放射治疗对骨损伤的研究进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2004)07-0612-02
关于儿童癌患者处理中放射治疗对骨的矿物质含量影响，可用的报道十分有限。骨质减少，发生率的差异在8%～23%之间，但混入的因素是化学治疗和预防性颅盖骨照射的作用。影响骨萎缩的若干因素还不能明确地认定发生大剂量局部放疗的成年癌患者。对病人组织的病理学观察表明，在骨质减少的发展中，血管改变起了作用，虽然还有不肯定的成骨细胞丧失的影响。动物实验中观察到骨血流减少存在明显的照射剂量与效应关系。单剂量>20Gy的照射，骨矿物质含量的改变便可出现。不过，这只在照射后晚期(30周左右)。这些变化和骨长度之间关系尚不清楚。胸部癌症病人的剂量分割放疗，引起肋骨骨折的资料提示α/β比值范围是1.8～2.8Gy，近似于其他正常人组织的晚期反应值。本文主要就放射治疗对骨损伤的表现和发病机制研究进展作一简述。
1 放射治疗对骨的损伤性影响
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放射治疗(radiation-therapy，以下简称放疗)对人体骨骼的损伤性影响，须要充分地为这种影响的多种因素的作用提供证据，包括照射至骨骺板(epiphysial plate)的总剂量;照射期间患者年龄;剂量分割方案(dose fractconation regine)以及放射线核素的质 [1] 。可是目前，有关研究上述因素作用的报道十分罕见，关于放疗对骨密质(bone density)或骨矿物质含量(bone mineral content)和骨血流影响的报道存在较大的差异。这不仅在儿童群体也在成年人群。仅有很少的研究是放疗对骨质矿化(bone-mineralisation)的影响，在儿童的恶性肿瘤放疗后，观察的结果表明，并非所有照射儿童都有损害。在一些年轻的成年癌患者放疗后也出现骨质矿化的损害。表现之一为骨质减少(ostepenia)，这在儿童癌症幸存者中是一项突出的发现 [2] ，发生率高达19%-23% [3，4] 。另一项研究显示骨质减少发生率较低，大约为8% [5] ，并且提出化学治疗的使用是一个明显的影响因素 [4，6] 。但在报告的许多病例中，一个明显的部分是颅骨照射(cranial irradiation)的加入 [3，6] ，特别是对急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukaemia)和成神经管细胞瘤(medulloblastoma)的治疗 [7～9] ，这种局部放疗的其他直接损害不能排除，儿童癌症治疗所伴随的一些复杂性，造成一些伴随因素的影响难以定量，继发于儿童脑部肿瘤局部放疗后，出现的生长障碍，被认为是放疗对生长激素的影响，已被广泛的证实 [10] 。
, 百拇医药
在成年癌症患者中，高剂量放疗引起骨小梁退化或萎缩(atrophy)，即骨质疏松症(osteoporosis)，特别是千伏级照射源发出的射线放疗后，其损害改变通常可在X线照片上发现 [11] ，而且被认为是放疗后产生自发性骨折最活跃部位，如某些妇科恶性肿瘤放疗后，出现的股骨颈骨折 [12，13] 。但这种病例并非普遍。可是另一组37例癌患者，对放疗前和放疗后1～3年的19例幸存者，先后测定股骨近端内矿物质含量，比较先后所测得的数据，结果是6例有矿物质含量降低;6例无明显改变;3例稍有增高;4例却有显著增高 [12] ，这种增高被认为是由微型骨折后，重新再造骨引起的，提示骨组织的再生能力仍保持很好。更近的一项报道，是在妇科癌患者放疗后，采用双重X-线吸收测定法(dual x-ray absorptiometry)，一种测定骨矿物质含量的精确手段 [13] ，在钴60或高能光子束治疗25～28天，每天使用分剂量(daily fraction)照射至总剂量达45～51Gy。对治疗的病人和配对的非治疗的对照病人进行测定。从治疗后1～7年，两者的数据进行比较，结果没有显著差异，这有几种可能的解释:(1)测定部位是在腰椎骨而不是股骨或骨盆骨;(2)放疗后，这些骨的骨折敏感性可能发生变化，但骨的矿物质含量没有改变。显然，放疗导致骨矿物质含量任何改变的因素还未能得到很好地确认。
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2 放疗对骨损伤的发病机制
放疗对骨的损伤性影响主要是使骨发育停止、萎缩或退化，表现为这类硬性器官许多功能结构成分衰退，而没有体积大小明显改变。放疗对骨损伤的发病机制(pathogeneˉsis)中，有几个须要考虑的因素:骨血管改变，骨基质(bone matrix)和细胞的变化 [14] 。
