影响三苯氧胺对乳腺癌治疗效果的因素
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2004)08-0697-02
内分泌治疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分，而三苯氧胺(Tamoxifen，TAM)系目前应用最广泛的一线内分泌治疗药物。三十余年的临床研究证实，TAM对乳腺癌的治疗及预防具有重要作用，而且不受年龄、月经及淋巴结转移状况的影响 [1] 。与化疗相比较，内分泌治疗独具优点:(1)对适当选择病例的疗效不比化疗差，甚至优于化疗。江泽飞等 [2] 将369例乳腺癌根治手术后ER阳性患者分为内分泌治疗和化疗两组，其中内分泌组194例，服用TAM5年(绝经前患者均先行双侧卵巢切除术)，化疗组175例主要采用CMFVP或CMF方案。结果:绝经后患者内分泌组和化疗组的5年无病生存率为78.4%和45.4%(P<0.01)，总生存率为83.3%和52.9%(P<0.05);绝经前患者分别为:72.8%和35.7%(P<0.01)，80.7%和60.0%(P<0.05)。(2)副作用小。虽然TAM对某些病例有恶心、呕吐、白细胞或血小板减少、子宫内膜增生及子宫内膜癌等不良反应，但与化疗的不良反应相比较，其副作用要轻、且小的多。故治疗期间患者的生活质量较高。近年来，随着对乳腺癌内分泌治疗的深入研究，逐渐认识到原发肿瘤细胞中有许多可预示TAM疗效的因素。现综述如下。
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1 预示TAM疗效较好的因素
1.1 雌激素受体(ER) ER是一种糖蛋白，定位于细胞表面和细胞内，当雌激素随血液循环经过靶组织时，被携带ER的细胞大量摄取;雌激素与ER结合后可以转向核内，引起基因转录，激活有丝分裂蛋白激酶(MAPK)，刺激DNA合成新的蛋白质，促进细胞增殖。TAM系非甾体类抗雌激素药物，其结构与雌激素相似，可在靶器官上与雌激素争夺ER，TAM-ER复合物能影响DNA的转录，从而抑制肿瘤细胞的增殖。大量临床研究已经证实TAM对乳腺癌的疗效主要取决于癌细胞的ER状态，且与其含量呈正相关。此外，Chung等 [3] 的体外实验还证实全反式维甲酸(RA)和苯丁酸盐(PB)可增强TAM对ER阳性乳腺癌细胞的抗增殖作用及导致细胞程序性死亡。
然而，临床亦发现约有50%ER阳性患者对TAM治疗无反应或迅速产生耐药 [3～5] ，这表明ER作为判断TAM治疗效果的指标尚不够完善。目前研究发现存在以下几种原因:(1)ER检测的差异。由于检测方法不同，如较早期采用的生化法和荧光或酶标亲和法是用性激素探测未与性激素结合的、处于游离状态的受体，导致绝经前妇女ER阳性检测率较低。目前采用的免疫化学亲和法及免疫组化法，虽然都是检测游离和已与性激素结合的受体总量，但前者主要检测位于胞浆的受体，而后者主要检测位于胞核内的受体。因此，各家报道的ER的阳性率不同;(2)ER的异质性。乳腺癌组织中均存在ER阳性和ER阴性两种细胞，两种细胞的比值可能影响其疗效;(3)ER的变异性。即尽管ER能与特异性激素结合，但由于存在变异而不发挥其作用;(4)其他因素。其他生物因子、受体或信息传导途径干扰了ER信号，直接或间接影响TAM的治疗效果 [3，6] 。Bachletner等 [7] 报告了26例TAM治疗过程中发生对侧乳腺癌，其中20例(77%)ER阳性，中位发病时间为33个月。对此作者认为可能与以下机制有关:(1)由于ER信号传导路径的改变，TAM的信号发生误释，导致TAM刺激肿瘤生长;(2)ER突变，这种突变的细胞不依赖雌二醇生长，亦基本上不受雌激素治疗的影响;(3)非类固醇生长促进机制超过激素生长调节机制;(4)闭经前患者TAM不能完全阻断雌激素促进肿瘤生长作用。
