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编号:10445825
IFN-α治疗慢性乙肝60例临床分析
http://www.100md.com 《中华医药杂志》 2004年第5期
     【摘要】 目的 探讨IFN-α对慢性乙肝肝纤维化的阻断作用。方法 将60例慢性乙肝患者随机分为对照组和IFN组,动态观察治疗前后血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平及IFN疗效与治疗前肝组织纤维化程度关系。结果 IFN-α治疗后血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平较治疗前及对照组明显降低(P<0.05,P<0.01),IFN无应答组患者治疗前血清HA、PCⅢ水平明显高于应答组(P<0.05)。IFN-α疗效与治疗前肝组织纤维化分期呈负相关,(CV=-0.6773,P<0.05)。结论IFN-α对慢性乙肝有明显的抗肝纤维化作用,其抗病毒疗效受治疗前肝纤维化程度的影响。

    关键词 IFN-α 慢性乙型肝炎 肝纤维化

    【文献标识码】 B 【文章编号】 1680-077X(2004)05-0419-03

    慢性乙肝患者病变常迁延不愈,导致肝组织内大量胶原纤维合成,易发展成肝硬化。因此,寻找有效的治疗方案,阻断和逆转肝纤维化形成,对防治乙肝肝硬化具有重要意义。IFN-α是有效的抑制肝炎病毒复制的药物,近年发现有抗肝纤维化形成作用,为此,我们动态观察了慢性乙肝患者IFN-α治疗前后血清肝纤维化指标的变化及IFN-α疗效与治疗前肝组织病理关系,旨在探讨IFN-α抗肝纤维化作用及机制。
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    1 资料与方法

    1.1 病例选择 60例慢性乙肝均为本院住院患者,男50例,女10例,平均42.8±12.5岁;诊断符合2000年9月第10次全国病毒性肝炎会议(西安)修订诊断标准,慢性轻度21例,中度34例,重度5例,均有肝功能异常,血清HBeAg/抗HBe及HBV-DNA阳性。11例经肝穿肝组织病理证实诊断。所有病例住院前1年内未进行过抗病毒及免疫制剂治疗。

    1.2 治疗方法和疗效判定 按随机方法分为:①对照组30例,男23例,女7例;轻度9例,中度18例,重度3例。应用甘利欣,门冬氨酸钾镁、维生素C治疗,疗程2个月,以后改为口服护肝片、五脂胶囊等;②IFN组30例,男22例,女8例;轻度12例,中度16例,重度2例。应用IFN-α(安福隆 IFN-α2b,天津华立达生物工程有限公司生产)治疗,3MU/d,1个月后改隔日1次,肌肉注射,疗程3个月,随访3个月,其他治疗同对照组。所有病例治疗前后每月检测肝功能,血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C及肝炎病毒标志。IFN疗效判定:应答组HBeAg或HBV-DNA阴转,ALT明显降低或复常;无应答组HBeAg或HBV-DNA持续阳性。
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    1.3 检测方法 血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C采用放免法,重庆肿瘤研究所、上海海军医学研究所试剂。

    1.4 肝活检及病理判定标准 采用Menghini经皮肝穿术,诊断按2000年9月第10次全国病毒性肝炎会议(西安)修订的病理诊断标准。

    1.5 统计学处理 组间资料比较采用t检验,指标间关系采用直线相关分析。

    2 结果

    2.1 慢性乙肝患者IFN-α治疗前后血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C动态变化 见表1。

    表1 IFN-α治疗前后血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C动态变化 (X±s,μg/L)

    注:组间比较:与对照组同期比较 ▲ t=2.1444,P<0.05; ▲▲ t=3.4878,P<0.01。组内比较:与治疗前比较HA,t=2.7092,4.0028, ˇˇ P<0.01;PCⅢ,t=2.6006,3.9345,ˇ P<0.05, ˇˇ P<0.01;Ⅳ-C,t=3.1425, ˇˇ P<0.01 结果显示:治疗前两组患者血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平差异无显著性(P>0.05);治疗后IFN组血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平较治疗前明显降低(P<0.05,P<0.01);随访时HA、PCⅢ明显低于对照组(P<0.05)。
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    2.2 IFN-α 疗效与治疗后血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平的关系 见表2。治疗前无应答组血清HA、PCⅢ明显高于应答组(P<0.05)。

