宽心合剂对兔颈总动脉血管成形术后tPA和AngII的影响
【摘要】 目的 为探讨宽心合剂对血管成形术后组织型纤溶酶原激活剂(tPA)血浆活性和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)血清水平的影响。方法 将雄性新西兰白兔30只随机分为对照组、低剂量宽心合剂组、高剂量宽心合剂组，用球囊导管剥脱右颈总动脉内皮，造成内皮及中层损伤，分别在术前30min、术后3天、7天、11天、14天、22天、28天采动脉血应用酶联免疫吸附(ELISA)法测血浆tPA活性及用放射免疫法测AngⅡ血清水平。结果 高剂量宽心合剂组动物及低剂量宽心合剂组动物术后tPA活性均较对照组升高，差异有显著性(P<0.05);三组动物术后AngⅡ血清水平比较差异无显著性。结论 宽心合剂可提高血管成形术后血浆tPA活性，对血清AngⅡ水平无显著性影响，这可能有助于预防动脉血管成形术后局部血栓形成。
关键词 宽心合剂 血管成形术 纤溶酶原激活物 血管紧张素 兔
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2004)07-0580-03
, http://www.100md.com
Effect of kuanxinheji on tissue-type plasminogen activator and
angiotensinⅡafter angioplasty of rabbit’s common carotid artery
Ji Zheng，Shang Xiaoming，Li Li，et al.
Cardiology Department，Tangshan Worker’s Hospital，Tangshan063000.
【Abstract】 Objective The aim was to investigate the effects of Kuanxinhejion the changes of tissue-type plasminogen activator(tPA)and angiotensinⅡ(AngⅡ)after angioplasty of rabbit’s common carotid artery.Methods 30rabbits were randomized into three groups:control group，low dose group，high dose group.The right carotid artery endothelial was denuded by balloon catheter，the intima and the media were injured.The plasma activity of tPA and the serum level of AngⅡwere detected by enzyme-linked immunosorbent assay and radio-immunosorbent assayrespecˉtively before the injury and3，7，11，14，22，28days after the injury.Results The plasma activity of tPA after the inˉjury in the high dose group and the low dose group increased significantly compared with the control group(P<0.05).The serum level of AngⅡhad no significant difference among the three groups.Conclusion Kuanxinheji can elˉevate the activity of plasma tPA，but has no effect on the serum level of AngⅡ.It may be helpful to prevent thrombosis after angioplasty.
, 百拇医药
Key words kuanxinheji angioplasty plasminogen activator angiotensin rabbit
经皮腔内冠状动脉成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)在冠心病临床治疗上取得了重大突破，并得到迅速普及和进一步的发展，但如何降低PTCA术后高达30%～50%的再狭窄发生率，仍为困扰临床的难题之一。中层平滑肌细胞的增殖及迁移是术后再狭窄的重要原因，Violaris等 [1] 实验证实再狭窄病变中胶原含量明显高于动脉粥样硬化组织，提示细胞外基质合成在再狭窄形成中也起重要作用。血管再狭窄的发生与损伤后神经及内分泌的激活有密切关系，尤其与血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ) [2] 、组织型纤溶酶原激活剂(tissue-type plasminoˉgen activator，tPA)等异常分泌相关，AngⅡ通过增加细胞内钙离子的浓度，促进了血管成纤维细胞及平滑肌细胞的增殖 [3] ，组织型纤溶酶原激活剂与局部内膜损伤处血栓溶解及平滑肌细胞从中膜向内膜迁移相关 [4] 。本实验目的是观察中药方剂宽心合剂对兔右颈总动脉血管成行术后tPA、AngⅡ的影响，评价其临床预防PTCA术后再狭窄的可行性。