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1.2 孕激素受体(PR)和雌激素诱导蛋白(pS2) PR与pS2均系雌激素调控的蛋白质，是ER功能和活力的标志，对于判断TAM的治疗效果具有重要价值。若ER阳性，PR/pS2阳性可使TAM治疗有效率提高到70%～80%。大多数研究显示pS2阳性多见于绝经前患者，与绝经后患者相比差异有显著性，这一现象被认为是绝经前妇女血液循环中雌激素水平较高所致。研究还表明，pS2与PR、ER阳性率呈正相关 [8，9] 。吴东德等 [10] 报告100例原发性乳腺癌的临床研究结果，表明:绝经前pS2阳性患者应用TAM治疗，其5年生存率明显优于pS2阴性者(P<0.01)，pS2阴性者TAM治疗组与对照组相比5年生存率差异无显著性(P>0.05);而绝经后患者无论pS2状况如何，其5年生存率差异无显著性(P>0.05)。在腋淋巴结阳性、pS2阳性患者，TAM治疗组的5年生存率明显优于对照组(P<0.05)，而无淋巴结转移者，无论pS2如何表达，应用TAM治疗的5年生存率与对照组差异无显著性(P>0.05)。
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2 预示TAM疗效较差的因素
2.1 ERβ(雌激素家族的另一成员) 1996年Kuiper成功的克隆出一种新的雌激素受体，命名为ERβ，并将经典的ER称为ERα。ERα和ERβ同属甾体激素受体家族成员，但其作用却不同。研究结果显示，ERβ对正常乳腺组织细胞具有保护作用，ERβ表达缺失将导致乳腺癌的发生。ERβ/ERα的比值在正常腺体中呈高表达，而在增殖组织中表达率明显下降，在分化差的导管内癌中呈更为明显的低表达。随着对ERβ的研究深入，人们发现其在乳腺癌的TAM耐药机制中扮演重要角色。ERβ阳性的癌细胞对于TAM不敏感，甚至依赖TAM生存或受TAM刺激生长，因此，有人认为TAM对肿瘤内ERβ阳性细胞可能是一种增殖信号，而不是治疗作用靶点 [11] 。
2.2 HER-2(C-erbB2，人表皮生长因子受体-2) HER-2是一种跨膜蛋白，是表皮生长因子受体家族成员之一，在20%～30%的乳腺癌中过表达。体外实验结果直接表明，HER-2过表达的乳腺癌细胞对TAM耐药。其耐药机制可能与HER-2直接干扰TAM细胞膜上的ER作用以及ER和HER-2信号途径存在相互作用有关，HER-2过表达增加了ER非配体依赖的磷酸化或转录激活 [3，12] 。Housˉton等 [13] 报道了241例接受TAM治疗后复发、转移的乳腺癌患者，结果显示:ER阳性、HER-2阳性和ER阳性、HER-2阴性患者的治疗有效率分别为24%和64%;ER阴性、HER-2阳性和ER阴性HER-2阴性的有效率分别为5%和24%。Wright等 [14] 的临床研究也发现HER-2蛋白可明显降低乳腺癌对内分泌治疗的临床反应率，它可以使ER阳性者的反应率由48%下降到20%，ER阴性者由27%降至0。Placido等 [15] 通过对433例早期乳腺癌患者20年的随访研究，监测ER、PR、催乳素受体(PrLRs)、微血管密度(MVC)、S-期成分(SPF)、肿瘤部体(tumor ploidy)、上皮生长因子受体(EGFR)及HER-2等8项生化指标，结果发现HER-2阳性和阴性患者应用TAM治疗，其死亡机率(HR)分别为1.09和0.59(P=0.04)，而接受CMF方案化疗的病人HER-2的状态与TAM的效果无关。他认为直接或间接通过ER途径发挥作用的传统激素治疗剂，将不再适合HER-2过表达患者，应以结合HER-2靶向治疗为前提。越来越多的体内外实验表明，EGFR(表皮生长因子受体)/HER-2可促进乳腺癌细胞对TAM产生耐药性，TAM和EGFR抑制剂(gefitinib)联合应用可防止产生TAM治疗的耐药性;并使对TAM耐药的ER阳性、HER-2表达的乳腺肿瘤恢复其对TAM的敏感性 [16] 。此外，Berns等 [17] 的研究还发现了肿瘤抑制因子TP53、尿激酶型纤溶酶原激活剂、人激肽释放酶10及VEGF(血管内皮细胞生长因子)对TAM治疗效果的影响，并认为VEGF的状态可能是TAM治疗效果欠佳的重要指标。
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参考文献
1 Klauber-Demore N，Boolbol SK，Derossis AM，et al.Randomized cliniˉcaltrial in breast cancer.Surg Oncol Clin Nor Am，2002，11(1):53-88.
