X(γ)射线SFR并AA、SS治疗肿瘤的临床疗效分析
【摘要】 目的 观察分次放射(SFR)外科联合抗坏血酸(AA)和亚硒酸钠(SS)对不同体积肿瘤靶区(CTV)应用的效应。方法 对860例肿瘤患者随机分组，分别采用SFR并射频透热治疗430例、SFR射频透热联合AA和SS治疗430例。随访分析客观疗效和生存质量。结果SFR射频透热联合AA和SS治疗组优于单纯SFR射频透热组，其早晚期反应明显降低，提高了治疗增益。经统计学处理差异有显著性，P<0.05。结论 SFR射频透热治疗联合AA和SS等抗氧化剂的应用，如同一些实验结果的可能性被证实，其AA、SS在抗氧化过程中通过避免与其它分子结合可能产生的破坏作用，达到辐射防护和提高患者生活质量的目的。
关键词 X(γ)射线 SFR 抗坏血酸 亚硒酸钠 防护应用
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2004)05-0682-03
The clinical study on X(γ)-ray stereotactic fractionated
, 百拇医药
radiation plusantioxidant for malignant neoplasm
Wang Qinwen，Gong Maoying，Ge Renqun，et al.
The Cancer Treatment and Diagnosis Center of the Jinan Military Region，Yantai264002
【Abstract】 Objective To observe of stereotactic fractionated radiation(SFR)，whose dose was adjusted to clinical tumor volme，plus ascorbic acid(AA)and sodiun selenite(SS)in malignant neoplasm.Methods 860patients were divided randomly.430patients treated by SFR and radiofrequency hyperthermia(RFH)，and430patients treated by SFR，RFH AA and SS，respectivly.Objective response rate andliving quality was analyzed through following-up.Results Effects of SFR plus RFH，AA and SS were superior to that of SFR plus RFH，significantly(P<0.05)，andtheir early and late complication from radiation were reduced，AA and SS were of great benefit to radiation therapy.Conclusion Because of AA and SS clearance of free radical，antioxidative role，a better result of radiation therapy than ever was achieved，which included protection of radiation and improved living quality.
, 百拇医药
Key words X(γ)-ray stereotactic fractionated radiation therapy(SFR) ascorbic acid(AA) sodiun seˉlenite(SS) protection application
采用SFR/SRS的疗法治疗肿瘤，也要根据肿瘤靶体积(CTV)大小，与相邻正常组织和重要器官的位置关系，给予必要的优化(治疗校正标位)。即使强调适形放射(IMˉCRT)，也应考虑肿瘤CTV体积大小、部位不同，与周围组织特别是敏感器官的关系。对放疗的大部分线束来说，2/3是先电离DNA使其形成自由基，然后再对细胞产生作用，而不是直接对分子产生作用。自由基非常不稳定，寿命很短。自由基电离后可能会回到正常状态，对DNA无破坏作用，也可能与其它分子结合，产生破坏作用。细胞中氧的存在能捕捉自由基，造成对DNA的损害。因此，探讨CTV，周围剂量80%以上体积大小与SFR的剂量关系是确定治疗计划和疗效的重要保证，根据放射机理研究实验结果清除周围正常组织中的自由基，可降低辐射反应，以提高治疗效果。