颅内生殖细胞瘤放疗治愈后复发分析
【摘要】 目的 探讨颅内生殖细胞瘤放疗治愈后的复发情况。方法 报告2例经手术病理及实验性放疗证实的颅内生殖细胞瘤。结合文献，对其临床资料进行分析。结果 复发方式大致可分为三种类型:(1)放疗剂量或范围不够而致复发;(2)瘤内其它成分进一步生长导致复发;(3)神经系统外转移而无颅内复发征象。结论 准确对颅内生殖细胞瘤复发进行分析，可为其综合治疗提供有用信息。
关键词 生殖细胞瘤 复发 治疗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2004)05-0403-02
Recurrence of intracranial germinomas after
complete response with radiotherapy
Wei Guangquan，Lu Jun，Liu Weiping，et al.
, 百拇医药
Xijing Hospital，Fourth Military Medical University，Xi’an710033.
【Abstract】 Objective TO study the recurrence of intracranial germinomas after complete response with radioˉtherapy.Methods 2cases of recurrent intracranial germinomas were reported.The clinical findings were analyzed retˉrospectively，and the related literatures reviewed.Results The recurrence may be classified into3patterns:(1)recurˉrence characterized by intracrainial or recurrence caused by an inadequate initial irradiation field or dose;(2)recurˉrence characterized by late growth of the other intratumoral component;(3)recurrence characterised by extraneural metastasis without evidence of intracranial recurrence.Conclusion The classification of intracranial germinomas reˉcurrence patterns provides useful information to treat these tumors.
, 百拇医药
Key words germinoma recurrence treatment
颅内生殖细胞瘤是颅内少见肿瘤，可经放疗治愈，复发率低，文献很少报道。我们收治2例经手术病理及放疗证实的颅内生殖细胞瘤复发患者，现报告如下。
1 病例介绍
例1，男，19岁。头痛伴恶心呕吐3个月入院。查体见双眼上视不能，视乳头水肿。头颅MRI示松果体区不规则状占位灶，呈等信号，增强扫描见肿瘤明显强化。行立体定向活检，病理检查示:肿瘤主要有两种细胞成分，大细胞为上皮样细胞，胞浆少，核深染，核分裂像多见;小细胞是淋巴细胞。大小细胞穿插分布，并密集于血管周围。诊断:生殖细胞瘤。遂行全脑30Gy照射，在此基础上肿瘤局部剂量加到总量45Gy。1个半月后复查肿瘤消失，临床症状明显好转。但此后6个月，双眼视力急剧下降，以右眼为著。行MR检查示鞍上池占位病变，界清，呈长T2高信号，增强扫描时明显均匀强化。再次放疗(总剂量达50Gy)后瘤灶消失。随访3年，生活质量良好。
, 百拇医药
例2，男，20岁。多饮多尿伴头痛2月余。行头颅MR检查发现:松果体区肿块影，形态不规则，界清，均呈长T 1 、长T 2 异常信号，增强扫描肿瘤强化明显。β-hCG水平升高。拟诊为生殖细胞瘤。行实验性放疗(20Gy)后肿瘤显著缩小，回顾性诊断为生殖细胞瘤。即行全中枢神经轴放疗(肿瘤局部50Gy，整个脊髓20Gy)。2个月后肿瘤大部分消失，临床症状完全缓解，β-hCG水平降低。但8个月后上述症状再次出现。复查MR示肿瘤于原发部位及鞍上池复发。复查β-hCG水平再次升高。