2 江泽飞，宋三泰，刘晓晴，等.369例ER阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的前瞻性临床研究.中华肿瘤杂志，2001，23(4):420-422.
3 李树玲.乳腺肿瘤学，北京:科学技术文献出版社，2000，106-107.
4 Chung YL，Sheu ML，Yang SC，et al.Resistance to Tamoxifen-induced apoptosis is associated with direct interatction between Her2/neu andcell memberane estrogen receptor in breast cancer.Int J Cancer，2002， 97(2):306-312.
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5 Girault I，Lerebours F，Amarir S，et al.Expression analys of estrogen reˉceptorαcoregulators in breast cancer carcinoma:evidence that NCOR1expression ispredictive of the response to Tamoxifen.Clin Cancer Res，2003，9(4):1259-1269.
6 刘君，傅西林，于泳，等.PS2表达在判断乳腺癌预后和指导内分泌治疗中的价值.实用癌症杂志，2002，17(7):499-502.
7 Bachletner-Hofmann T，Pichler-Gebhard B，Rudas M，et al.Pattern of hormonereceptor status of secondary contralateral breast cancer in paˉtients receiving adjuvant tamoxifen.Clin Cancer Res，2002，8(11):3427-3432.
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8 吴在德，袁宏银，杨国梁，等.PS2蛋白在乳腺癌中的表达及意义.肿瘤防治研究，2002，29(3):197-200.
9 杨丽芳，宋三泰.雌激素诱导蛋白pS2与乳腺癌临床的关系.中国肿瘤临床，2002，29(12):899-902.
10 吴东德，袁宏银，杨国梁，等.乳腺癌PS2蛋白表达与内分泌治疗的关系研究.实用癌症杂志，2002，17(2):178-180.
11 朱建华，江择飞，宋三泰.新的雌激素受体ERβ在乳腺癌的研究进展.国外医学·肿瘤学分册，2003，30(2):98-101.
12 朱建华，江泽飞，宋三泰.HER-2过表达与乳腺癌内分泌治疗临床疗效的关系.国外医学·肿瘤学分册，2003，30(2):113-115.
13 Houston ST，PlunKett TA，Barnes DM，et al.Overexpression of c-erbB2is indepent marker of resistence to endocrine therapy in adˉvanced breast cancer.Br JCancer，1999，79(6):1220-1226.
, 百拇医药
14 Wright C，Nicholson S，Angus B，et al.Relationship between c-erbB2proteinproduct expression and response to endocrine therapy in adˉvanced breast cancer.Br J Cancer，1992，65(1):118-121.
15 Placido SD，Laurentiis MD，Carlomagno C，et al.Twenty-year results of theNaples Gun randomized trial:Predictive factors of adjuvant taˉmoxifen efficacyin early breast cancer.Clin Cancer Res，2003，9(3):1039-1046.
16 Nicholson RI，Gree JW，Knowlden J，et al.The biology of antihormon failure in breast cancer.Breast Cancer Res Teat，2003，80(Suppl1):29-34.
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17 Berns MJJ，Klijn JGM，Look MP，et al.Combined vascular endothelial growthfactor and TP53status predicts poor response toTamoxifen therˉapy in estrogen receptor-positive advanced breast cancer.Clin Cancer Res，2003，9(4):1253-1258.