2.1 血管的形态学改变 Ewing(1926)首次记述和确认了放疗后骨内出现脉管系统丧失[15] ，这是由于动脉内膜炎和动脉周围炎的最后结果，血管内皮细胞的胞质出现肿胀和空泡形成 [16] 。在狭窄的哈佛氏通道(Haversian channels)这种改变被认为是狭窄管腔内硬化性结缔组织的形成，导致血流障碍。这种不规则的变化在早期的研究者看来似乎是意外地发现，但现在已被认为是放疗对许多正常组织晚期损害的一种型式。在更晚期，血管内膜下纤维变性和血管壁中膜玻璃样变增厚，也能导致管腔变窄 [17] 。随着血管内皮细胞的改变，相继而来的是小动脉壁中膜平滑肌细胞，由玻璃样变物质所取代，这是放疗引起其他正常组织系统晚期改变的特征 [18] 。
, 百拇医药
2.2 骨血流量的改变 骨血流的改变的实验，是用5～25Gy(250KV，X-射线源)的单剂量照射大鼠的股骨。骨内血流量的测定，采用测定示踪原子碘( 125 I)标记的安替比林( 125 I antipyrine)的提取量为指标，从来自同一大鼠的照射侧的股骨和未经照射的另一侧股骨两处的提取量(减去骨髓量)进行比较，结果显示受照射侧的股骨血流量在照射后4周、13周和30周均减少，其中最为显著的是在13周，不过此期间没有明显量-效关系，但有一种倾向的量-效关系存在于照射后4周和30周 [19] 。
2.3 骨退化或萎缩 采用大鼠干骨(dry bone)重量的相对变化(照射的/对照的)明显减轻作为观察指标。在剂量20～25Gy(250KV，X-射线)的照射后30周进行测定，发现20和25Gy照射后30周，干骨重量均有显著减轻，达到7%～8%。骨内的钙和磷酸盐相对量也有降低，提示这种骨退化(萎缩)与骨矿物质成分丧失有关 [19] 。
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另一些研究者观察到放疗后，出现成骨细胞(osteolast)大量减少，并与胶原生成和碱性磷酸酶活性降低有关 [20] 。自从发现胶原和碱性磷酸酶在骨矿化过程中起作用以来，就有研究者提出，这是一条骨质减少的途径 [14] 。还有研究者根据一些病例报告提出，成骨细胞的耗减和新骨形成的缺乏，在血管没有改变的情况下也有发现，这似乎与前述的多方面的资料自相矛盾。因此，成骨细胞丧失和血管损害是否是不同的或相关的两个病理过程仍有待确认。
2.4 对负载性骨折的影响 对大鼠的一条胫骨的局部照射进行研究。目的是观察骨的负载性骨折(fractune load bone)和骨的矿物质含量之间是否存在相关性 [21] ，但是只观察了一个时间点，即照射后24周，结果表明这种负载性骨折，只在很高的单剂量40Gy和60Gy(150KV，X-射线)照射后才有显著降低(引起骨折的负重量显著降低)，而整条胫骨的矿物质含量无明显减少 [21] 。从以上提及的有关报道来看，这是一个令人意外的结果，但是这项研究中，使用的是胫骨不是股骨，测定的时间是在照射后24周。在照射后13周，测得的干骨重量没有变化，而显著减轻是在30周，钙和磷酸盐含量降低，也出现在照射后30周。
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3 剂量分割的放疗效应
Hopewell(2003)指出，仅有一项临床研究，观察了每个分剂量(dose per fraction)的改变对壮年人骨放疗的影响 [22] ，来自一组231例病人的分析，患者都是乳腺癌手术切除后，给予总剂量分别为40Gy和50Gy，再分别以12和以22个的剂量分割方案(12or22dosefraction regine)进行放疗。照射前对患者年龄和其他危险因子(risk factors)作适当匹配。以自发性肋骨骨折作为骨退化或萎缩的指标。结果是用分割为12个大的分剂量[large dose fraction(12fractions)]治疗组，肋骨骨折发生率为19%，显著地高于发生率为6%的分割为22个较标准更低的每个分剂量(dose per fracion)组。引起股骨骨折的α/β比值在1.8～2.8Gy范围，近似于人的其他正常组织晚期反应 [23] 。
4 结论
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目前没有确切的证据表明，在儿童癌症治疗中，局部放疗与骨和骨密质降低之间存在直接关系，可是有关一些因素之间的相互作用使其临床结果的解释复杂化。在放疗晚期成熟骨血流量减少。一些研究结果显示骨的矿物质密度或脆性增大。这些事件的时间性对于充分了解放疗后骨损害的发病机制是至关重要的。局部放疗对成熟骨的影响显然是可变的，但这些变化可能以照射光能的变异来解释，但至今仍不能解释剂量分割(does fraction)治疗的效应。导致股骨骨折的α/β比值范围是1.8～2.8Gy，近似于其他晚反应组织。
