4)每疗程最大剂量不超过800mg。
3 抗代谢药物———细胞周期特异性药物
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如作用时间长，其生物学作用减弱，故称自限性S期特异性药物。
3.1 氨甲喋呤 为抗叶酸类抗肿瘤药，用于卵巢癌、妊娠滋养细胞肿瘤毒性反应:(1)骨髓抑制:白细胞在用药后6～10天达最低点，但恢复很快。(2)严重的粘膜炎症:如口炎、溃疡性胃炎、出血性膀胱炎。(3)大剂量有肾毒性。(4)肺毒性。注意要点:(1)高剂量(>80mg/m 2 )应用时，必须监测血药浓度，隔日复查血常规，并用甲酰四氢叶酸解毒，即在每次应用氨甲蝶呤后24h起肌注甲酰四氢叶酸6mg/每6h，连续4次。(2)避免与阿司匹林、磺胺药、四环素等合用，因能使游离氨甲蝶呤增高，增加毒性。(3)可增加华法令功效，故两者合用时应严格监测凝血酶时间。(4)肾功不全者须减量或停药。(5)若引起肺炎，强的松60mg/d，连用1～2周。
3.2 5-FU 为嘧啶拮抗剂，多用于治疗妊娠滋养细胞肿瘤、宫颈癌、卵巢癌。毒性反应:粘膜反应较重:连续静脉应用96h以上粘膜炎是其主要毒性;腹泻，甚至发生伪膜性肠炎;面、手、静脉输注部位皮肤色素沉着，阳光可加重皮肤反应;持续静脉输注时常出现“手—足综合征”，即疼痛、红斑样脱皮、手掌及足底皮肤皲裂。注意要点 [2] :(1)每天静脉注射时间不少于6～8h。缓慢静滴是减轻该药毒性反应的 关键。(2)出现伪膜性肠炎时应立即停用化疗药，予以乳酶生、思密达等对症治疗，广谱抗生素控制感染，纠正电解质失衡，同时预防真菌感染。
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4 抗肿瘤抗生素———由微生物(多由放线菌)产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，属细胞周期非特异性药物
4.1 更生霉素 为放线菌素D类抗生素，多用于绒癌，尤其有肺转移者。毒性反应:主要是骨髓抑制和胃肠反应。注意要点:(1)使用时避光，1h内滴完。(2)避免外渗，否则可导致严重的软组织损伤。(3)避开病毒感染期，否则可发生严重的全身性疾病，甚至致死。
4.2 阿霉素 为蒽环类抗生素，用于卵巢癌、子宫内膜腺癌、宫颈腺癌。毒性反应:(1)心脏毒性，可致心肌炎，可引起不可逆性心力衰竭，与累积剂量有关。(2)沿用药静脉区常发生化学性静脉炎，皮肤色素沉着。(3)肝脏毒性。注意要点:(1)静脉冲注，避免外渗，发生后宜冷敷。(2)严格掌握累积量，累积量不应超过550mg/m 2 ，若曾接受胸部放疗或同时用环磷酰胺，则累积量不超过450mg/m 2 。(3)必要时作心电监护，发生毒副反应后应及时停药。(4)有明显的心功能损伤禁用。(5)尿液显红色，为药物代谢所致。
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4.3 丝裂霉素 为蒽环类抗生素，用于宫颈癌的姑息治疗。毒性反应:主要是骨髓抑制;可出现血尿症状;有导致继发性肿瘤可能。注意要点:避免外渗，缓慢静注。
4.4 博莱霉素、平阳霉素 为糖肽类抗生素，用于内胚窦瘤、宫颈鳞癌。毒性反应:(1)肺毒性:可引起肺炎样病变和肺纤维化。(2)发热:常见，偶有严重高热、出汗、脱水、低血压发生，导致肾功能衰竭及死亡。(3)注射部位疼痛。注意要点 [3] :(1)在首次剂量应用前，肌注1～2mg，若在4h内无急性反应发生，则给予常规剂量。(2)肾功不全者调节剂量。(3)博莱霉素累积剂量不超过360mg，平阳霉素累积剂量不超过300mg，否则肺纤维化发生率极高。(4)老年及继往有肺疾病者，剂量减低，监测肺功能，一旦出现肺功能异常，应立即停药，积极对症治疗。(5)注射时可加服消炎痛或其他止痛药。
