抗乙型肝炎病毒的免疫治疗浅析
【文献标识码】 B 【文章编号】 1680-077X(2004)05-0451-01
乙型肝炎病毒侵入人体后，易形成持续性感染，并诱发各种慢性肝脏疾患。这种持续慢性感染状态，是由于被感染者机体免疫系统对乙型肝炎病毒的特异性耐受所造成。主要是由于两个方面因素:一是机体免疫系统对乙型肝炎病毒识别、加工和递呈环节存在障碍;二是病毒感染使宿主细胞免疫信息传递以及病毒变异使得免疫攻击效应减弱或丧失。细胞免疫应答在抗病毒感染、清除病毒过程中起关键作用。一般地说，乙型肝炎病毒感染的控制是1类主要组织相容性抗原限制的细胞毒性T淋巴细胞的杀伤作用，被认为是通过裂解、破坏病毒感染的靶细胞来实现的。但这是个非常笼统的概念，尤其是将抗病毒免疫反应与免疫病理损伤混淆起来。虽然，抗乙型肝炎病毒免疫应答会引起部分肝细胞损伤，但主要是通过机制尚不清楚的非细胞毒机制启动被感染宿主细胞内抗外源病毒的过程，抑制病毒复制，破坏病毒核酸，达到最终清除病毒的目的。肝炎病毒侵入机体所诱发的肝细胞毒性和抗病毒作用是不同的机制，所启动的免疫应答有不同的效应。抗乙型肝炎病毒细胞免疫治疗，是针对机体乙型肝炎病毒免疫应答的不同环节，应用免疫活性因子、免疫活化细胞等，改变抗乙型肝炎病毒细胞免疫的应答方向及程度，在体内发挥抗乙型肝炎病毒的作用。以期达到抑制病毒、控制病情，最终清除病毒，治愈疾病的目的。基于对抗病毒免疫应答过程的认识，有不同的设计思路和方法在探讨。
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(1)异化对病毒抗原的识别:抗原识别和加工细胞(主要是树突细胞)对病毒的识别是启动整个免疫应答的第一步。为了增强对病毒抗原的识别，有学者采用了乙型肝炎表面抗原颗粒与相应的抗体形成特定的复合物，通过复合物中IgG与Fc段与抗原加工和呈递细胞表面的受体相结合，将病毒抗原“介绍”给抗原呈递细胞，以求大大提高抗原呈递细胞对病毒抗原的识别加工效率，从而很好的启动免疫应答。基于类似的考虑，人们还设计了含多功能表位的复合抗原，包括T淋巴细胞受体结合表位、B淋巴细胞结合表位及乙型肝炎病毒的抗原表位。更有效地将乙型肝炎病毒的抗原递呈给抗原递呈细胞及抗原特异性的T、B淋巴细胞，强化特异性抗乙型肝炎病毒免疫反应。
(2)抗原寡肽直接诱导T细胞活化:如果含抗原表位的寡肽分子可以与抗原特异性的CD8+ T淋巴细胞的1类组织相容性抗原高亲合力结合，就可以直接启动细胞免疫应答，多为8～10个氨基酸残基，有人工化学合成，可在体外，将从患者外周血中分离得到的单核细胞与此抗原肽共同孵育或是直接静脉注射，以达到抗原肽与抗原呈递细胞或T细胞直接结合，诱发抗病毒免疫应答。
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(3)免疫潜能细胞体外诱导活化:这种治疗方法已在国内正式进入临床研究，并显示出很好的抑制乙型肝炎病毒效果。其基本过程是首先将患者外周血淋巴细胞用体外循环血液成分用分离机连续大量分离、采集，然后用γ-感染素先期诱导，再用抗CD3单抗、IL-2继续培养，活化和扩增细胞。此过程中，CD8细胞比例逐渐增加，CD4细胞比例相对下降，细胞总数大量增加。同时，γ-干扰素分泌出现明显高峰，主要组织相容性抗原表达增加，在适当的时相，将这些活化的细胞经静脉回输给患者本人。经过连续观察，免疫活性细胞回输后，乙型肝炎病毒的复制受到很强和持久的抑制，外周血中HBV-DNA、HBeAg含量持续下降，而血中ALT仅一过性轻度升高。说明这种EXVIVO的方法的确有很强的抗病毒作用，尤其是有伴随大量肝细胞的损伤。这也从临床研究中得到了直接验证，即抗病毒免疫反应与免疫病理过程有不同的机制。
作者单位:163461黑龙江省大庆市第二医院内科
(收稿日期:2003-11-10)