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1 材料与方法
1.1 材料 tPA试剂盒由上海太阳生物技术公司提供，AngⅡ试剂盒由天津九鼎生物技术公司提供，宽心合剂由我院制剂室提供。
1.2 动物模型制作 30只雄性新西兰大白兔，来源于河北医科大学，体重2.3～2.7kg，随机分为对照组(n=10)、低剂量宽心合剂组(n=10，1ml·kg -1 ·d -1 )、高剂量宽心合剂组(n=10，5ml·kg -1 ·d -1 )，参照Chen SJ等 [5] 方法，用25%乌拉坦耳缘静脉注射，1g/kg，麻醉后剪开颈部正中皮肤，切口上至下颌下，下至甲状软骨下，长约4～5cm，逐层分离出颈总动脉及颈外动脉，结扎颈外动脉头端，穿刺颈外动脉，沿导丝送入2.5mm球囊至主动脉弓，以高压注射器注入生理盐水充盈球囊，至6个大气压，机械拖拉球囊至颈总动脉分叉处，抽出盐水至负压，再送入球囊至主动脉弓，再次注入盐水至6个大气压，再次拖拉至颈总动脉分叉处，如此反复三次，剥脱兔右颈总动脉内膜并损伤动脉中层，术中0.1U/g肝素抗凝，术后标准兔饲料喂养4周。药物组以宽心合剂灌兔胃，每天1次。对照组以生理盐水灌兔胃。饮水不受限制。
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1.3 tPA测定 手术前30min、手术后3天、7天、11天、14天、22天、28天耳中动脉采血1ml，抽血前动物不麻醉，由助手固定，采血后立即置于冰水中，并立即送至实验室离心，应用酶联免疫吸附(ELISA)法测定tPA血浆活性。
1.4 AngⅡ测定 手术前30min、术后3天、7天、11天、14天、22天、28天耳中动脉采血2ml，抽血前动物不麻醉，由助手固定，采血后立即置于冰水中，并立即送至实验室离心，放射免疫法测定AngⅡ血清水平(血清实际值)。
1.5 统计学方法 用SPSS10.0统计软件，数据以ˉx±s表示，各组间差异比较采用单因素方差分析，P<0.05表示差异有显著性，P<0.01表示差异有非常显著性。
2 结果
2.1 动物的一般情况 实验中大部分动物健康状况良好，术后所有动物均予青霉素抗感染3天，实验过程中有4只动物死亡(对照组2只，低剂量宽心合剂组1只，高剂量宽心合剂组1只)。实验结束时共存活动物26只(对照组8只，低剂量宽心合剂组9只，高剂量宽心合剂组9只)。
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2.2 宽心合剂对血浆tPA、AngⅡ活性的影响 三组动物术后血浆tPA活性均出现升高，高剂量宽心合剂组为(0.1583±0.0569)IU/L，低剂量宽心合剂组为(0.1599±0.0546)IU/L，对照组为(0.0126±0.0410)IU/L。高剂量宽心合剂组及低剂量宽心合剂组动物术后血浆tPA活性均较对照组升高，差异有非常显著性(P<0.001)，且两个药物组术后tPA峰值时间明显早于对照组，提前4天。三组动物术后血清AngⅡ水平均出现明显升高，高剂量宽心合剂组为(1241.882±324.725)pg/ml，低剂量宽心合剂组为(1269.895±268.239)pg/ml，对照组为(1309.069±263.225)pg/ml。组间比较差异无显著性，但高剂量宽心合剂组术后AngⅡ血清水平达峰值时间晚于对照组3天，且两个药物组AngⅡ血清水平分别于术后11天、14天出现谷值(表1)。
3 讨论
大量的实验研究证明，PTCA术后血管再狭窄的发生原因为中膜血管平滑肌细胞大量的增殖和迁移，新生内膜增厚，与基质分布有关的血管重构，血小板聚集、粘附、血栓形成，多种生长因子和血管活性因子的释放，炎症反应及血管弹性回缩等。在损伤修复的过程中，新生的内膜或中膜组织过度增生以及同时伴随的细胞外基质形成是造成再狭窄的主要病理基础 [6] 。其中血管中层平滑肌细胞表型发生改变，从成年型(收缩/静止型)向胚胎型(合成/分泌型)转化、增殖，并向内膜迁移，致使内膜增厚，同时以胶原为主要成分的基质的重构亦参与了中膜的增厚。AngⅡ于血管损伤后升高，作为一种强烈的有丝分裂原，在促进平滑肌细胞增生与迁移中发挥重要作用 [7] 。AngⅡ可以使血管平滑肌细胞分泌转移生长因子β增加 [8] ，而且对产生细胞外基质蛋白有直接刺激作用 [9，10] 。体外实验表明，AngⅡ可促进平滑肌细胞的转化、增殖与迁移，并促进平滑肌细胞合成释放胶原蛋白。血管损伤后凝血机制激活、血小板因子释放，形成局部血栓，亦是再狭窄的重要成因。组织型纤溶酶原激活剂在这一过程中具有重要作用，可抑制血栓形成，促进血栓溶解;细胞外基质降解是血管平滑肌细胞由中膜向内膜迁移的必要条件，组织型纤溶酶原激活剂活性升高使纤溶酶 和基质金属蛋白酶激活，导致胶原降解速度明显加快，为平滑肌细胞的迁移创造条件 [4] 。