给予局部放疗(剂量同第一次)加全身化疗(环磷酰胺80mg/kg)，肿瘤较前缩小，随访2年无明显并发症。
2 讨论
颅内生殖细胞瘤起源于胚胎卵黄囊内胚层向性腺分化过程中迷走的生殖细胞。这些细胞由于基因突变等因素而形成生殖细胞肿瘤 [1] 。颅内生殖细胞瘤为高度恶性肿瘤，约占颅内肿瘤的0.1%～3.4%，占生殖细胞肿瘤的65%以上。好发于儿童和青少年，发病高峰为12～14岁。多位于松果体区，鞍上区及丘脑和基底节区。位于松果体区和丘脑基底节区者男性多见，位于鞍上区者以女性多见 [2] 。
, 百拇医药
2.1 诊断方面的问题 合理有效治疗方案的确立有赖于准确的组织病理学检查。若影像学检查怀疑为生殖细胞瘤时，应该行诊断性手术(diagnostic surgery)。肿瘤全切术由于具有较高的并发症，不优于立体定向活检术，况且颅内生殖细胞瘤可被单纯放疗或放疗辅以化疗治愈 [3] 。立体定向活检还克服了过去不是盲目的放射治疗就是直接手术的误区。Linstadt等 [4] 随访了33例颅内生殖细胞瘤患者，所有经立体定向活检证实的病例5年生存率为100%;而没有行活检证实的5年生存率仅为73%。起初诊断不准确，据认为是导致这种差别的原因，因为后者中66%的复发病例被证实为室管膜瘤或松果体母细胞瘤。活检能提高诊断准确率，进而优化治疗方案，改善预后。当取出足够组织于显微镜下观察时，应仔细检查有无恶性度更高的胚胎细胞成分，这对治疗方案的选择具有重要意义:因为这些胚胎细胞成分对放疗不敏感 [5] ，需辅以化学治疗。同时，免疫组织化学方法检测血浆和脑脊液中的肿瘤标志物，如绒毛膜促性腺激素(β-hCG)，甲胎蛋白(AFP)及胎盘碱性磷酸酶(PLAP)等，有助于发现上述细胞成分。根据病理及免疫组化观察结果将颅内生殖细胞瘤分为两类:单纯型和具有分泌β-hCG特点的生殖细胞瘤。在MRI上，这些胚胎细胞成分表现为长T1、长T2信号 [6] 。颅内生殖细胞瘤的这些特点，对于选择治疗方案具有重要的参考价值。
, http://www.100md.com
2.2 复发类型 根据复发特征及机制，大致可分为如下三类。
2.2.1 类型Ⅰ 放疗剂量不足或放疗范围不够。由于肿瘤局部照射可获得较高的治愈率，脊髓放疗的副作用相当大，患者时常由于放疗范围不够，导致复发。颅内生殖细胞瘤呈浸润性生长，可沿脑脊液、室管膜及脑膜种植，而对于一些微小病灶现代影像技术仍不能检出，治疗时常被忽视，这也是复发的重要原因。另外，有作者提倡以较小放射剂量治疗非转移性生殖细胞瘤，或仅予以局灶照射，或仅行化疗。这些治疗策略都可能导致高复发率 [7] 。肿瘤复发部位常位于松果体，鞍上和基底节区，以及脑室壁 [8] 。本组2例病人复发部位分别在鞍上和松果体区。当出现下列任一种情况时，均应考虑全中枢神经轴照射:(1)脑脊液细胞学检查发现肿瘤细胞;(2)脑脊液肿瘤标志物阳性;(3)影像学检查显示脑室壁强化结节或其它部位种植征象。对于此类型复发，全脑脊髓放疗是合适的。
2.2.2 类型Ⅱ 瘤内其它成分进一步生长导致复发。这类复发常提示原发肿瘤中包含畸胎瘤或恶性度更高的胚胎细胞成分。由于活检所取组织有限，一些肿瘤内所包含的这些成分未能被病理检查发现，而且这些成分对放疗不敏感，若选择治疗方案时未予以足够重视，往往引起复发。肿瘤标志物的检测能为发现这些成分提供有用信息。原发肿瘤的一些CT和MRI特点也具有提示作用:CT增强扫描不均匀强化，表明为另一种病变;包含胚胎细胞成分的生殖细胞肿瘤表现为长T1、长T2信号 [2，6] 。Moon等 [9] 研究发现，一些因素影响颅内生殖细胞瘤对放疗的反应，其中最值得关注的是肿瘤囊变;发生囊变的生殖细胞瘤对放疗反应迟钝，治疗后会遗留更多肿瘤残余。对于这类复发应根据具体情况采取不同措施。X-刀、γ-刀为局灶性复发肿瘤提供了微侵袭治疗手段。值得庆幸的是，对肿瘤标志物阳性的颅内生殖细胞瘤，化疗是有效的。Neuwelt等 [10] 用顺铂(总剂量100mg/kg体重)治疗复发的颅内生殖细胞瘤(HCG升高)取得完全缓解的效果。
, 百拇医药
2.2.3 类型Ⅲ 神经系统外转移而无颅内复发征象。这类情况罕见，复习文献仅见十余例报道 [2，5] 。生殖细胞瘤瘤细胞极易脱落沿脑脊液播散。神经系统外转移多来自松 果体区生殖细胞瘤。转移通道主要为血源性或经脑室腹腔分流装置而发生转移。可发生于肺，肾，腹腔，胆囊，纵隔，乳腺等，引起致命并发症。当临床为缓解颅内压增高考虑行分流术时，必须警惕这种危险，术前应予化疗以预防神经系统外转移。即使经一个疗程的化疗或小剂量放疗，生殖细胞瘤体积也会显著缩小，几天内颅内压增高症状便可缓解 [3，11] 。因此，多数作者倾向于避免行分流术 [3，12] 。