5 抗肿瘤植物类———细胞周期特异性药物
, 百拇医药 5.1 长春新碱 用于绒癌、子宫颈癌。毒性反应:(1)神经毒性:呈剂量依赖性和剂量限制性，早期为指(趾)见感觉发麻，随之可扩展到近端指(趾)关节，双下肢反射减弱、股四头肌群无力。继之出现范围较广的周围神经病、严重的便秘或麻痹性肠梗阻。(2)胃肠道反应:在严重的麻痹性肠梗阻时可出现恶心、呕吐。(3)药液外渗可致严重的局部炎症反应。注意要点 [4] :(1)缓慢静注，避免外渗，发生后宜热敷。(2)由于神经毒性具有累积性，因此，每次用药前应检查神经系统，若出现严重的感觉异常、运动无力等症状，需及时停药观察，并用复合维生素B等神经营养药。(3)服用粪便软化剂(如轻舒颗粒)、高纤维素食物以预防和减轻便秘症状。
5.2 足叶乙甙 用于宫颈癌及卵巢癌。毒性反应:(1)骨髓抑制。(2)脱发率高。注意要点:(1)输注时间为30～60min，不宜过长，以免发生严重的低血压，注重血压监测。(2)必须用100～250ml的等渗盐水稀释后应用。
6 铂类化合物———细胞周期非特异性抗肿瘤药
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6.1 顺铂 用于宫颈癌及卵巢癌。毒性反应:(1)肾毒性:表现为不可逆的肾小管坏死，继而电解质紊乱。(2)胃肠道反应:恶心呕吐发生率100%。(3)耳毒性:高频听力丧失，但在音频范围内，显著的听力丧失少见。(4)过敏反应:在重复应用时可发生。(5)累积量>300mg/m 2 ，常出现周围神经疾病。注意要点:(1)肾脏损害的预防及治疗:①血清肌酐高于133μmol/L时禁用。②用药前后2天必须水化，液体量(包括饮水量及输液量)应达2000ml以上。③避免同时使用肾毒性抗菌素。④静脉给予硫代硫酸钠解毒。⑤口服碳酸氢钠或静滴5%碳酸氢钠以碱化尿液，加速排泄。⑥若已发生肾脏损害，则及时给予利尿，必要时行肾透析。(2)对心血管疾病患者，要适当调整水化措施，或改用卡铂。(3)若出现周围神经疾病，应立即停药，并用复合维生素B等神经营养药。(4)使用时避光。(5)总剂量宜小于880mg，一般不超过600mg。(6)可用氢化可的松抗过敏。
7 激素类抗肿瘤药
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孕激素:用于子宫内膜癌。毒性反应:小，可长期应用，有时可有恶心、呕吐头昏、头疼;水钠潴留不明显;无骨髓抑制。注意要点:偶有肌注后引起急性过敏反应，或呼吸困难。治疗初期偶可发生高钙血症 [5] 。
8 小结
由于有以上的毒性反应，因此在化疗前，应查血常规、肝功、肾功、心电图等，了解有无化疗禁忌，化疗过程中密切观察病人反应，隔日复查血常规、化疗后7～10天复查肝功、肾功，随时复查心电图。一般来讲，白细胞计数低于1.5×10 9 /L，血红蛋白低于60g/L，血小板低于70×10 9 /L，血清肌酐高于133μmol/L应停止化疗。同时注意患者全身状况，必要时静脉补充营养(包括蛋白质、脂肪、维生素及矿物质)，维持良好的生理功能，减轻化疗药物对身体的危害。
参考文献
, http://www.100md.com
1 王哲海，孔莉，等.肿瘤化疗不良反应与对策，济南:山东科技出版社，2002.
2 施波，等.常用肿瘤化疗药物.中华妇产科学，北京:人民卫生出版社，1999.