依据实验理论，我中心于1998年9月～2003年9月对860例SFR治疗的肿瘤患者在治疗过程中采用抗氧化剂应用，利用自由基清除剂治疗，观察辐射损伤防护和预防治疗效果，并分组对照观察各430例，收到效果显著，现报告如下。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 一般资料 共治疗860例肿瘤患者，男566例，女294例，年龄9～85岁，平均56岁;肿瘤部位:其中头颅214例，胸部268例，腹部213例，盆腔86例，四肢79例。全部病例有细胞病理学证实，经CT和MRI等影像学结合TNM分期标准，评估在Ⅱ～Ⅳ之间。卡氏(KPS)评分大都在50～80分之间。最大CTV体积2489cm 3 ，最小0.196cm 3 ，平均191.697cm 3 ;最大100%剂量覆盖区3804.757cm 3 ，最小0.510cm 3 ，平均499.754cm 3 ;最大80%剂量覆盖区4570.861cm 3 ，最小0.730cm 3 ，平均714.071cm 3 ;最大50%剂量覆盖区6243.588cm 3 ，最小1.448cm 3 ，平均1416.257cm 3 。经随机分组，SFR合并射频加温组430例，联合应用AA和SS抗氧化剂430例。
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1.2 方法 SFR3～7Gy，3～4F/W。射频加温，输出功率600W，频率40.66～40.70MHz，温度39℃～43℃，时间60min。设备X射线为瑞典产全数字化医用直线加速器(SLI)和3D立体定向计划系统(Leksell)。γ射线为中国核动力院设备制造厂产γ射线靶向适形治疗机。加温为吉林迈达科技发展有限公司产NRL-001型内生场热疗系统。根据肿瘤患者部位和体积不同，优化选择设备和加温方法，一般头颈部多选用γ射线靶向适形治疗;躯体部常选用X射线。观察组放射治疗前至放疗全过程中，均采用AA0.2～0.4g加5%葡萄糖内静滴，1次/日;SS912μg口服，3次/日，对肿瘤体积较大者，放射结束后继续用药3～7天。对照组按照常规放热疗，对比观察疗效。
2 结果
2.1 疗效标准 客观疗效评估标准分:完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，微效好转(MR)，无变化(NC)4个等级。临床影像学评估标准为:治疗后3～6个月，肿瘤消失或明显缩小，临床症状消失为显效;肿瘤缩小或开始缩小，临床症状缓解或明显改善，无增大或扩散趋势为有效;肿瘤增大或无变化，临床症状无改变或加重为无效。辐射反应主要以治疗后低热、腹胀不适感、恶心呕吐、口干咳喘、消化道烧灼感、CNS和血流细胞学改变等。早期和晚期反应见急性放射损伤和晚期放射损伤分级标准。本组病例延期反应主要表现为消化、呼吸和血液系统改变。
, 百拇医药
2.2 观察对照分析 SFR合并射频加温联合AA和SS抗氧化剂应用观察组与SFR合并射频加温对照组比较，经统计学处理，早(近)期疗效结果两组病人无统计学意义，具有可比性。治疗后0.5～1年影像学评估，观察组显效20.9%(90/430)，有效70%(301/430)，无效9.1%(39/430);对照组显效20.7%(89/430)，有效69.8%(300/430)，无效9.5%(41/430)，客观疗效评估见表1。放射损伤观察组明显优于对照组，采用χ 2 检验差异有显著性，P<0.05。特别是靶体积较大的肿瘤患者，早期反应明显减轻。随访观察证明，延(晚)期反应更令人满意，客观疗效评估见表2。8例下消化道，3例食道，5例肺晚期放射损伤(Ⅰ～Ⅱ级)，1例再生障碍性贫血均发生在对照组，观察组未见明显晚期损伤发生。一些级别较高(Ⅱ～Ⅲ)肿瘤患者，特别是肝癌或术后肝内转移者，得到了有效控制。提高了生存率，3.5年存活率分别为23.6%(30/127例)和9.5%(12/127例)。
表1 客观疗效比较 例(%)略
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表2 放射反应对照观察 例(%)略
3 讨论