    表2 IFN-α疗效与治疗前后血清HA、PCⅢ、IV-C水平的关系

    注:组间比较:与应答组同期比较 ▲ t=2.1784,P<0.05; ▲▲ t=2.8205,P<0.01。组内比较:与治疗前比较,应答组HA,t=2.8361,4.4478, ˇˇ P<0.01;PCⅢ,t=3.57595, ˇˇ P<0.01;Ⅳ-C,t=2.3702, ˇ P<0.05。无应答组HA,t=2.1349, ˇ P<0.05;PCⅢ,t=2.6940, ˇ P<0.05

    2.3 治疗前肝组织病理与IFN-α疗效关系 IFN-α组治疗前11例患者行肝组织病理检查,肝组织纤维化分期与IFN-α疗效呈负相关(r=-0.6773,P<0.05)。
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    3 讨论

    肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段,其纤维化程度与肝细胞变性、坏死及机体免疫功能紊乱密切相 关。IFN-α通过免疫调节和抗病毒双重作用抑制肝炎病毒复制,在慢性乙肝治疗中具有较好的疗效。近年发现IFN-α在抑制肝炎病毒复制同时,具有抗肝纤维化形成和加重作用。本文结果显示:IFN治疗后慢性乙肝患者血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平较治疗前及对照组有明显降低;而且IFN疗程结束后,HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平仍继续降低,说明IFN-α可抑制肝纤维化形成和发展。对IFN-α治疗前血清肝纤维化指标分析显示:治疗无应答组血清HA、PCⅢ水平明显高于应答组;肝组织病理显示:治疗前肝组织纤维化分期与IFN-α疗效呈负相关,提示纤维化程度轻者治疗效果较好。Shiff-man [1] 发现,持续IFN治疗后,即使血清病毒复制指标未阴转,肝组织病变亦有明显改善,而未用IFN治疗者,肝组织病变进展。本文结果亦显示,IFN应答组血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C和无应答组血清HA、PCⅢ较治疗前均明显降低,提示不论乙肝病毒是否清除,IFN治疗均可减轻肝纤维化程度,但IFN疗效好者抗肝纤维化更明显。
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    目前IFN-α抗肝纤维化机制尚不十分清楚,动物和临床研究证实可能与下列因素有关:(1)IFN-α可抑制大鼠和人的HSC增殖,抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA表达 [2,3] ,减少胶原合成;(2)IFN-α可降低肝组织和血浆中TGFβ-1水平 [4] ,通过抑制血清TIMP-1 [5] ,减少对MMP-1和MMP-2的抑制,促进肝脏纤维蛋白分解;(3)通过免疫调节机制,抑制促进胶原合成的各种刺激因子活性,如TNF、白介素-1等。我们认为IFN-α治疗可抑制肝炎病毒复制,使肝组织炎症坏死减轻 [6] ,减少了肝纤维化形成的始动因素,这在抑制肝纤维化形成和防止进一步加重上具有重要意义。综上所述,IFN-α具有抗肝纤维化的作用,其抗病毒疗效与治疗前肝纤维化程度有关,提示慢性乙肝患者应尽 早用IFN-α治疗,且应适当延长疗程,即使抗病毒治疗无效,仍可抑制肝纤维化形成,延缓和阻止肝硬化发生。

    参考文献
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    1 ShiffmanML,Hofman CM,Contos MJ,et al.A randomized,controlledtriˉal of maintenance interferon therapy for patients with chronic hepatitis C virus andpersistent viremia.Gastroenterology,1999,117(5):1164-1172.

    2 GuidoM,Rugge M,Chemello L,et al.Liver stellate cells in chronic viral hepatitis;the effect of interferon therapy.J Hepatol,1996,24(3):301-307.

    3 张其胜,王吉耀,胡美玉.干扰素α对肝纤维化鼠星状细胞Ⅰ和Ⅲ型胶原mRNA表达和胶原沉积的影响.中华医学杂志,1999,79(9):695-698.
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    4 Tsushima H,Kawata S,Tamura S,et al.Reduced plasma transforming growth foctor-betal levels in patients with chronic hepatitis C after inˉterferon-alphatherapy:association with regression of hepatic fibrosis.J Hepatol,1999,30(1):1-7.

    5 Mitsuda A,Suou T,Iluta Y,et al.Change in serum tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1after interferon alpha treatment in chronic hepatitis C.J Hepatol,2000,32(4):666-672.

    6 金荣华,郎振为,许德军,等.干扰素-α2b治疗慢性乙型肝炎后肝脏组织学及其病毒抗原表达的变化.肝脏,2000,5(2):84-86.

    作者单位:417100湖南省涟源市人民医院传染科

    (收稿日期:2003-10-22)

    (编辑黄 杰), 百拇医药