作者单位:050011石家庄河北医科大学第四医院外科
(收稿日期:2004-02-05)
(编辑一 坤), 百拇医药
内分泌治疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分，而三苯氧胺(Tamoxifen，TAM)系目前应用最广泛的一线内分泌治疗药物。三十余年的临床研究证实，TAM对乳腺癌的治疗及预防具有重要作用，而且不受年龄、月经及淋巴结转移状况的影响 [1] 。与化疗相比较，内分泌治疗独具优点:(1)对适当选择病例的疗效不比化疗差，甚至优于化疗。江泽飞等 [2] 将369例乳腺癌根治手术后ER阳性患者分为内分泌治疗和化疗两组，其中内分泌组194例，服用TAM5年(绝经前患者均先行双侧卵巢切除术)，化疗组175例主要采用CMFVP或CMF方案。结果:绝经后患者内分泌组和化疗组的5年无病生存率为78.4%和45.4%(P<0.01)，总生存率为83.3%和52.9%(P<0.05);绝经前患者分别为:72.8%和35.7%(P<0.01)，80.7%和60.0%(P<0.05)。(2)副作用小。虽然TAM对某些病例有恶心、呕吐、白细胞或血小板减少、子宫内膜增生及子宫内膜癌等不良反应，但与化疗的不良反应相比较，其副作用要轻、且小的多。故治疗期间患者的生活质量较高。近年来，随着对乳腺癌内分泌治疗的深入研究，逐渐认识到原发肿瘤细胞中有许多可预示TAM疗效的因素。现综述如下。
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1 预示TAM疗效较好的因素
1.1 雌激素受体(ER) ER是一种糖蛋白，定位于细胞表面和细胞内，当雌激素随血液循环经过靶组织时，被携带ER的细胞大量摄取;雌激素与ER结合后可以转向核内，引起基因转录，激活有丝分裂蛋白激酶(MAPK)，刺激DNA合成新的蛋白质，促进细胞增殖。TAM系非甾体类抗雌激素药物，其结构与雌激素相似，可在靶器官上与雌激素争夺ER，TAM-ER复合物能影响DNA的转录，从而抑制肿瘤细胞的增殖。大量临床研究已经证实TAM对乳腺癌的疗效主要取决于癌细胞的ER状态，且与其含量呈正相关。此外，Chung等 [3] 的体外实验还证实全反式维甲酸(RA)和苯丁酸盐(PB)可增强TAM对ER阳性乳腺癌细胞的抗增殖作用及导致细胞程序性死亡。
然而，临床亦发现约有50%ER阳性患者对TAM治疗无反应或迅速产生耐药 [3～5] ，这表明ER作为判断TAM治疗效果的指标尚不够完善。目前研究发现存在以下几种原因:(1)ER检测的差异。由于检测方法不同，如较早期采用的生化法和荧光或酶标亲和法是用性激素探测未与性激素结合的、处于游离状态的受体，导致绝经前妇女ER阳性检测率较低。目前采用的免疫化学亲和法及免疫组化法，虽然都是检测游离和已与性激素结合的受体总量，但前者主要检测位于胞浆的受体，而后者主要检测位于胞核内的受体。因此，各家报道的ER的阳性率不同;(2)ER的异质性。乳腺癌组织中均存在ER阳性和ER阴性两种细胞，两种细胞的比值可能影响其疗效;(3)ER的变异性。即尽管ER能与特异性激素结合，但由于存在变异而不发挥其作用;(4)其他因素。其他生物因子、受体或信息传导途径干扰了ER信号，直接或间接影响TAM的治疗效果 [3，6] 。Bachletner等 [7] 报告了26例TAM治疗过程中发生对侧乳腺癌，其中20例(77%)ER阳性，中位发病时间为33个月。对此作者认为可能与以下机制有关:(1)由于ER信号传导路径的改变，TAM的信号发生误释，导致TAM刺激肿瘤生长;(2)ER突变，这种突变的细胞不依赖雌二醇生长，亦基本上不受雌激素治疗的影响;(3)非类固醇生长促进机制超过激素生长调节机制;(4)闭经前患者TAM不能完全阻断雌激素促进肿瘤生长作用。
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1.2 孕激素受体(PR)和雌激素诱导蛋白(pS2) PR与pS2均系雌激素调控的蛋白质，是ER功能和活力的标志，对于判断TAM的治疗效果具有重要价值。若ER阳性，PR/pS2阳性可使TAM治疗有效率提高到70%～80%。大多数研究显示pS2阳性多见于绝经前患者，与绝经后患者相比差异有显著性，这一现象被认为是绝经前妇女血液循环中雌激素水平较高所致。研究还表明，pS2与PR、ER阳性率呈正相关 [8，9] 。吴东德等 [10] 报告100例原发性乳腺癌的临床研究结果，表明:绝经前pS2阳性患者应用TAM治疗，其5年生存率明显优于pS2阴性者(P<0.01)，pS2阴性者TAM治疗组与对照组相比5年生存率差异无显著性(P>0.05);而绝经后患者无论pS2状况如何，其5年生存率差异无显著性(P>0.05)。在腋淋巴结阳性、pS2阳性患者，TAM治疗组的5年生存率明显优于对照组(P<0.05)，而无淋巴结转移者，无论pS2如何表达，应用TAM治疗的5年生存率与对照组差异无显著性(P>0.05)。