参考文献
1 Alheid H.Does time considerations for skeletal growth disturbances after radiotherapy.In:Dunst J.Sauer R，editors.Late sequelae in oncology.Berlin.Springer Verlag，1995，245-250.
, 百拇医药
2 Vassilopoulou Sellin R，Brosnan P，Delpassand A，et al.Osteopenia in youngadult survivors of childhood cancer.Med Pediatr Oncol，1999，32:272-278.
3 Gilsanz V，Carlson M，Roe T，et al.Osteoporosis after cranial irradiation for acute lymphoblastic leukemia.J Pediatr，1990，117:238-244.
4 De Schepper J，Hachimi Idrissi S，Louis O，et al.Bone metabolism and mineralisation after cytotoxic chemotherapy including ifosfamide.Arch Dis Child，1994，871:346-348.
, http://www.100md.com
5 Henderson RC，Madsen CD，Davis C，et al.Longitudinal evaluation of bone mineral density in children receiving chemotherapy.K Pediatr Hematol Oncol，1998，20:322-336.
6 Henderson RC，Madsen CD，Davis C，et al.Bone density in survivors of childhood malignancies.J Pediatr Hematol Oncol，1996，18:367-371.
7 Halton JM，Atkinson SA，Fraher L，et al.Altered mineral metabolism and bone mass in children during treatment for acute lymphoblastic leukemiˉa.J Bone MinerRes，1996，11:1774-1783.
, http://www.100md.com
8 Mithal NP，Almond MK，Evans K，et al.Reduced bone mineral density in long term survivors of medulloblastoma.Br J Radiol，1993，66:814-816.
9 Arikoski P，Komulainen J，Voutilainen R，et al.Reduced bone mineral density in long term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemiˉa.J Pediatr Hematol Oncol，1998，20:234-240.
10 Greiner RH，Bleher EA，Mullis PE.Growth failure secondary to radioˉtherapy for brain tumors in children.In:Dunst J，Sauer R，editors.Late sequelae in oncology.Berlin:Springer Verlag，1995，255-262.
, 百拇医药
11 Howland WJ，Loeffler R.K.Starchman DE，et al.Post irradiation atˉrophic changes of bone and related complications.Radiology，1975，117:677-685.
12 Heuch F，Lauritzen C.Ver?nderungen von mineralgehalt und struktur des femur nach gyakologischer stralentherapie.Stra lentherapie，1967，66:87-92.