(编辑罗 彬), http://www.100md.com
乙型肝炎病毒侵入人体后，易形成持续性感染，并诱发各种慢性肝脏疾患。这种持续慢性感染状态，是由于被感染者机体免疫系统对乙型肝炎病毒的特异性耐受所造成。主要是由于两个方面因素:一是机体免疫系统对乙型肝炎病毒识别、加工和递呈环节存在障碍;二是病毒感染使宿主细胞免疫信息传递以及病毒变异使得免疫攻击效应减弱或丧失。细胞免疫应答在抗病毒感染、清除病毒过程中起关键作用。一般地说，乙型肝炎病毒感染的控制是1类主要组织相容性抗原限制的细胞毒性T淋巴细胞的杀伤作用，被认为是通过裂解、破坏病毒感染的靶细胞来实现的。但这是个非常笼统的概念，尤其是将抗病毒免疫反应与免疫病理损伤混淆起来。虽然，抗乙型肝炎病毒免疫应答会引起部分肝细胞损伤，但主要是通过机制尚不清楚的非细胞毒机制启动被感染宿主细胞内抗外源病毒的过程，抑制病毒复制，破坏病毒核酸，达到最终清除病毒的目的。肝炎病毒侵入机体所诱发的肝细胞毒性和抗病毒作用是不同的机制，所启动的免疫应答有不同的效应。抗乙型肝炎病毒细胞免疫治疗，是针对机体乙型肝炎病毒免疫应答的不同环节，应用免疫活性因子、免疫活化细胞等，改变抗乙型肝炎病毒细胞免疫的应答方向及程度，在体内发挥抗乙型肝炎病毒的作用。以期达到抑制病毒、控制病情，最终清除病毒，治愈疾病的目的。基于对抗病毒免疫应答过程的认识，有不同的设计思路和方法在探讨。
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(1)异化对病毒抗原的识别:抗原识别和加工细胞(主要是树突细胞)对病毒的识别是启动整个免疫应答的第一步。为了增强对病毒抗原的识别，有学者采用了乙型肝炎表面抗原颗粒与相应的抗体形成特定的复合物，通过复合物中IgG与Fc段与抗原加工和呈递细胞表面的受体相结合，将病毒抗原“介绍”给抗原呈递细胞，以求大大提高抗原呈递细胞对病毒抗原的识别加工效率，从而很好的启动免疫应答。基于类似的考虑，人们还设计了含多功能表位的复合抗原，包括T淋巴细胞受体结合表位、B淋巴细胞结合表位及乙型肝炎病毒的抗原表位。更有效地将乙型肝炎病毒的抗原递呈给抗原递呈细胞及抗原特异性的T、B淋巴细胞，强化特异性抗乙型肝炎病毒免疫反应。
(2)抗原寡肽直接诱导T细胞活化:如果含抗原表位的寡肽分子可以与抗原特异性的CD8+ T淋巴细胞的1类组织相容性抗原高亲合力结合，就可以直接启动细胞免疫应答，多为8～10个氨基酸残基，有人工化学合成，可在体外，将从患者外周血中分离得到的单核细胞与此抗原肽共同孵育或是直接静脉注射，以达到抗原肽与抗原呈递细胞或T细胞直接结合，诱发抗病毒免疫应答。
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(3)免疫潜能细胞体外诱导活化:这种治疗方法已在国内正式进入临床研究，并显示出很好的抑制乙型肝炎病毒效果。其基本过程是首先将患者外周血淋巴细胞用体外循环血液成分用分离机连续大量分离、采集，然后用γ-感染素先期诱导，再用抗CD3单抗、IL-2继续培养，活化和扩增细胞。此过程中，CD8细胞比例逐渐增加，CD4细胞比例相对下降，细胞总数大量增加。同时，γ-干扰素分泌出现明显高峰，主要组织相容性抗原表达增加，在适当的时相，将这些活化的细胞经静脉回输给患者本人。经过连续观察，免疫活性细胞回输后，乙型肝炎病毒的复制受到很强和持久的抑制，外周血中HBV-DNA、HBeAg含量持续下降，而血中ALT仅一过性轻度升高。说明这种EXVIVO的方法的确有很强的抗病毒作用，尤其是有伴随大量肝细胞的损伤。这也从临床研究中得到了直接验证，即抗病毒免疫反应与免疫病理过程有不同的机制。
作者单位:163461黑龙江省大庆市第二医院内科
(收稿日期:2003-11-10)
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