有机体的细胞内存在多种防御机制，如抗氧化剂和自由基清除等。抗氧化防御机制与自由基之间失去平衡，就会产生氧化应激状态，造成细胞损伤。通过大量研究已发现，AA和SS抗氧化作用并不只局限于所含酶对体内自由基的清除作用，与其本身直接清除自由基也有关联 [1] 。SFR治疗在临床应用以来得到了医患的充分肯定，并有越来越普及的发展趋势。SFR对体积较大的肿瘤患者提供了有效的治疗方法，通过分次治疗降低了急性放射反应。一 般情况下，在放射治疗时受损伤的正常细胞在治疗后会自动修复。因此，这些副作用只会在治疗期间出现，放疗结束后就会消失，属于急性反应。临床观察发现有些放射治疗的破坏是长期的，这可能是由于不同正常细胞敏感性差异受放射损伤而引起。这些损伤叫后期放疗反应，不能修复。应特别引起注意的是靶体积CTV意外的放射损伤，有时50%剂量区超过CTV一倍多，由于放射部位的正常细胞不同，与靶区比较剂量虽然很低，因体积过大，其损伤反应可能直接影响着整个治疗的效果。就如何避免这些计划外损伤，提高治疗增益是观察和探讨的主要目的。同时一些实验结果发现，可以通过提高内源抗氧化物GSH水平或通过其它途径来拮抗辐射导致的自由基水平增高所造成的正常组织细胞毒性作用。临床观察结果验证这一理论，对放射治疗具有重要意义。
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在SFR治疗全过程应用AA和SS等抗氧化剂，其目的一是利用自由基清除剂在放疗过程中对辐射损伤的保护作用，从而减少放射对正常组织细胞带来的副作用，以提高放射治疗的效果。二是利用自由基对放射治疗过程中造成的损伤的治疗作用，利用自由基清除剂进行治疗，病人恢复较快。三是清除体内代谢产生的自由基，防止对细胞膜的过氧化破坏，从而保护细胞膜。四是加强维生素E的抗氧化作用，参与辅酶A和辅酶Q的合成，并可促进丙酮酸脱羧，增强α-酮戊二酸氧化酶系的活性 [2] 。然而谷胱甘肽是分泌途径的一种主要的氧化还原缓冲剂，还原型谷胱甘肽是一种天然的巯基抗氧化物，能维持细胞的氧化还原状态，避免细胞发生氧化损伤。在AA和SS诱导细胞再分化过程中，SOD、GPX的活性和H 2 O 2 的含量增加，CTA的活性和GSH的含量下降，这导致细胞氧化还原状态发生变化。因此，通过AA和SS的联合应用抗癌治疗，很早就作为一种免疫剂应用于临床，并与实验理论结果提出相同，不仅是一种有效的抗癌剂，而且是一个很好的辐射损伤防护剂。
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确定自由基清除剂对离体培养的肿瘤细胞的作用，实验观察结果表明，自由基清除剂能抑制肿瘤细胞的生长，降低恶化程度，对肿瘤的治疗是有利的 [3] 。通过提高抗氧化酶活性，诱导H 2 O 2 形成和改变癌细胞氧化还原状态，AA和SS联合应用可以诱导人体癌细胞再分化或抑制肿瘤细胞再生长 [4] 。实验室发现，AA是一个有利的血浆抗氧化物，它能通过清除氧自由基来保护脂类、蛋白质和细胞膜免受氧化损伤。而SS被称为一个有效的自由基清洁工，它能提高谷胱甘肽过氧化物酶的活性，能诱导肿瘤细胞的分化 [5] ，使其恶性表型降低等，与临床观察结果有一致性。这一研究成果不仅对临床放射肿瘤学有着重要意义，而且对于预防医学和军事斗争准备具有潜在的研究价值。在指导战时核辐射损伤的治疗和护理、减少军队的伤亡、提高战斗力、免受辐射后造成的长远的灾难性后果，有着重要的研究价值。SFR与AA和SS的联合应用，未发现药物性毒副反应，因此，在给病人治疗的全过程，主动与其建立良好的人际关系，根据病人对病情的了解情况和理解能力，适时进行心理诱
, 百拇医药
导。讲明治疗方法、药物作用、可能出现的反应、注意事项等。及时了解病人的家庭及思想情况，针对性的做好思想疏导，排除不良因素干扰，树立病人战胜疾病的信心 [6] 。为发挥最大疗效，赢得病人的配合，对治疗和护理都有着事半功倍的效果。
参考文献
1 王爱国，夏涛，冉鹏，等.硒与氟对人肝细胞凋亡和脂质过氧化的影响.中华预防医学杂志，2002，36(4):235.
2 芮耀诚.现代药物学.北京:人民军医出版社，1999，893.
3 Zheng QS，Zhang YT，Zheng RL.Ascorbic acid induces redifferentiation and growth inhibition in human hepatoma cells by increasing endogenoushydrogen peroxide.Pharmazie，2002，11:753.
, http://www.100md.com
4 Zheng QS，Sun XL，Wang CH.Redifferentiation of human gastric cancer cells induced by ascorbic acid and sodium selenite.Biomedical and Enˉviromental Sciences，2002，15:223.