无论对于原发性或复发性颅内生殖细胞瘤，通过监测血浆和脑脊液肿瘤标志物、影像学与脑脊液细胞学检查、长期随访都是必要的。
总之，对颅内生殖细胞瘤复发进行分类，有利于治疗方案的选择。
参考文献
, 百拇医药
1 Sano K.Pathogenesis of intracranial germ cell tumors reconsidered.J Neuro surg，1999，90:254-264.
2 Horowitz MB，Hall WA.Central nervous germinomas:a review.Arch Neurol，1991，48:652-657.
3 Sawamura Y，Tribolet ND，Ishii N，et al.Management of primary inˉtracranial germinomas:diagnostic surgery of radical resection?J Neuˉroserg，1997，87:262-266.
4 Linstadt D，Wara WM，Edwards MSB，et al.Radiotherapy of primary inˉtracranial germinomas:the case against routine craniospinal irradiation.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1988，15:450-456.
, 百拇医药
5 Jennings CD，Powell DE，Walsh JW，et al.Suprasellar germ cell tumor with extracranial metastases.Neurosurgery，1985，16:9-12.
6 Kilgore DP，Strother CM，Starshak RJ，et al.Pineal germinoma:MR imaging.Radiology，1986，158:435-438.
7 Ono N，Isobe I，Uki J，et al.Recurrence of primary intracranial germinoˉmas after complete response with radiotherapy:recurrence patterns and therapy.Neurosurgery，1994，35:615-621.
, http://www.100md.com
8 Ono N，Kakegawa T，Nakamura M，et al.Factors affecting functional prognosis in survivors of primary central nervous system germinal tuˉmors.Surg Neurol，1994，41:9-15.
9 Moon WK，Chang KH，Han MH，et al.Intracranial germinomas:correlaˉtion of imaging findings with tumor response to radiation therapy.AJR，1999，172:713-716.
10 Neurwelt EA，Frenkel EP，Smith RG.Suprasellar germinomas:aspects of immun
ological characterization and successful chemotherapeutic reˉsponses in recurrent disease.Neurosurgery，1980，7:352-358.
, http://www.100md.com
11 Allen JC，DaRosso RC，Donahue B，et al.A phaseⅡtrial of preirradiˉation
carboplatin in newly diagnosed germinoma of the central nervous system.Cancer，1994，74:940-944.