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表1 三组动物血浆组织型纤溶酶原激活剂(tPA)血浆活性和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)血清水平的比较 略
宽心合剂主要由赤勺、水蛭、丹参等十味中药组成。赤勺主要含苯甲酸、鞣质、芍药苷等，芍药苷具有一定的扩张心脏冠状动脉的作用。丹参主要含丹参酮甲、丹参酮乙、丹参酮丙、隐丹参酮、维生素E等，能扩张外周血管，降低血压，抗凝及抑制血小板聚集的作用。水蛭含组织胺样物质、肝素和抗血栓素等，具有抗凝血、扩张外周血管、改善微循环的作用。
本实验中，术后4周内，三组动物术后tPA血浆活性均出现进行性升高，于4周末时仍高于术前水平，高剂量宽心合剂组及低剂量宽心合剂组动物术后tPA血浆活性较对照组升高，且两个药物组术后tPA血浆活性峰值提前，提示宽心合剂能提高术后tPA血浆活性，激活纤溶酶原，抑制局部血栓形成，促进局部微血栓的溶解，减轻损伤处斑块形成，减轻再狭窄病变。但在另一方面，tPA血浆活性升高又可激活纤溶酶及基质蛋白酶，加速胶原降解，为平滑肌细胞的迁移创造条件，但这一作用在再狭窄发生中的地位尚不清楚。
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本实验中，三组动物于术后均出现AngⅡ血清水平升高，并于术后1周左右达到第一个峰值，此后逐渐下降，于术后第2周左右达谷底(低剂量组仍明显高于术前)，此后又逐渐升高，于4周末时仍处于上升趋势，其值高于第一个峰值。组间差异无显著性，但高剂量宽心合剂组动物术后第一个峰值时间迟于对照组，高、低两个剂量药物组分别于术后11天、14天达到谷值，提示宽心合剂不能有效抑制血管损伤后AngⅡ血清水平。
在应用宽心合剂干预兔颈总动脉内膜剥脱术后tPA血浆活性和AngⅡ血清水平的实验中，我们发现宽心合剂能提高术后tPA活性，对术后3周AngⅡ血清水平无显著影响。本实验的不足之处在于实验周期较短，实验动物未能完全模拟冠心病患者冠状动脉病变所处的真实的机体环境，AngⅡ与平滑肌细胞表面两型受体的结合情况如何?这些问题有待进一步深入研究。
参考文献
1 Violaris AG，De Jong M，Macleod DC，et al.Increased extracellular maˉtrix synthesis in vivo restenotic lesions by directional coronary atherectoˉmy.Am Heart J，1996，131:613-615.
, http://www.100md.com
2 Dzau VJ.Vascular rennin-angiotensin system and vascular protection.J Cardial Pharm，1993，22(Suppl5):1-9.
3 Hans J，Gerhard B，Jurgen H，et al.Role of L-type calcium channelson stimulated calcium influx and on proliferative activity of human coroˉ nary smooth muscle cells.J Cardio Pharm，1994，24:328-335.
4 Dollery C M，McEwan J R，Henney A M.Matrix metalloproteinases and cardiova scular disease.Circ Res，1995，77:863-868.
, http://www.100md.com
5 Chen SJ，Li H，Durand，et al.Estrogen reduces myointimal proliferation after balloon injury of rat carotid artery.Ciculation，1996，93:577-584.
6 韦立新.经皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄的病理学机制.中国动脉硬化杂志，2000，8(1):1-3.
7 KohnoM，Yokokawa，Kano H，et al.Adrenomedullin is a potent inhibitor of angiotensinⅡinduced migration of human coronary artery smooth muscle cells.Hypertension，1997，29:1309-1313.