13 Chen HHW，Lee FB，Guo HR，et al.Changes in bone mineral density of lumbarspine after pelvic irradiation.Radioth Oncol，2002，62:239-242.
, 百拇医药
14 Ergun H，Howland WJ.Postirradiation atrophy of mature bone.Crc Crit Rev Diagn Imag，1980，12:225-245.
15 Ewing J.Radiation osteitis.Acta Radiol，1926，6:399-412.
16 Warren S.Histopathology of radiation lesions.Physiol Rev1944;24:225-245.
17.Gyorkey Z，ollock FJ.Radiation necrosis of the ossicles.Arch Otolaryngol，1940，71:739-799.
18 Hopewell JW，Calvo W，Reinhold HS.Radiation effects on blood vesˉsels:Role in normal tissue damage.In:Steel GG，Adams G，Horwich A，editors.Biological basis of radiotherapy.2nd edition.Amsterdam:Elsevier Scientific，1989，101-113.
, 百拇医药
19 pitkanen MA，Hopewell JW.Functional changes in the vascularity of the irradiated rat femur:Implications for late effects.Acta Radiol Onˉcol，1983，22:253-256.
20 Sams A.The effects of2000r of X rays on the acid and alkaline phosˉphatase of mouse tibiae.Int J Radiat Biol，1966，10:123-140.
21 Nyaruba MM，Yamaoto I，Kimura H，et al.Bone fragility induced by X ray irradiation in relation to cortical bone mineral content，Acta radiol，1998，39:43-61.
22 Hopewell JW，Radiation therapy effects on bone density.Med pediatr rocol，2003，41:208-211.
23 Thames HD，Hendry JH.Fractionation in radiotherapy.London:taylor&Francis，1987，321-322.
作者单位:410008湖南长沙中南大学湘雅医院放疗科
(编辑 李木), 百拇医药
关于儿童癌患者处理中放射治疗对骨的矿物质含量影响，可用的报道十分有限。骨质减少，发生率的差异在8%～23%之间，但混入的因素是化学治疗和预防性颅盖骨照射的作用。影响骨萎缩的若干因素还不能明确地认定发生大剂量局部放疗的成年癌患者。对病人组织的病理学观察表明，在骨质减少的发展中，血管改变起了作用，虽然还有不肯定的成骨细胞丧失的影响。动物实验中观察到骨血流减少存在明显的照射剂量与效应关系。单剂量>20Gy的照射，骨矿物质含量的改变便可出现。不过，这只在照射后晚期(30周左右)。这些变化和骨长度之间关系尚不清楚。胸部癌症病人的剂量分割放疗，引起肋骨骨折的资料提示α/β比值范围是1.8～2.8Gy，近似于其他正常人组织的晚期反应值。本文主要就放射治疗对骨损伤的表现和发病机制研究进展作一简述。
1 放射治疗对骨的损伤性影响
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放射治疗(radiation-therapy，以下简称放疗)对人体骨骼的损伤性影响，须要充分地为这种影响的多种因素的作用提供证据，包括照射至骨骺板(epiphysial plate)的总剂量;照射期间患者年龄;剂量分割方案(dose fractconation regine)以及放射线核素的质 [1] 。可是目前，有关研究上述因素作用的报道十分罕见，关于放疗对骨密质(bone density)或骨矿物质含量(bone mineral content)和骨血流影响的报道存在较大的差异。这不仅在儿童群体也在成年人群。仅有很少的研究是放疗对骨质矿化(bone-mineralisation)的影响，在儿童的恶性肿瘤放疗后，观察的结果表明，并非所有照射儿童都有损害。