12 Wolden SL.Wara WM，Larson DA，et al.Radiation therapy of primary intracranial germ-cell tumors.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1995，32:943-949.
作者单位:710033陕西西安第四军医大学西京医院
(编辑 李阳), 百拇医药
关键词 生殖细胞瘤 复发 治疗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2004)05-0403-02
Recurrence of intracranial germinomas after
complete response with radiotherapy
Wei Guangquan，Lu Jun，Liu Weiping，et al.
, 百拇医药
Xijing Hospital，Fourth Military Medical University，Xi’an710033.
【Abstract】 Objective TO study the recurrence of intracranial germinomas after complete response with radioˉtherapy.Methods 2cases of recurrent intracranial germinomas were reported.The clinical findings were analyzed retˉrospectively，and the related literatures reviewed.Results The recurrence may be classified into3patterns:(1)recurˉrence characterized by intracrainial or recurrence caused by an inadequate initial irradiation field or dose;(2)recurˉrence characterized by late growth of the other intratumoral component;(3)recurrence characterised by extraneural metastasis without evidence of intracranial recurrence.Conclusion The classification of intracranial germinomas reˉcurrence patterns provides useful information to treat these tumors.
, 百拇医药
Key words germinoma recurrence treatment
颅内生殖细胞瘤是颅内少见肿瘤，可经放疗治愈，复发率低，文献很少报道。我们收治2例经手术病理及放疗证实的颅内生殖细胞瘤复发患者，现报告如下。
1 病例介绍
例1，男，19岁。头痛伴恶心呕吐3个月入院。查体见双眼上视不能，视乳头水肿。头颅MRI示松果体区不规则状占位灶，呈等信号，增强扫描见肿瘤明显强化。行立体定向活检，病理检查示:肿瘤主要有两种细胞成分，大细胞为上皮样细胞，胞浆少，核深染，核分裂像多见;小细胞是淋巴细胞。大小细胞穿插分布，并密集于血管周围。诊断:生殖细胞瘤。遂行全脑30Gy照射，在此基础上肿瘤局部剂量加到总量45Gy。1个半月后复查肿瘤消失，临床症状明显好转。但此后6个月，双眼视力急剧下降，以右眼为著。行MR检查示鞍上池占位病变，界清，呈长T2高信号，增强扫描时明显均匀强化。再次放疗(总剂量达50Gy)后瘤灶消失。随访3年，生活质量良好。
, 百拇医药
例2，男，20岁。多饮多尿伴头痛2月余。行头颅MR检查发现:松果体区肿块影，形态不规则，界清，均呈长T 1 、长T 2 异常信号，增强扫描肿瘤强化明显。β-hCG水平升高。拟诊为生殖细胞瘤。行实验性放疗(20Gy)后肿瘤显著缩小，回顾性诊断为生殖细胞瘤。即行全中枢神经轴放疗(肿瘤局部50Gy，整个脊髓20Gy)。2个月后肿瘤大部分消失，临床症状完全缓解，β-hCG水平降低。但8个月后上述症状再次出现。复查MR示肿瘤于原发部位及鞍上池复发。复查β-hCG水平再次升高。
给予局部放疗(剂量同第一次)加全身化疗(环磷酰胺80mg/kg)，肿瘤较前缩小，随访2年无明显并发症。
2 讨论