8 Gibbons GH，Pratt RE，Dzau CJ.Vascular smooth muscle cell hypertroˉphy vsHyperplasia.J Clin Invest，1992，90:456-461.
, 百拇医药
9 Nagasawa K，Zimmermann R，Munkel B，et al.Extracellular matrix deˉposition in hypertensive hearts:antifibrotic effects of ramipril.Eur Heart J，1995，16(Suppl C):32-37.
10 Eto H，Biro S，Miyata M，Kaieda H，Obata H，Kihara T，Orihara K，Tei C.AngiotensinⅡtype1receptor participates in extracellular matrix production in the late stage of remodeling after vascular injury.Cardioˉvasc Res，2003，1，59(1):200-211.
作者单位:063000河北省唐山工人医院心内科
(编辑 秋实), 百拇医药
关键词 宽心合剂 血管成形术 纤溶酶原激活物 血管紧张素 兔
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2004)07-0580-03
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Effect of kuanxinheji on tissue-type plasminogen activator and
angiotensinⅡafter angioplasty of rabbit’s common carotid artery
Ji Zheng，Shang Xiaoming，Li Li，et al.
Cardiology Department，Tangshan Worker’s Hospital，Tangshan063000.
【Abstract】 Objective The aim was to investigate the effects of Kuanxinhejion the changes of tissue-type plasminogen activator(tPA)and angiotensinⅡ(AngⅡ)after angioplasty of rabbit’s common carotid artery.Methods 30rabbits were randomized into three groups:control group，low dose group，high dose group.The right carotid artery endothelial was denuded by balloon catheter，the intima and the media were injured.The plasma activity of tPA and the serum level of AngⅡwere detected by enzyme-linked immunosorbent assay and radio-immunosorbent assayrespecˉtively before the injury and3，7，11，14，22，28days after the injury.Results The plasma activity of tPA after the inˉjury in the high dose group and the low dose group increased significantly compared with the control group(P<0.05).The serum level of AngⅡhad no significant difference among the three groups.Conclusion Kuanxinheji can elˉevate the activity of plasma tPA，but has no effect on the serum level of AngⅡ.It may be helpful to prevent thrombosis after angioplasty.
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Key words kuanxinheji angioplasty plasminogen activator angiotensin rabbit
经皮腔内冠状动脉成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)在冠心病临床治疗上取得了重大突破，并得到迅速普及和进一步的发展，但如何降低PTCA术后高达30%～50%的再狭窄发生率，仍为困扰临床的难题之一。中层平滑肌细胞的增殖及迁移是术后再狭窄的重要原因，Violaris等 [1] 实验证实再狭窄病变中胶原含量明显高于动脉粥样硬化组织，提示细胞外基质合成在再狭窄形成中也起重要作用。血管再狭窄的发生与损伤后神经及内分泌的激活有密切关系，尤其与血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ) [2] 、组织型纤溶酶原激活剂(tissue-type plasminoˉgen activator，tPA)等异常分泌相关，AngⅡ通过增加细胞内钙离子的浓度，促进了血管成纤维细胞及平滑肌细胞的增殖 [3] ，组织型纤溶酶原激活剂与局部内膜损伤处血栓溶解及平滑肌细胞从中膜向内膜迁移相关 [4] 。本实验目的是观察中药方剂宽心合剂对兔右颈总动脉血管成行术后tPA、AngⅡ的影响，评价其临床预防PTCA术后再狭窄的可行性。