3 王波.抗肿瘤药物的毒副反应及防治.中华妇产科学，北京:人民卫生出版社，1999.
4 宋林萍，等.化疗药物外渗的处理.中华护理杂志，2003，7:156.
5 李孟达.卵巢癌的一线化疗和二线化疗.好医生网站继续教育.
作者单位:644000四川省宜宾市第一人民医院妇产科
(收稿日期:2003-12-13)
(编辑使 臻), http://www.100md.com
全国每年死亡人数中，有1/10死于癌症，在我国是第二位死因。而妇女死因中，妇科恶性肿瘤占第一位。在过去，治疗妇科恶性肿瘤的手段仅仅是手术，但手术只是短期治疗措施，对肿瘤扩散及复发却无能为力。1942年，氮芥的发现和临床应用标志着恶性肿瘤化学治疗的开始。今天，已有50多种抗肿瘤药物在临床上应用，化学治疗与手术治疗及放射治疗并列，成为治疗恶性肿瘤的三大手段之一。
由于抗肿瘤药物缺乏选择性，且正常细胞和肿瘤细胞无明显代谢差异，故抗肿瘤药物在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，也对人体正常组织细胞造成不同程度的伤害，甚至造成组织器官功能的衰竭。有的患者可能不是死于癌症，而是死于化疗。因此，在化疗前，要严格掌握化疗适应证、禁忌证;全面了解患者年龄、体质、内脏功能及免疫功能;既往有无手术史、化疗史和放疗史;选择适当的化疗药物，注意预防各种化疗副反应，以期达到最佳疗效。
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1 化疗药物的共同毒性反应及处理 [1]
(1)骨髓抑制:其中受化疗影响最大的是白细胞，尤其是中性粒细胞，随着剂量的加大和时间的延长，血小板、红细胞也会受影响。血小板及红细胞减少可予输血;白细胞减少可用利血生、升白胺等口服，欣粒生、惠尔血等肌注以升白细胞。
(2)胃肠道反应:主要是恶心呕吐，可用胃复安、枢复宁、盐酸格拉司琼或5%GS500ml+度冷丁50mg+非那根25mg+氯丙嗪25mg缓慢静脉滴注缓解。
(3)皮肤、粘膜反应:脱发常见，多在停药后恢复。若出现口腔炎，可用1/5000呋喃西林液漱口、贝复济喷雾剂涂口腔，溃疡处局部涂抹冰硼散、西瓜霜，若继发霉菌感染，可用制霉菌素100万U+生理盐水200ml漱口或局部外敷。
(4)肝脏毒性:可用人体白蛋白10g及能量合剂静滴，每1～2天1次，并用保肝降酶药如易善复、甘利欣、阿拓莫兰等。
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(5)药液外渗:选择近心端、管腔大、回流畅的静脉血管穿刺;若有渗出，立即回抽药液，局部皮下注射拮抗剂如透明质酸酶、硫代硫酸钠、碳酸氢钠(用于阿霉素)，同时予外敷(阿霉素宜用碳酸氢钠冷敷、长春新碱宜热敷)。但不同的化疗药物有着不同的毒性反应特点，我们只有了解了不同药物的特点，才能采取有效的对抗措施，在充分发挥药物的药理作用同时，最大限度地减轻药物毒性反应，从而真正达到化疗目的。
2 烷化剂———细胞周期非特异性药物
环磷酰胺:用于卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌。毒性反应:常见膀胱损伤:出血性或非出血性膀胱炎。注意要点:(1)宜上午给药;(2)大量饮水，分段给药;使用利尿剂，可降低膀胱毒性;(3)鼓励排尿，使膀胱尽量空虚，使药物及其代谢产物在膀胱内的潴留时间缩短。(4)每疗程最大剂量不超过800mg。
3 抗代谢药物———细胞周期特异性药物
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如作用时间长，其生物学作用减弱，故称自限性S期特异性药物。
