反应停治疗多发性骨髓瘤的临床研究
【摘要】 目的 探讨反应停(thalidomide)治疗多发性骨髓瘤的疗效。方法 12例多发性骨髓瘤患者，应用反应停起始剂量100mg/d，每1周增加50mg/d，直到患者不能耐受。根据病情联合地塞米松或化疗。结果 完全缓解1例，部分缓解4例，进步5例，无效2例，无不能耐受的毒副作用。结论 反应停能有效治疗难治或初治多发性骨髓瘤。
关键词 多发性骨髓瘤反应停 M蛋白
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2004)05-0697-03
Clinical study on thalidomide for treatment of multiple myeloma
Lu Zimin，Qian Yafen，Xiu Bing，et al.
, 百拇医药 Tongji Hospital Affiliated of Shanghai Tongji University，Shanghai200065.
【Abstract】 Objective To observe the effective of thalidomide to multiplemyeloma(MM).Methods 12casˉes of MMwere studied，the initial dosage of thalidomide was100mg/d with a weekly increased of50mg/d to400mg/d.Results Among the12evaluative patients one complete remission，4partial remission，5improved and2hadno efˉfect.Side effects could been tolerate.Conclusion Thalidomide might be effective in refractory or initial MM.
, http://www.100md.com
Key words multiple myeloma thalidomide M protein
多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是以骨髓单克隆浆细胞增多为特征的B细胞恶性肿瘤，至今仍被视为不可治愈的疾病 [1] ，而且治疗手段有限，1999年Singhail等首先报道用反应停治疗复发及难治性多发性骨髓瘤取得满意疗效 [2] 。我们应用反应停治疗12例多发性骨髓瘤，也取得较好疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 从2000年6月至今，共有12例MM进入本 研究，年龄45～77岁，中位年龄58岁，初治者5例，7例为难治或复发。男4例，女8例，12例MM临床分期及亚型、病程、治疗情况见表1。IgG型7例，IgA型5例，12例骨髓中各期浆细胞占15%～89%，M蛋白定量IgG型86g/L(43～112g/L)，IgA型33g/L(25～45g/L)，其中2例24h尿中有游离轻链分别为4.0g和3.1g，按国内 [3] 诊断标准，所有病例均经临床、骨髓活检或涂片、血清M蛋白、X线检查等确诊。
, http://www.100md.com
表1 反应停治疗前患者的临床资料略
1.2 治疗方法 反应停系常州制药厂生产的25mg/片，反应停每晚顿服，从100mg开始，以后每周加量50mg，增至400mg维持。如出现明显不良反应可适当减量但不得小于200mg，qn，用药2个月以上者列入统计，每日用药最高剂量400mg为2例，300mg为3例，250mg为5例，200mg为2例。服药时间长短不一。1例单药治疗，11例服用8周后根据病情同时联合地塞米松或VAD化疗。
1.3 疗效判定 按国内 [3] 疗效标准，根据患者血M蛋白水平降低程度分为完全缓解、部分缓解、进步、无效，同时每周随访血红蛋白、肝肾功能，每隔月随访M蛋白及骨髓浆细胞比例，自行停止治疗并失去随访，不列入统计内。
2 结果
2.1 临床疗效 12例MM患者中，5例初治患者口服反应停8周后联合VAD方案化疗或联合地塞米松获部分缓解2例，进步2例，无效1例。7例复发及难治病例中完全缓解1例，部分缓解2例，进步3例，无效1例。最早在治疗3周后开始显效，表现为尿蛋白减少，血清M蛋白下降，4例患者起效时间为6周。例4女性69岁患者，曾反复多次化疗4个月未能缓解，后加用反应停200～400mg/d，16周后获完全缓解。以后每月定期复查一直处于缓解期，治疗前后相关指标变化详见表2。
, 百拇医药
表2 反应停剂量、用法、治疗前后主要疗效指标的变化略
2.2 副作用 全部患者均有乏力、嗜睡、便秘症状。便秘9例(75%)、嗜睡4例(33%)、皮疹2例(16%)。经过减量及对症处理后症状减轻。便秘通过加用便塞停、大黄等药物通便后均不影响治疗。无肝肾功能损害，血细胞减少，造血抑制等严重不良反应，可耐受治疗。
3 讨论
反应停于1953年西德首先合成，1957、1958年分别在西德、英国作为非巴比妥类催眠药被应用，1961年因其致畸作用而被禁用，1999年singhal等首先报道单药治疗多发性骨髓瘤84例，其中76例为大剂量化疗后复发者，取得满意疗效。反应停具有多种药理作用 [4，5] :(1)直接作用于骨髓瘤细胞或骨髓基质细胞抑制其生长;(2)抑制骨髓瘤细胞或骨髓基质细胞间的粘附，改变肿瘤细胞的生长、生存和耐药;(3)抑制促进骨髓瘤细胞生长和生存的细胞因子的分泌或降低其生物活性(IL-6、IL-1β、IL-10、TNF-α);(4)抑制血管内皮生长因子(VEGF)及基础纤维母细胞生长因子-2(BFGF-2)的活性和骨髓瘤血管新生;(5)免疫调节作用:诱导Th1细胞反应并产生IFN-γ和IL-2。本研究中1例在接受VAD为主的治疗失败后予反应停应用取得完全 缓解;5例初治者同时联合地塞米松或VAD化疗，2例部分缓解，2例进步。可见反应停联合地塞米松或VAD化疗对初发MM有较好的疗效。6例复发和难治病例在接受M2、MP、VAD等化疗失败后加用反应停同时联合地塞米松或VAD化疗，2例部分缓解，3例进步，1例无效。随访中发现患者M蛋白有下降，贫血明显改善，当然，不能排除化疗发挥部分作用，但本研究中的患者在加用反应停药物之前接受过VAD等化疗，病情不能逆转，这充分反映出患者疗效的取得不能单纯以化疗来解释。