颅内生殖细胞瘤起源于胚胎卵黄囊内胚层向性腺分化过程中迷走的生殖细胞。这些细胞由于基因突变等因素而形成生殖细胞肿瘤 [1] 。颅内生殖细胞瘤为高度恶性肿瘤，约占颅内肿瘤的0.1%～3.4%，占生殖细胞肿瘤的65%以上。好发于儿童和青少年，发病高峰为12～14岁。多位于松果体区，鞍上区及丘脑和基底节区。位于松果体区和丘脑基底节区者男性多见，位于鞍上区者以女性多见 [2] 。
, 百拇医药
2.1 诊断方面的问题 合理有效治疗方案的确立有赖于准确的组织病理学检查。若影像学检查怀疑为生殖细胞瘤时，应该行诊断性手术(diagnostic surgery)。肿瘤全切术由于具有较高的并发症，不优于立体定向活检术，况且颅内生殖细胞瘤可被单纯放疗或放疗辅以化疗治愈 [3] 。立体定向活检还克服了过去不是盲目的放射治疗就是直接手术的误区。Linstadt等 [4] 随访了33例颅内生殖细胞瘤患者，所有经立体定向活检证实的病例5年生存率为100%;而没有行活检证实的5年生存率仅为73%。起初诊断不准确，据认为是导致这种差别的原因，因为后者中66%的复发病例被证实为室管膜瘤或松果体母细胞瘤。活检能提高诊断准确率，进而优化治疗方案，改善预后。当取出足够组织于显微镜下观察时，应仔细检查有无恶性度更高的胚胎细胞成分，这对治疗方案的选择具有重要意义:因为这些胚胎细胞成分对放疗不敏感 [5] ，需辅以化学治疗。同时，免疫组织化学方法检测血浆和脑脊液中的肿瘤标志物，如绒毛膜促性腺激素(β-hCG)，甲胎蛋白(AFP)及胎盘碱性磷酸酶(PLAP)等，有助于发现上述细胞成分。根据病理及免疫组化观察结果将颅内生殖细胞瘤分为两类:单纯型和具有分泌β-hCG特点的生殖细胞瘤。在MRI上，这些胚胎细胞成分表现为长T1、长T2信号 [6] 。颅内生殖细胞瘤的这些特点，对于选择治疗方案具有重要的参考价值。
, http://www.100md.com
2.2 复发类型 根据复发特征及机制，大致可分为如下三类。
2.2.1 类型Ⅰ 放疗剂量不足或放疗范围不够。由于肿瘤局部照射可获得较高的治愈率，脊髓放疗的副作用相当大，患者时常由于放疗范围不够，导致复发。颅内生殖细胞瘤呈浸润性生长，可沿脑脊液、室管膜及脑膜种植，而对于一些微小病灶现代影像技术仍不能检出，治疗时常被忽视，这也是复发的重要原因。另外，有作者提倡以较小放射剂量治疗非转移性生殖细胞瘤，或仅予以局灶照射，或仅行化疗。这些治疗策略都可能导致高复发率 [7] 。肿瘤复发部位常位于松果体，鞍上和基底节区，以及脑室壁 [8] 。本组2例病人复发部位分别在鞍上和松果体区。当出现下列任一种情况时，均应考虑全中枢神经轴照射:(1)脑脊液细胞学检查发现肿瘤细胞;(2)脑脊液肿瘤标志物阳性;(3)影像学检查显示脑室壁强化结节或其它部位种植征象。对于此类型复发，全脑脊髓放疗是合适的。
2.2.2 类型Ⅱ 瘤内其它成分进一步生长导致复发。这类复发常提示原发肿瘤中包含畸胎瘤或恶性度更高的胚胎细胞成分。由于活检所取组织有限，一些肿瘤内所包含的这些成分未能被病理检查发现，而且这些成分对放疗不敏感，若选择治疗方案时未予以足够重视，往往引起复发。肿瘤标志物的检测能为发现这些成分提供有用信息。原发肿瘤的一些CT和MRI特点也具有提示作用:CT增强扫描不均匀强化，表明为另一种病变;包含胚胎细胞成分的生殖细胞肿瘤表现为长T1、长T2信号 [2，6] 。Moon等 [9] 研究发现，一些因素影响颅内生殖细胞瘤对放疗的反应，其中最值得关注的是肿瘤囊变;发生囊变的生殖细胞瘤对放疗反应迟钝，治疗后会遗留更多肿瘤残余。对于这类复发应根据具体情况采取不同措施。X-刀、γ-刀为局灶性复发肿瘤提供了微侵袭治疗手段。值得庆幸的是，对肿瘤标志物阳性的颅内生殖细胞瘤，化疗是有效的。Neuwelt等 [10] 用顺铂(总剂量100mg/kg体重)治疗复发的颅内生殖细胞瘤(HCG升高)取得完全缓解的效果。
, 百拇医药
2.2.3 类型Ⅲ 神经系统外转移而无颅内复发征象。这类情况罕见，复习文献仅见十余例报道 [2，5] 。生殖细胞瘤瘤细胞极易脱落沿脑脊液播散。神经系统外转移多来自松 果体区生殖细胞瘤。转移通道主要为血源性或经脑室腹腔分流装置而发生转移。可发生于肺，肾，腹腔，胆囊，纵隔，乳腺等，引起致命并发症。当临床为缓解颅内压增高考虑行分流术时，必须警惕这种危险，术前应予化疗以预防神经系统外转移。即使经一个疗程的化疗或小剂量放疗，生殖细胞瘤体积也会显著缩小，几天内颅内压增高症状便可缓解 [3，11] 。因此，多数作者倾向于避免行分流术 [3，12] 。