3.1 氨甲喋呤 为抗叶酸类抗肿瘤药，用于卵巢癌、妊娠滋养细胞肿瘤毒性反应:(1)骨髓抑制:白细胞在用药后6～10天达最低点，但恢复很快。(2)严重的粘膜炎症:如口炎、溃疡性胃炎、出血性膀胱炎。(3)大剂量有肾毒性。(4)肺毒性。注意要点:(1)高剂量(>80mg/m 2 )应用时，必须监测血药浓度，隔日复查血常规，并用甲酰四氢叶酸解毒，即在每次应用氨甲蝶呤后24h起肌注甲酰四氢叶酸6mg/每6h，连续4次。(2)避免与阿司匹林、磺胺药、四环素等合用，因能使游离氨甲蝶呤增高，增加毒性。(3)可增加华法令功效，故两者合用时应严格监测凝血酶时间。(4)肾功不全者须减量或停药。(5)若引起肺炎，强的松60mg/d，连用1～2周。
3.2 5-FU 为嘧啶拮抗剂，多用于治疗妊娠滋养细胞肿瘤、宫颈癌、卵巢癌。毒性反应:粘膜反应较重:连续静脉应用96h以上粘膜炎是其主要毒性;腹泻，甚至发生伪膜性肠炎;面、手、静脉输注部位皮肤色素沉着，阳光可加重皮肤反应;持续静脉输注时常出现“手—足综合征”，即疼痛、红斑样脱皮、手掌及足底皮肤皲裂。注意要点 [2] :(1)每天静脉注射时间不少于6～8h。缓慢静滴是减轻该药毒性反应的 关键。(2)出现伪膜性肠炎时应立即停用化疗药，予以乳酶生、思密达等对症治疗，广谱抗生素控制感染，纠正电解质失衡，同时预防真菌感染。
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4 抗肿瘤抗生素———由微生物(多由放线菌)产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，属细胞周期非特异性药物
4.1 更生霉素 为放线菌素D类抗生素，多用于绒癌，尤其有肺转移者。毒性反应:主要是骨髓抑制和胃肠反应。注意要点:(1)使用时避光，1h内滴完。(2)避免外渗，否则可导致严重的软组织损伤。(3)避开病毒感染期，否则可发生严重的全身性疾病，甚至致死。
4.2 阿霉素 为蒽环类抗生素，用于卵巢癌、子宫内膜腺癌、宫颈腺癌。毒性反应:(1)心脏毒性，可致心肌炎，可引起不可逆性心力衰竭，与累积剂量有关。(2)沿用药静脉区常发生化学性静脉炎，皮肤色素沉着。(3)肝脏毒性。注意要点:(1)静脉冲注，避免外渗，发生后宜冷敷。(2)严格掌握累积量，累积量不应超过550mg/m 2 ，若曾接受胸部放疗或同时用环磷酰胺，则累积量不超过450mg/m 2 。(3)必要时作心电监护，发生毒副反应后应及时停药。(4)有明显的心功能损伤禁用。(5)尿液显红色，为药物代谢所致。
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4.3 丝裂霉素 为蒽环类抗生素，用于宫颈癌的姑息治疗。毒性反应:主要是骨髓抑制;可出现血尿症状;有导致继发性肿瘤可能。注意要点:避免外渗，缓慢静注。
4.4 博莱霉素、平阳霉素 为糖肽类抗生素，用于内胚窦瘤、宫颈鳞癌。毒性反应:(1)肺毒性:可引起肺炎样病变和肺纤维化。(2)发热:常见，偶有严重高热、出汗、脱水、低血压发生，导致肾功能衰竭及死亡。(3)注射部位疼痛。注意要点 [3] :(1)在首次剂量应用前，肌注1～2mg，若在4h内无急性反应发生，则给予常规剂量。(2)肾功不全者调节剂量。(3)博莱霉素累积剂量不超过360mg，平阳霉素累积剂量不超过300mg，否则肺纤维化发生率极高。(4)老年及继往有肺疾病者，剂量减低，监测肺功能，一旦出现肺功能异常，应立即停药，积极对症治疗。(5)注射时可加服消炎痛或其他止痛药。
5 抗肿瘤植物类———细胞周期特异性药物