5 Zheng QS，Zheng RL.Effects of ascorbic acid and sodium selenite on growth and redifferentiation in human hepatoma cells and its mechaˉnisms.Pharmazie，2002，4:265.
6 朱锡平.通消冲剂联合中药滴肛治疗输卵管阻塞疗效观察.护理研究，2003，17(6):640.
作者单位:264002山东烟台解放军第107医院济南军区肿瘤诊疗中心
(收稿日期:2004-02-11)
(编辑 秋实), http://www.100md.com
关键词 X(γ)射线 SFR 抗坏血酸 亚硒酸钠 防护应用
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2004)05-0682-03
The clinical study on X(γ)-ray stereotactic fractionated
, 百拇医药
radiation plusantioxidant for malignant neoplasm
Wang Qinwen，Gong Maoying，Ge Renqun，et al.
The Cancer Treatment and Diagnosis Center of the Jinan Military Region，Yantai264002
【Abstract】 Objective To observe of stereotactic fractionated radiation(SFR)，whose dose was adjusted to clinical tumor volme，plus ascorbic acid(AA)and sodiun selenite(SS)in malignant neoplasm.Methods 860patients were divided randomly.430patients treated by SFR and radiofrequency hyperthermia(RFH)，and430patients treated by SFR，RFH AA and SS，respectivly.Objective response rate andliving quality was analyzed through following-up.Results Effects of SFR plus RFH，AA and SS were superior to that of SFR plus RFH，significantly(P<0.05)，andtheir early and late complication from radiation were reduced，AA and SS were of great benefit to radiation therapy.Conclusion Because of AA and SS clearance of free radical，antioxidative role，a better result of radiation therapy than ever was achieved，which included protection of radiation and improved living quality.
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Key words X(γ)-ray stereotactic fractionated radiation therapy(SFR) ascorbic acid(AA) sodiun seˉlenite(SS) protection application
采用SFR/SRS的疗法治疗肿瘤，也要根据肿瘤靶体积(CTV)大小，与相邻正常组织和重要器官的位置关系，给予必要的优化(治疗校正标位)。即使强调适形放射(IMˉCRT)，也应考虑肿瘤CTV体积大小、部位不同，与周围组织特别是敏感器官的关系。对放疗的大部分线束来说，2/3是先电离DNA使其形成自由基，然后再对细胞产生作用，而不是直接对分子产生作用。自由基非常不稳定，寿命很短。自由基电离后可能会回到正常状态，对DNA无破坏作用，也可能与其它分子结合，产生破坏作用。细胞中氧的存在能捕捉自由基，造成对DNA的损害。因此，探讨CTV，周围剂量80%以上体积大小与SFR的剂量关系是确定治疗计划和疗效的重要保证，根据放射机理研究实验结果清除周围正常组织中的自由基，可降低辐射反应，以提高治疗效果。依据实验理论，我中心于1998年9月～2003年9月对860例SFR治疗的肿瘤患者在治疗过程中采用抗氧化剂应用，利用自由基清除剂治疗，观察辐射损伤防护和预防治疗效果，并分组对照观察各430例，收到效果显著，现报告如下。
