大剂量甲氨喋呤致严重皮肤粘膜炎1例的救治及文献复习
【文献标识码】 D 【文章编号】 1726-7587(2004)05-0650-02
大剂量甲氨喋呤(HD-MTX)具有较强的抗肿瘤作用，尤其能够通过血脑屏障，降低中枢神经系统白血病的发生率，所以近年在急性淋巴细胞白血病的治疗中得以广泛应用。大剂量甲氨喋呤常见的不良反应为皮肤、粘膜炎，此副作用发生早且严重。近日我院收治1例由大剂量甲氨喋呤所致的严重皮肤、粘膜炎患者，现报告如下。
1 病历摘要
患者，男，16岁，于2001年12月确诊为急性淋巴细胞白血病(B细胞型)，应用VDCP方案取得完全缓解，此后规律予VDCP、EA、HD-MTX方案巩固强化治疗。于2002年11月25日再次行HD-MTX治疗，MTX1.0g于30min内快速滴入，无不良反应，后予MTX3.0g在24h内持续静点，停药后8h开始予甲酰四氢叶酸钙(亚叶酸钙CF)15mg im，1次/6h，共8次解救，同时用CP12mg加入生理盐水500ml漱口以预防口腔溃疡。2002年12月1日(化疗后4天)出现口腔及外生殖器溃疡。查体:体温正常，全身皮肤广泛充血、红肿，以颜面部、颈部、胸部、后背部为重，压之可褪色，头部及全身皮肤可见散在孤立性皮疹，沿毛囊分布，部分已化脓，左侧腰部有抓痕，充血明显。头发脱落，头皮肿胀，有指压痕。面部肿胀、潮红，口唇干裂、破溃，口腔粘膜见大块白斑及溃疡，张口困难，口腔有异味。心、肺、腹无阳性体征。肛周皮肤良好，阴囊及阴茎可见散在溃疡，大小不等，最大约2cm×2cm，无规则。诊治经过:予2002年12月2日开始予CF30mg静滴q8h，氢化可的松琥珀酸钠200mg静滴，1次/12h，并大量补液(>3000ml/d)，同时给予克林霉素、奈替米星预防感染，避免使用易过敏的青霉素和头孢菌素，补充大剂量维生素B、C、E和叶酸，监测血常规变化，出现粒细胞缺乏时予G-CSF300μg治疗，加强护理，预防皮肤、粘膜感染。1周后，病情平稳，遂将CF和氢化可的松琥珀酸钠减量，2周后病情好转，停所有治疗，病人出院。
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2 讨论
甲氨喋呤是叶酸拮抗剂，以竞争方式作用于二氢叶酸还原酶而抑制四氢叶酸合成，造成细胞内核酸合成障碍起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。甲酰四氢叶酸在体内可以转变为四氢叶酸，减轻大剂量甲氨喋呤的毒副作用起到解救作用 [1] 。叶酸进入肿瘤细胞的透过能力低于正常细胞，且肿瘤细胞对CF需求量超过正常细胞。因而，一定剂量的 CF可以使正常细胞得到解救，而肿瘤细胞却得不到解救或得不到充分解救 [2] 。在合适时选择合适剂量的CF解救是MTX最大限度发挥其治疗作用而又保护正常组织的关键。一般认为CF解救的剂量为每次15mg/m 2 ，总量不应大于MTX量的10% [3] 。通过对MTX进行血药浓度监测，发现若用药24h血药浓度仍高于2×10 -5 mmol/L或48h高于10 -6 mmol/L，则为可能出现毒性反应的危险信号，应加强CF的解救治疗，直至血药浓度降至10 -8 mmol/L以下。在无法监测血药浓度的情况下，于治疗1周后密切观察皮肤、粘膜的反应，一旦发生溃疡，应及时追加CF解救，直至症状、体征缓解。甲氨喋呤所致各种毒副作用的产生是因为MTX在组织中蓄积，形成很高的细胞毒性浓度，引起直接毒性损伤和免疫介导损伤所致，因此促进药物排泄是消除其毒性作用的基本方法。在应用大剂量甲氨喋呤时，应大量静脉输液，鼓励多饮水，每日尿量在3000ml以上，以促进MTX的排泄。曾有报道因水化不足引起严重皮肤、粘膜炎致死者 [4] 。高浓度MTX使血清蛋白变性而成为具有免疫原性的载体蛋白，即成为全抗原，并已经体外实验证实。HD-MTX可介导机体产生Ⅰ型或(及)Ⅲ型变态反应 [5] 。早期大剂量皮质类固醇激素治疗，可避免或减轻过敏反应，以缩短病程，确保MTX的安全应用。
, 百拇医药
参考文献
1 桂香.小儿急性白血病诊疗建议(修订草案).中华儿科杂志，1993，31(5):285.
2 陆道培.白血病治疗学.北京:科学出版社，1992，64.
3 孔申申.药物浓度监测在中、大剂量MTX治疗小儿急性淋巴细胞白血病及骨肉瘤中应用.中华血液学杂志，1986，7(15):706.
4 李祯萍，王易.大剂量MTX致严重皮肤.粘膜炎3例.中华血液学杂志，1999，20:13.
5 刘嵘，陈静.大剂量MTX治疗小儿急性淋巴细胞白血病致过敏反应4例.中华小儿血液，2000，5(1):38.