, 百拇医药 5.1 长春新碱 用于绒癌、子宫颈癌。毒性反应:(1)神经毒性:呈剂量依赖性和剂量限制性，早期为指(趾)见感觉发麻，随之可扩展到近端指(趾)关节，双下肢反射减弱、股四头肌群无力。继之出现范围较广的周围神经病、严重的便秘或麻痹性肠梗阻。(2)胃肠道反应:在严重的麻痹性肠梗阻时可出现恶心、呕吐。(3)药液外渗可致严重的局部炎症反应。注意要点 [4] :(1)缓慢静注，避免外渗，发生后宜热敷。(2)由于神经毒性具有累积性，因此，每次用药前应检查神经系统，若出现严重的感觉异常、运动无力等症状，需及时停药观察，并用复合维生素B等神经营养药。(3)服用粪便软化剂(如轻舒颗粒)、高纤维素食物以预防和减轻便秘症状。
5.2 足叶乙甙 用于宫颈癌及卵巢癌。毒性反应:(1)骨髓抑制。(2)脱发率高。注意要点:(1)输注时间为30～60min，不宜过长，以免发生严重的低血压，注重血压监测。(2)必须用100～250ml的等渗盐水稀释后应用。
6 铂类化合物———细胞周期非特异性抗肿瘤药
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6.1 顺铂 用于宫颈癌及卵巢癌。毒性反应:(1)肾毒性:表现为不可逆的肾小管坏死，继而电解质紊乱。(2)胃肠道反应:恶心呕吐发生率100%。(3)耳毒性:高频听力丧失，但在音频范围内，显著的听力丧失少见。(4)过敏反应:在重复应用时可发生。(5)累积量>300mg/m 2 ，常出现周围神经疾病。注意要点:(1)肾脏损害的预防及治疗:①血清肌酐高于133μmol/L时禁用。②用药前后2天必须水化，液体量(包括饮水量及输液量)应达2000ml以上。③避免同时使用肾毒性抗菌素。④静脉给予硫代硫酸钠解毒。⑤口服碳酸氢钠或静滴5%碳酸氢钠以碱化尿液，加速排泄。⑥若已发生肾脏损害，则及时给予利尿，必要时行肾透析。(2)对心血管疾病患者，要适当调整水化措施，或改用卡铂。(3)若出现周围神经疾病，应立即停药，并用复合维生素B等神经营养药。(4)使用时避光。(5)总剂量宜小于880mg，一般不超过600mg。(6)可用氢化可的松抗过敏。
7 激素类抗肿瘤药
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孕激素:用于子宫内膜癌。毒性反应:小，可长期应用，有时可有恶心、呕吐头昏、头疼;水钠潴留不明显;无骨髓抑制。注意要点:偶有肌注后引起急性过敏反应，或呼吸困难。治疗初期偶可发生高钙血症 [5] 。
8 小结
由于有以上的毒性反应，因此在化疗前，应查血常规、肝功、肾功、心电图等，了解有无化疗禁忌，化疗过程中密切观察病人反应，隔日复查血常规、化疗后7～10天复查肝功、肾功，随时复查心电图。一般来讲，白细胞计数低于1.5×10 9 /L，血红蛋白低于60g/L，血小板低于70×10 9 /L，血清肌酐高于133μmol/L应停止化疗。同时注意患者全身状况，必要时静脉补充营养(包括蛋白质、脂肪、维生素及矿物质)，维持良好的生理功能，减轻化疗药物对身体的危害。
参考文献
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1 王哲海，孔莉，等.肿瘤化疗不良反应与对策，济南:山东科技出版社，2002.
2 施波，等.常用肿瘤化疗药物.中华妇产科学，北京:人民卫生出版社，1999.
3 王波.抗肿瘤药物的毒副反应及防治.中华妇产科学，北京:人民卫生出版社，1999.
4 宋林萍，等.化疗药物外渗的处理.中华护理杂志，2003，7:156.
5 李孟达.卵巢癌的一线化疗和二线化疗.好医生网站继续教育.
作者单位:644000四川省宜宾市第一人民医院妇产科
(收稿日期:2003-12-13)
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