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1 资料与方法
1.1 一般资料 共治疗860例肿瘤患者，男566例，女294例，年龄9～85岁，平均56岁;肿瘤部位:其中头颅214例，胸部268例，腹部213例，盆腔86例，四肢79例。全部病例有细胞病理学证实，经CT和MRI等影像学结合TNM分期标准，评估在Ⅱ～Ⅳ之间。卡氏(KPS)评分大都在50～80分之间。最大CTV体积2489cm 3 ，最小0.196cm 3 ，平均191.697cm 3 ;最大100%剂量覆盖区3804.757cm 3 ，最小0.510cm 3 ，平均499.754cm 3 ;最大80%剂量覆盖区4570.861cm 3 ，最小0.730cm 3 ，平均714.071cm 3 ;最大50%剂量覆盖区6243.588cm 3 ，最小1.448cm 3 ，平均1416.257cm 3 。经随机分组，SFR合并射频加温组430例，联合应用AA和SS抗氧化剂430例。
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1.2 方法 SFR3～7Gy，3～4F/W。射频加温，输出功率600W，频率40.66～40.70MHz，温度39℃～43℃，时间60min。设备X射线为瑞典产全数字化医用直线加速器(SLI)和3D立体定向计划系统(Leksell)。γ射线为中国核动力院设备制造厂产γ射线靶向适形治疗机。加温为吉林迈达科技发展有限公司产NRL-001型内生场热疗系统。根据肿瘤患者部位和体积不同，优化选择设备和加温方法，一般头颈部多选用γ射线靶向适形治疗;躯体部常选用X射线。观察组放射治疗前至放疗全过程中，均采用AA0.2～0.4g加5%葡萄糖内静滴，1次/日;SS912μg口服，3次/日，对肿瘤体积较大者，放射结束后继续用药3～7天。对照组按照常规放热疗，对比观察疗效。
2 结果
2.1 疗效标准 客观疗效评估标准分:完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，微效好转(MR)，无变化(NC)4个等级。临床影像学评估标准为:治疗后3～6个月，肿瘤消失或明显缩小，临床症状消失为显效;肿瘤缩小或开始缩小，临床症状缓解或明显改善，无增大或扩散趋势为有效;肿瘤增大或无变化，临床症状无改变或加重为无效。辐射反应主要以治疗后低热、腹胀不适感、恶心呕吐、口干咳喘、消化道烧灼感、CNS和血流细胞学改变等。早期和晚期反应见急性放射损伤和晚期放射损伤分级标准。本组病例延期反应主要表现为消化、呼吸和血液系统改变。
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2.2 观察对照分析 SFR合并射频加温联合AA和SS抗氧化剂应用观察组与SFR合并射频加温对照组比较，经统计学处理，早(近)期疗效结果两组病人无统计学意义，具有可比性。治疗后0.5～1年影像学评估，观察组显效20.9%(90/430)，有效70%(301/430)，无效9.1%(39/430);对照组显效20.7%(89/430)，有效69.8%(300/430)，无效9.5%(41/430)，客观疗效评估见表1。放射损伤观察组明显优于对照组，采用χ 2 检验差异有显著性，P<0.05。特别是靶体积较大的肿瘤患者，早期反应明显减轻。随访观察证明，延(晚)期反应更令人满意，客观疗效评估见表2。8例下消化道，3例食道，5例肺晚期放射损伤(Ⅰ～Ⅱ级)，1例再生障碍性贫血均发生在对照组，观察组未见明显晚期损伤发生。一些级别较高(Ⅱ～Ⅲ)肿瘤患者，特别是肝癌或术后肝内转移者，得到了有效控制。提高了生存率，3.5年存活率分别为23.6%(30/127例)和9.5%(12/127例)。
表1 客观疗效比较 例(%)略
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表2 放射反应对照观察 例(%)略
3 讨论
有机体的细胞内存在多种防御机制，如抗氧化剂和自由基清除等。抗氧化防御机制与自由基之间失去平衡，就会产生氧化应激状态，造成细胞损伤。通过大量研究已发现，AA和SS抗氧化作用并不只局限于所含酶对体内自由基的清除作用，与其本身直接清除自由基也有关联 [1] 。SFR治疗在临床应用以来得到了医患的充分肯定，并有越来越普及的发展趋势。SFR对体积较大的肿瘤患者提供了有效的治疗方法，通过分次治疗降低了急性放射反应。一 般情况下，在放射治疗时受损伤的正常细胞在治疗后会自动修复。因此，这些副作用只会在治疗期间出现，放疗结束后就会消失，属于急性反应。临床观察发现有些放射治疗的破坏是长期的，这可能是由于不同正常细胞敏感性差异受放射损伤而引起。这些损伤叫后期放疗反应，不能修复。应特别引起注意的是靶体积CTV意外的放射损伤，有时50%剂量区超过CTV一倍多，由于放射部位的正常细胞不同，与靶区比较剂量虽然很低，因体积过大，其损伤反应可能直接影响着整个治疗的效果。就如何避免这些计划外损伤，提高治疗增益是观察和探讨的主要目的。同时一些实验结果发现，可以通过提高内源抗氧化物GSH水平或通过其它途径来拮抗辐射导致的自由基水平增高所造成的正常组织细胞毒性作用。临床观察结果验证这一理论，对放射治疗具有重要意义。