在一些年轻的成年癌患者放疗后也出现骨质矿化的损害。表现之一为骨质减少(ostepenia)，这在儿童癌症幸存者中是一项突出的发现 [2] ，发生率高达19%-23% [3，4] 。另一项研究显示骨质减少发生率较低，大约为8% [5] ，并且提出化学治疗的使用是一个明显的影响因素 [4，6] 。但在报告的许多病例中，一个明显的部分是颅骨照射(cranial irradiation)的加入 [3，6] ，特别是对急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukaemia)和成神经管细胞瘤(medulloblastoma)的治疗 [7～9] ，这种局部放疗的其他直接损害不能排除，儿童癌症治疗所伴随的一些复杂性，造成一些伴随因素的影响难以定量，继发于儿童脑部肿瘤局部放疗后，出现的生长障碍，被认为是放疗对生长激素的影响，已被广泛的证实 [10] 。
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在成年癌症患者中，高剂量放疗引起骨小梁退化或萎缩(atrophy)，即骨质疏松症(osteoporosis)，特别是千伏级照射源发出的射线放疗后，其损害改变通常可在X线照片上发现 [11] ，而且被认为是放疗后产生自发性骨折最活跃部位，如某些妇科恶性肿瘤放疗后，出现的股骨颈骨折 [12，13] 。但这种病例并非普遍。可是另一组37例癌患者，对放疗前和放疗后1～3年的19例幸存者，先后测定股骨近端内矿物质含量，比较先后所测得的数据，结果是6例有矿物质含量降低;6例无明显改变;3例稍有增高;4例却有显著增高 [12] ，这种增高被认为是由微型骨折后，重新再造骨引起的，提示骨组织的再生能力仍保持很好。更近的一项报道，是在妇科癌患者放疗后，采用双重X-线吸收测定法(dual x-ray absorptiometry)，一种测定骨矿物质含量的精确手段 [13] ，在钴60或高能光子束治疗25～28天，每天使用分剂量(daily fraction)照射至总剂量达45～51Gy。对治疗的病人和配对的非治疗的对照病人进行测定。从治疗后1～7年，两者的数据进行比较，结果没有显著差异，这有几种可能的解释:(1)测定部位是在腰椎骨而不是股骨或骨盆骨;(2)放疗后，这些骨的骨折敏感性可能发生变化，但骨的矿物质含量没有改变。显然，放疗导致骨矿物质含量任何改变的因素还未能得到很好地确认。
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2 放疗对骨损伤的发病机制
放疗对骨的损伤性影响主要是使骨发育停止、萎缩或退化，表现为这类硬性器官许多功能结构成分衰退，而没有体积大小明显改变。放疗对骨损伤的发病机制(pathogeneˉsis)中，有几个须要考虑的因素:骨血管改变，骨基质(bone matrix)和细胞的变化 [14] 。
2.1 血管的形态学改变 Ewing(1926)首次记述和确认了放疗后骨内出现脉管系统丧失[15] ，这是由于动脉内膜炎和动脉周围炎的最后结果，血管内皮细胞的胞质出现肿胀和空泡形成 [16] 。在狭窄的哈佛氏通道(Haversian channels)这种改变被认为是狭窄管腔内硬化性结缔组织的形成，导致血流障碍。这种不规则的变化在早期的研究者看来似乎是意外地发现，但现在已被认为是放疗对许多正常组织晚期损害的一种型式。在更晚期，血管内膜下纤维变性和血管壁中膜玻璃样变增厚，也能导致管腔变窄 [17] 。随着血管内皮细胞的改变，相继而来的是小动脉壁中膜平滑肌细胞，由玻璃样变物质所取代，这是放疗引起其他正常组织系统晚期改变的特征 [18] 。
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2.2 骨血流量的改变 骨血流的改变的实验，是用5～25Gy(250KV，X-射线源)的单剂量照射大鼠的股骨。骨内血流量的测定，采用测定示踪原子碘( 125 I)标记的安替比林( 125 I antipyrine)的提取量为指标，从来自同一大鼠的照射侧的股骨和未经照射的另一侧股骨两处的提取量(减去骨髓量)进行比较，结果显示受照射侧的股骨血流量在照射后4周、13周和30周均减少，其中最为显著的是在13周，不过此期间没有明显量-效关系，但有一种倾向的量-效关系存在于照射后4周和30周 [19] 。
2.3 骨退化或萎缩 采用大鼠干骨(dry bone)重量的相对变化(照射的/对照的)明显减轻作为观察指标。在剂量20～25Gy(250KV，X-射线)的照射后30周进行测定，发现20和25Gy照射后30周，干骨重量均有显著减轻，达到7%～8%。骨内的钙和磷酸盐相对量也有降低，提示这种骨退化(萎缩)与骨矿物质成分丧失有关 [19] 。