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1 材料与方法
1.1 材料 tPA试剂盒由上海太阳生物技术公司提供，AngⅡ试剂盒由天津九鼎生物技术公司提供，宽心合剂由我院制剂室提供。
1.2 动物模型制作 30只雄性新西兰大白兔，来源于河北医科大学，体重2.3～2.7kg，随机分为对照组(n=10)、低剂量宽心合剂组(n=10，1ml·kg -1 ·d -1 )、高剂量宽心合剂组(n=10，5ml·kg -1 ·d -1 )，参照Chen SJ等 [5] 方法，用25%乌拉坦耳缘静脉注射，1g/kg，麻醉后剪开颈部正中皮肤，切口上至下颌下，下至甲状软骨下，长约4～5cm，逐层分离出颈总动脉及颈外动脉，结扎颈外动脉头端，穿刺颈外动脉，沿导丝送入2.5mm球囊至主动脉弓，以高压注射器注入生理盐水充盈球囊，至6个大气压，机械拖拉球囊至颈总动脉分叉处，抽出盐水至负压，再送入球囊至主动脉弓，再次注入盐水至6个大气压，再次拖拉至颈总动脉分叉处，如此反复三次，剥脱兔右颈总动脉内膜并损伤动脉中层，术中0.1U/g肝素抗凝，术后标准兔饲料喂养4周。药物组以宽心合剂灌兔胃，每天1次。对照组以生理盐水灌兔胃。饮水不受限制。
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1.3 tPA测定 手术前30min、手术后3天、7天、11天、14天、22天、28天耳中动脉采血1ml，抽血前动物不麻醉，由助手固定，采血后立即置于冰水中，并立即送至实验室离心，应用酶联免疫吸附(ELISA)法测定tPA血浆活性。
1.4 AngⅡ测定 手术前30min、术后3天、7天、11天、14天、22天、28天耳中动脉采血2ml，抽血前动物不麻醉，由助手固定，采血后立即置于冰水中，并立即送至实验室离心，放射免疫法测定AngⅡ血清水平(血清实际值)。
1.5 统计学方法 用SPSS10.0统计软件，数据以ˉx±s表示，各组间差异比较采用单因素方差分析，P<0.05表示差异有显著性，P<0.01表示差异有非常显著性。
2 结果
2.1 动物的一般情况 实验中大部分动物健康状况良好，术后所有动物均予青霉素抗感染3天，实验过程中有4只动物死亡(对照组2只，低剂量宽心合剂组1只，高剂量宽心合剂组1只)。实验结束时共存活动物26只(对照组8只，低剂量宽心合剂组9只，高剂量宽心合剂组9只)。
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2.2 宽心合剂对血浆tPA、AngⅡ活性的影响 三组动物术后血浆tPA活性均出现升高，高剂量宽心合剂组为(0.1583±0.0569)IU/L，低剂量宽心合剂组为(0.1599±0.0546)IU/L，对照组为(0.0126±0.0410)IU/L。高剂量宽心合剂组及低剂量宽心合剂组动物术后血浆tPA活性均较对照组升高，差异有非常显著性(P<0.001)，且两个药物组术后tPA峰值时间明显早于对照组，提前4天。三组动物术后血清AngⅡ水平均出现明显升高，高剂量宽心合剂组为(1241.882±324.725)pg/ml，低剂量宽心合剂组为(1269.895±268.239)pg/ml，对照组为(1309.069±263.225)pg/ml。组间比较差异无显著性，但高剂量宽心合剂组术后AngⅡ血清水平达峰值时间晚于对照组3天，且两个药物组AngⅡ血清水平分别于术后11天、14天出现谷值(表1)。
3 讨论
大量的实验研究证明，PTCA术后血管再狭窄的发生原因为中膜血管平滑肌细胞大量的增殖和迁移，新生内膜增厚，与基质分布有关的血管重构，血小板聚集、粘附、血栓形成，多种生长因子和血管活性因子的释放，炎症反应及血管弹性回缩等。在损伤修复的过程中，新生的内膜或中膜组织过度增生以及同时伴随的细胞外基质形成是造成再狭窄的主要病理基础 [6] 。其中血管中层平滑肌细胞表型发生改变，从成年型(收缩/静止型)向胚胎型(合成/分泌型)转化、增殖，并向内膜迁移，致使内膜增厚，同时以胶原为主要成分的基质的重构亦参与了中膜的增厚。AngⅡ于血管损伤后升高，作为一种强烈的有丝分裂原，在促进平滑肌细胞增生与迁移中发挥重要作用 [7] 。AngⅡ可以使血管平滑肌细胞分泌转移生长因子β增加 [8] ，而且对产生细胞外基质蛋白有直接刺激作用 [9，10] 。体外实验表明，AngⅡ可促进平滑肌细胞的转化、增殖与迁移，并促进平滑肌细胞合成释放胶原蛋白。血管损伤后凝血机制激活、血小板因子释放，形成局部血栓，亦是再狭窄的重要成因。组织型纤溶酶原激活剂在这一过程中具有重要作用，可抑制血栓形成，促进血栓溶解;细胞外基质降解是血管平滑肌细胞由中膜向内膜迁移的必要条件，组织型纤溶酶原激活剂活性升高使纤溶酶 和基质金属蛋白酶激活，导致胶原降解速度明显加快，为平滑肌细胞的迁移创造条件 [4] 。
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表1 三组动物血浆组织型纤溶酶原激活剂(tPA)血浆活性和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)血清水平的比较 略