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2 预示TAM疗效较差的因素
2.1 ERβ(雌激素家族的另一成员) 1996年Kuiper成功的克隆出一种新的雌激素受体，命名为ERβ，并将经典的ER称为ERα。ERα和ERβ同属甾体激素受体家族成员，但其作用却不同。研究结果显示，ERβ对正常乳腺组织细胞具有保护作用，ERβ表达缺失将导致乳腺癌的发生。ERβ/ERα的比值在正常腺体中呈高表达，而在增殖组织中表达率明显下降，在分化差的导管内癌中呈更为明显的低表达。随着对ERβ的研究深入，人们发现其在乳腺癌的TAM耐药机制中扮演重要角色。ERβ阳性的癌细胞对于TAM不敏感，甚至依赖TAM生存或受TAM刺激生长，因此，有人认为TAM对肿瘤内ERβ阳性细胞可能是一种增殖信号，而不是治疗作用靶点 [11] 。
2.2 HER-2(C-erbB2，人表皮生长因子受体-2) HER-2是一种跨膜蛋白，是表皮生长因子受体家族成员之一，在20%～30%的乳腺癌中过表达。体外实验结果直接表明，HER-2过表达的乳腺癌细胞对TAM耐药。其耐药机制可能与HER-2直接干扰TAM细胞膜上的ER作用以及ER和HER-2信号途径存在相互作用有关，HER-2过表达增加了ER非配体依赖的磷酸化或转录激活 [3，12] 。Housˉton等 [13] 报道了241例接受TAM治疗后复发、转移的乳腺癌患者，结果显示:ER阳性、HER-2阳性和ER阳性、HER-2阴性患者的治疗有效率分别为24%和64%;ER阴性、HER-2阳性和ER阴性HER-2阴性的有效率分别为5%和24%。Wright等 [14] 的临床研究也发现HER-2蛋白可明显降低乳腺癌对内分泌治疗的临床反应率，它可以使ER阳性者的反应率由48%下降到20%，ER阴性者由27%降至0。Placido等 [15] 通过对433例早期乳腺癌患者20年的随访研究，监测ER、PR、催乳素受体(PrLRs)、微血管密度(MVC)、S-期成分(SPF)、肿瘤部体(tumor ploidy)、上皮生长因子受体(EGFR)及HER-2等8项生化指标，结果发现HER-2阳性和阴性患者应用TAM治疗，其死亡机率(HR)分别为1.09和0.59(P=0.04)，而接受CMF方案化疗的病人HER-2的状态与TAM的效果无关。他认为直接或间接通过ER途径发挥作用的传统激素治疗剂，将不再适合HER-2过表达患者，应以结合HER-2靶向治疗为前提。越来越多的体内外实验表明，EGFR(表皮生长因子受体)/HER-2可促进乳腺癌细胞对TAM产生耐药性，TAM和EGFR抑制剂(gefitinib)联合应用可防止产生TAM治疗的耐药性;并使对TAM耐药的ER阳性、HER-2表达的乳腺肿瘤恢复其对TAM的敏感性 [16] 。此外，Berns等 [17] 的研究还发现了肿瘤抑制因子TP53、尿激酶型纤溶酶原激活剂、人激肽释放酶10及VEGF(血管内皮细胞生长因子)对TAM治疗效果的影响，并认为VEGF的状态可能是TAM治疗效果欠佳的重要指标。
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1 Klauber-Demore N，Boolbol SK，Derossis AM，et al.Randomized cliniˉcaltrial in breast cancer.Surg Oncol Clin Nor Am，2002，11(1):53-88.
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10 吴东德，袁宏银，杨国梁，等.乳腺癌PS2蛋白表达与内分泌治疗的关系研究.实用癌症杂志，2002，17(2):178-180.
11 朱建华，江择飞，宋三泰.新的雌激素受体ERβ在乳腺癌的研究进展.国外医学·肿瘤学分册，2003，30(2):98-101.
12 朱建华，江泽飞，宋三泰.HER-2过表达与乳腺癌内分泌治疗临床疗效的关系.国外医学·肿瘤学分册，2003，30(2):113-115.
13 Houston ST，PlunKett TA，Barnes DM，et al.Overexpression of c-erbB2is indepent marker of resistence to endocrine therapy in adˉvanced breast cancer.Br JCancer，1999，79(6):1220-1226.
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