作者单位:100010北京市隆福医院血液科
(收稿日期:2004-01-03)
(编辑 秋实), http://www.100md.com
大剂量甲氨喋呤(HD-MTX)具有较强的抗肿瘤作用，尤其能够通过血脑屏障，降低中枢神经系统白血病的发生率，所以近年在急性淋巴细胞白血病的治疗中得以广泛应用。大剂量甲氨喋呤常见的不良反应为皮肤、粘膜炎，此副作用发生早且严重。近日我院收治1例由大剂量甲氨喋呤所致的严重皮肤、粘膜炎患者，现报告如下。
1 病历摘要
患者，男，16岁，于2001年12月确诊为急性淋巴细胞白血病(B细胞型)，应用VDCP方案取得完全缓解，此后规律予VDCP、EA、HD-MTX方案巩固强化治疗。于2002年11月25日再次行HD-MTX治疗，MTX1.0g于30min内快速滴入，无不良反应，后予MTX3.0g在24h内持续静点，停药后8h开始予甲酰四氢叶酸钙(亚叶酸钙CF)15mg im，1次/6h，共8次解救，同时用CP12mg加入生理盐水500ml漱口以预防口腔溃疡。2002年12月1日(化疗后4天)出现口腔及外生殖器溃疡。查体:体温正常，全身皮肤广泛充血、红肿，以颜面部、颈部、胸部、后背部为重，压之可褪色，头部及全身皮肤可见散在孤立性皮疹，沿毛囊分布，部分已化脓，左侧腰部有抓痕，充血明显。头发脱落，头皮肿胀，有指压痕。面部肿胀、潮红，口唇干裂、破溃，口腔粘膜见大块白斑及溃疡，张口困难，口腔有异味。心、肺、腹无阳性体征。肛周皮肤良好，阴囊及阴茎可见散在溃疡，大小不等，最大约2cm×2cm，无规则。诊治经过:予2002年12月2日开始予CF30mg静滴q8h，氢化可的松琥珀酸钠200mg静滴，1次/12h，并大量补液(>3000ml/d)，同时给予克林霉素、奈替米星预防感染，避免使用易过敏的青霉素和头孢菌素，补充大剂量维生素B、C、E和叶酸，监测血常规变化，出现粒细胞缺乏时予G-CSF300μg治疗，加强护理，预防皮肤、粘膜感染。1周后，病情平稳，遂将CF和氢化可的松琥珀酸钠减量，2周后病情好转，停所有治疗，病人出院。
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2 讨论
甲氨喋呤是叶酸拮抗剂，以竞争方式作用于二氢叶酸还原酶而抑制四氢叶酸合成，造成细胞内核酸合成障碍起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。甲酰四氢叶酸在体内可以转变为四氢叶酸，减轻大剂量甲氨喋呤的毒副作用起到解救作用 [1] 。叶酸进入肿瘤细胞的透过能力低于正常细胞，且肿瘤细胞对CF需求量超过正常细胞。因而，一定剂量的 CF可以使正常细胞得到解救，而肿瘤细胞却得不到解救或得不到充分解救 [2] 。在合适时选择合适剂量的CF解救是MTX最大限度发挥其治疗作用而又保护正常组织的关键。一般认为CF解救的剂量为每次15mg/m 2 ，总量不应大于MTX量的10% [3] 。通过对MTX进行血药浓度监测，发现若用药24h血药浓度仍高于2×10 -5 mmol/L或48h高于10 -6 mmol/L，则为可能出现毒性反应的危险信号，应加强CF的解救治疗，直至血药浓度降至10 -8 mmol/L以下。在无法监测血药浓度的情况下，于治疗1周后密切观察皮肤、粘膜的反应，一旦发生溃疡，应及时追加CF解救，直至症状、体征缓解。甲氨喋呤所致各种毒副作用的产生是因为MTX在组织中蓄积，形成很高的细胞毒性浓度，引起直接毒性损伤和免疫介导损伤所致，因此促进药物排泄是消除其毒性作用的基本方法。在应用大剂量甲氨喋呤时，应大量静脉输液，鼓励多饮水，每日尿量在3000ml以上，以促进MTX的排泄。曾有报道因水化不足引起严重皮肤、粘膜炎致死者 [4] 。高浓度MTX使血清蛋白变性而成为具有免疫原性的载体蛋白，即成为全抗原，并已经体外实验证实。HD-MTX可介导机体产生Ⅰ型或(及)Ⅲ型变态反应 [5] 。早期大剂量皮质类固醇激素治疗，可避免或减轻过敏反应，以缩短病程，确保MTX的安全应用。
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参考文献
1 桂香.小儿急性白血病诊疗建议(修订草案).中华儿科杂志，1993，31(5):285.
2 陆道培.白血病治疗学.北京:科学出版社，1992，64.
3 孔申申.药物浓度监测在中、大剂量MTX治疗小儿急性淋巴细胞白血病及骨肉瘤中应用.中华血液学杂志，1986，7(15):706.
4 李祯萍，王易.大剂量MTX致严重皮肤.粘膜炎3例.中华血液学杂志，1999，20:13.
5 刘嵘，陈静.大剂量MTX治疗小儿急性淋巴细胞白血病致过敏反应4例.中华小儿血液，2000，5(1):38.
作者单位:100010北京市隆福医院血液科
(收稿日期:2004-01-03)
(编辑 秋实), http://www.100md.com