宽心合剂主要由赤勺、水蛭、丹参等十味中药组成。赤勺主要含苯甲酸、鞣质、芍药苷等，芍药苷具有一定的扩张心脏冠状动脉的作用。丹参主要含丹参酮甲、丹参酮乙、丹参酮丙、隐丹参酮、维生素E等，能扩张外周血管，降低血压，抗凝及抑制血小板聚集的作用。水蛭含组织胺样物质、肝素和抗血栓素等，具有抗凝血、扩张外周血管、改善微循环的作用。
本实验中，术后4周内，三组动物术后tPA血浆活性均出现进行性升高，于4周末时仍高于术前水平，高剂量宽心合剂组及低剂量宽心合剂组动物术后tPA血浆活性较对照组升高，且两个药物组术后tPA血浆活性峰值提前，提示宽心合剂能提高术后tPA血浆活性，激活纤溶酶原，抑制局部血栓形成，促进局部微血栓的溶解，减轻损伤处斑块形成，减轻再狭窄病变。但在另一方面，tPA血浆活性升高又可激活纤溶酶及基质蛋白酶，加速胶原降解，为平滑肌细胞的迁移创造条件，但这一作用在再狭窄发生中的地位尚不清楚。
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本实验中，三组动物于术后均出现AngⅡ血清水平升高，并于术后1周左右达到第一个峰值，此后逐渐下降，于术后第2周左右达谷底(低剂量组仍明显高于术前)，此后又逐渐升高，于4周末时仍处于上升趋势，其值高于第一个峰值。组间差异无显著性，但高剂量宽心合剂组动物术后第一个峰值时间迟于对照组，高、低两个剂量药物组分别于术后11天、14天达到谷值，提示宽心合剂不能有效抑制血管损伤后AngⅡ血清水平。
在应用宽心合剂干预兔颈总动脉内膜剥脱术后tPA血浆活性和AngⅡ血清水平的实验中，我们发现宽心合剂能提高术后tPA活性，对术后3周AngⅡ血清水平无显著影响。本实验的不足之处在于实验周期较短，实验动物未能完全模拟冠心病患者冠状动脉病变所处的真实的机体环境，AngⅡ与平滑肌细胞表面两型受体的结合情况如何?这些问题有待进一步深入研究。
参考文献
1 Violaris AG，De Jong M，Macleod DC，et al.Increased extracellular maˉtrix synthesis in vivo restenotic lesions by directional coronary atherectoˉmy.Am Heart J，1996，131:613-615.
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2 Dzau VJ.Vascular rennin-angiotensin system and vascular protection.J Cardial Pharm，1993，22(Suppl5):1-9.
3 Hans J，Gerhard B，Jurgen H，et al.Role of L-type calcium channelson stimulated calcium influx and on proliferative activity of human coroˉ nary smooth muscle cells.J Cardio Pharm，1994，24:328-335.
4 Dollery C M，McEwan J R，Henney A M.Matrix metalloproteinases and cardiova scular disease.Circ Res，1995，77:863-868.
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5 Chen SJ，Li H，Durand，et al.Estrogen reduces myointimal proliferation after balloon injury of rat carotid artery.Ciculation，1996，93:577-584.
6 韦立新.经皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄的病理学机制.中国动脉硬化杂志，2000，8(1):1-3.
7 KohnoM，Yokokawa，Kano H，et al.Adrenomedullin is a potent inhibitor of angiotensinⅡinduced migration of human coronary artery smooth muscle cells.Hypertension，1997，29:1309-1313.
8 Gibbons GH，Pratt RE，Dzau CJ.Vascular smooth muscle cell hypertroˉphy vsHyperplasia.J Clin Invest，1992，90:456-461.
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10 Eto H，Biro S，Miyata M，Kaieda H，Obata H，Kihara T，Orihara K，Tei C.AngiotensinⅡtype1receptor participates in extracellular matrix production in the late stage of remodeling after vascular injury.Cardioˉvasc Res，2003，1，59(1):200-211.
作者单位:063000河北省唐山工人医院心内科
(编辑 秋实), 百拇医药