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另一些研究者观察到放疗后，出现成骨细胞(osteolast)大量减少，并与胶原生成和碱性磷酸酶活性降低有关 [20] 。自从发现胶原和碱性磷酸酶在骨矿化过程中起作用以来，就有研究者提出，这是一条骨质减少的途径 [14] 。还有研究者根据一些病例报告提出，成骨细胞的耗减和新骨形成的缺乏，在血管没有改变的情况下也有发现，这似乎与前述的多方面的资料自相矛盾。因此，成骨细胞丧失和血管损害是否是不同的或相关的两个病理过程仍有待确认。
2.4 对负载性骨折的影响 对大鼠的一条胫骨的局部照射进行研究。目的是观察骨的负载性骨折(fractune load bone)和骨的矿物质含量之间是否存在相关性 [21] ，但是只观察了一个时间点，即照射后24周，结果表明这种负载性骨折，只在很高的单剂量40Gy和60Gy(150KV，X-射线)照射后才有显著降低(引起骨折的负重量显著降低)，而整条胫骨的矿物质含量无明显减少 [21] 。从以上提及的有关报道来看，这是一个令人意外的结果，但是这项研究中，使用的是胫骨不是股骨，测定的时间是在照射后24周。在照射后13周，测得的干骨重量没有变化，而显著减轻是在30周，钙和磷酸盐含量降低，也出现在照射后30周。
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3 剂量分割的放疗效应
Hopewell(2003)指出，仅有一项临床研究，观察了每个分剂量(dose per fraction)的改变对壮年人骨放疗的影响 [22] ，来自一组231例病人的分析，患者都是乳腺癌手术切除后，给予总剂量分别为40Gy和50Gy，再分别以12和以22个的剂量分割方案(12or22dosefraction regine)进行放疗。照射前对患者年龄和其他危险因子(risk factors)作适当匹配。以自发性肋骨骨折作为骨退化或萎缩的指标。结果是用分割为12个大的分剂量[large dose fraction(12fractions)]治疗组，肋骨骨折发生率为19%，显著地高于发生率为6%的分割为22个较标准更低的每个分剂量(dose per fracion)组。引起股骨骨折的α/β比值在1.8～2.8Gy范围，近似于人的其他正常组织晚期反应 [23] 。
4 结论
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目前没有确切的证据表明，在儿童癌症治疗中，局部放疗与骨和骨密质降低之间存在直接关系，可是有关一些因素之间的相互作用使其临床结果的解释复杂化。在放疗晚期成熟骨血流量减少。一些研究结果显示骨的矿物质密度或脆性增大。这些事件的时间性对于充分了解放疗后骨损害的发病机制是至关重要的。局部放疗对成熟骨的影响显然是可变的，但这些变化可能以照射光能的变异来解释，但至今仍不能解释剂量分割(does fraction)治疗的效应。导致股骨骨折的α/β比值范围是1.8～2.8Gy，近似于其他晚反应组织。
参考文献
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19 pitkanen MA，Hopewell JW.Functional changes in the vascularity of the irradiated rat femur:Implications for late effects.Acta Radiol Onˉcol，1983，22:253-256.
20 Sams A.The effects of2000r of X rays on the acid and alkaline phosˉphatase of mouse tibiae.Int J Radiat Biol，1966，10:123-140.
21 Nyaruba MM，Yamaoto I，Kimura H，et al.Bone fragility induced by X ray irradiation in relation to cortical bone mineral content，Acta radiol，1998，39:43-61.
22 Hopewell JW，Radiation therapy effects on bone density.Med pediatr rocol，2003，41:208-211.
23 Thames HD，Hendry JH.Fractionation in radiotherapy.London:taylor&Francis，1987，321-322.
作者单位:410008湖南长沙中南大学湘雅医院放疗科
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