无论对于原发性或复发性颅内生殖细胞瘤，通过监测血浆和脑脊液肿瘤标志物、影像学与脑脊液细胞学检查、长期随访都是必要的。
总之，对颅内生殖细胞瘤复发进行分类，有利于治疗方案的选择。
参考文献
, 百拇医药
1 Sano K.Pathogenesis of intracranial germ cell tumors reconsidered.J Neuro surg，1999，90:254-264.
2 Horowitz MB，Hall WA.Central nervous germinomas:a review.Arch Neurol，1991，48:652-657.
3 Sawamura Y，Tribolet ND，Ishii N，et al.Management of primary inˉtracranial germinomas:diagnostic surgery of radical resection?J Neuˉroserg，1997，87:262-266.
4 Linstadt D，Wara WM，Edwards MSB，et al.Radiotherapy of primary inˉtracranial germinomas:the case against routine craniospinal irradiation.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1988，15:450-456.
, 百拇医药
5 Jennings CD，Powell DE，Walsh JW，et al.Suprasellar germ cell tumor with extracranial metastases.Neurosurgery，1985，16:9-12.
6 Kilgore DP，Strother CM，Starshak RJ，et al.Pineal germinoma:MR imaging.Radiology，1986，158:435-438.
7 Ono N，Isobe I，Uki J，et al.Recurrence of primary intracranial germinoˉmas after complete response with radiotherapy:recurrence patterns and therapy.Neurosurgery，1994，35:615-621.
, http://www.100md.com
8 Ono N，Kakegawa T，Nakamura M，et al.Factors affecting functional prognosis in survivors of primary central nervous system germinal tuˉmors.Surg Neurol，1994，41:9-15.
9 Moon WK，Chang KH，Han MH，et al.Intracranial germinomas:correlaˉtion of imaging findings with tumor response to radiation therapy.AJR，1999，172:713-716.
10 Neurwelt EA，Frenkel EP，Smith RG.Suprasellar germinomas:aspects of immun
ological characterization and successful chemotherapeutic reˉsponses in recurrent disease.Neurosurgery，1980，7:352-358.
, http://www.100md.com
11 Allen JC，DaRosso RC，Donahue B，et al.A phaseⅡtrial of preirradiˉation
carboplatin in newly diagnosed germinoma of the central nervous system.Cancer，1994，74:940-944.
12 Wolden SL.Wara WM，Larson DA，et al.Radiation therapy of primary intracranial germ-cell tumors.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1995，32:943-949.
作者单位:710033陕西西安第四军医大学西京医院
(编辑 李阳), 百拇医药