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在SFR治疗全过程应用AA和SS等抗氧化剂，其目的一是利用自由基清除剂在放疗过程中对辐射损伤的保护作用，从而减少放射对正常组织细胞带来的副作用，以提高放射治疗的效果。二是利用自由基对放射治疗过程中造成的损伤的治疗作用，利用自由基清除剂进行治疗，病人恢复较快。三是清除体内代谢产生的自由基，防止对细胞膜的过氧化破坏，从而保护细胞膜。四是加强维生素E的抗氧化作用，参与辅酶A和辅酶Q的合成，并可促进丙酮酸脱羧，增强α-酮戊二酸氧化酶系的活性 [2] 。然而谷胱甘肽是分泌途径的一种主要的氧化还原缓冲剂，还原型谷胱甘肽是一种天然的巯基抗氧化物，能维持细胞的氧化还原状态，避免细胞发生氧化损伤。在AA和SS诱导细胞再分化过程中，SOD、GPX的活性和H 2 O 2 的含量增加，CTA的活性和GSH的含量下降，这导致细胞氧化还原状态发生变化。因此，通过AA和SS的联合应用抗癌治疗，很早就作为一种免疫剂应用于临床，并与实验理论结果提出相同，不仅是一种有效的抗癌剂，而且是一个很好的辐射损伤防护剂。
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确定自由基清除剂对离体培养的肿瘤细胞的作用，实验观察结果表明，自由基清除剂能抑制肿瘤细胞的生长，降低恶化程度，对肿瘤的治疗是有利的 [3] 。通过提高抗氧化酶活性，诱导H 2 O 2 形成和改变癌细胞氧化还原状态，AA和SS联合应用可以诱导人体癌细胞再分化或抑制肿瘤细胞再生长 [4] 。实验室发现，AA是一个有利的血浆抗氧化物，它能通过清除氧自由基来保护脂类、蛋白质和细胞膜免受氧化损伤。而SS被称为一个有效的自由基清洁工，它能提高谷胱甘肽过氧化物酶的活性，能诱导肿瘤细胞的分化 [5] ，使其恶性表型降低等，与临床观察结果有一致性。这一研究成果不仅对临床放射肿瘤学有着重要意义，而且对于预防医学和军事斗争准备具有潜在的研究价值。在指导战时核辐射损伤的治疗和护理、减少军队的伤亡、提高战斗力、免受辐射后造成的长远的灾难性后果，有着重要的研究价值。SFR与AA和SS的联合应用，未发现药物性毒副反应，因此，在给病人治疗的全过程，主动与其建立良好的人际关系，根据病人对病情的了解情况和理解能力，适时进行心理诱
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导。讲明治疗方法、药物作用、可能出现的反应、注意事项等。及时了解病人的家庭及思想情况，针对性的做好思想疏导，排除不良因素干扰，树立病人战胜疾病的信心 [6] 。为发挥最大疗效，赢得病人的配合，对治疗和护理都有着事半功倍的效果。
参考文献
1 王爱国，夏涛，冉鹏，等.硒与氟对人肝细胞凋亡和脂质过氧化的影响.中华预防医学杂志，2002，36(4):235.
2 芮耀诚.现代药物学.北京:人民军医出版社，1999，893.
3 Zheng QS，Zhang YT，Zheng RL.Ascorbic acid induces redifferentiation and growth inhibition in human hepatoma cells by increasing endogenoushydrogen peroxide.Pharmazie，2002，11:753.
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4 Zheng QS，Sun XL，Wang CH.Redifferentiation of human gastric cancer cells induced by ascorbic acid and sodium selenite.Biomedical and Enˉviromental Sciences，2002，15:223.
5 Zheng QS，Zheng RL.Effects of ascorbic acid and sodium selenite on growth and redifferentiation in human hepatoma cells and its mechaˉnisms.Pharmazie，2002，4:265.
6 朱锡平.通消冲剂联合中药滴肛治疗输卵管阻塞疗效观察.护理研究，2003，17(6):640.
作者单位:264002山东烟台解放军第107医院济南军区肿瘤诊疗中心
(收稿日期:2004-02-11)
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