, 百拇医药
反应停的主要副作用是嗜睡、便秘、口干和皮疹。本研究中副作用以嗜睡、头晕、便秘、皮疹为主，数例患者不能进一步加量，可能影响最佳疗效的取得。1例患者在反应停加量至400mg/d时出现皮疹瘙痒难忍，但减量至250mg/d时症状消失，未影响进一步治疗。国外文献报道反应停治疗剂量为200～800mg，本研究中治疗剂量在200～400mg，大于400mg，不良反应发生率高，患者不易耐受。在研究中还发现反应停联合地塞米松或联合化疗交替应用比单用反应停疗效好，这可能和反应停与某些药物有协同作用有关，有学者认为反应停可诱导对马法兰、阿霉素、地塞米松耐药的MM细胞凋亡或停滞于G期，通过抑制IL-6增强地塞米松的抗瘤作用而发挥疗效 [6] 。
反应停作用机理不同于化疗药物且无骨髓毒性，副作用小，既可单独应用，也可与地塞米松或化疗联合应用;可用于难治性MM，也可用于初始MM，值得临床进一步研究。
参考文献
, http://www.100md.com
1 余润泉.多发性骨髓瘤治疗进展.中华血液学杂志，2000，21(11):611-613.
2 Singhal S，Mehta J，Desikan R，et al.Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma.N Engl J Med，1999，341:1565-1571.
3 张之南.血液病诊断及疗效标准.第二版.北京:科学出版社， 1998，373-376.
4 Barlogie B，Desikan R，Eddlemon P，et al.Extended survival in adˉvanced and refractory multiple myeloma after single-agent thalidomide:identification of prognostic factors in a phase2study of169patients.Blood，2001，98(2):492-494.
, 百拇医药
5 Davies FE，Raje N，Hideshima T，et al.Thalidomide and immunomoduˉlatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma.Blood，2001，98(1):210-216.
6 Hideshima T，Chauhan D，Shima Y，et al.Thalidomide and its analogs overcome drug resistance of human multiple myeloma cells to conventionˉal therapy.Blood，2000，96:2943-2950.
作者单位:200065上海同济大学附属同济医院血液科
(收稿日期:2004-02-04)
(编辑 秋实), 百拇医药
关键词 多发性骨髓瘤反应停 M蛋白
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2004)05-0697-03
Clinical study on thalidomide for treatment of multiple myeloma
Lu Zimin，Qian Yafen，Xiu Bing，et al.
, 百拇医药 Tongji Hospital Affiliated of Shanghai Tongji University，Shanghai200065.
【Abstract】 Objective To observe the effective of thalidomide to multiplemyeloma(MM).Methods 12casˉes of MMwere studied，the initial dosage of thalidomide was100mg/d with a weekly increased of50mg/d to400mg/d.Results Among the12evaluative patients one complete remission，4partial remission，5improved and2hadno efˉfect.Side effects could been tolerate.Conclusion Thalidomide might be effective in refractory or initial MM.
, http://www.100md.com
Key words multiple myeloma thalidomide M protein
多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是以骨髓单克隆浆细胞增多为特征的B细胞恶性肿瘤，至今仍被视为不可治愈的疾病 [1] ，而且治疗手段有限，1999年Singhail等首先报道用反应停治疗复发及难治性多发性骨髓瘤取得满意疗效 [2] 。我们应用反应停治疗12例多发性骨髓瘤，也取得较好疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 从2000年6月至今，共有12例MM进入本 研究，年龄45～77岁，中位年龄58岁，初治者5例，7例为难治或复发。男4例，女8例，12例MM临床分期及亚型、病程、治疗情况见表1。IgG型7例，IgA型5例，12例骨髓中各期浆细胞占15%～89%，M蛋白定量IgG型86g/L(43～112g/L)，IgA型33g/L(25～45g/L)，其中2例24h尿中有游离轻链分别为4.0g和3.1g，按国内 [3] 诊断标准，所有病例均经临床、骨髓活检或涂片、血清M蛋白、X线检查等确诊。
, http://www.100md.com
表1 反应停治疗前患者的临床资料略
1.2 治疗方法 反应停系常州制药厂生产的25mg/片，反应停每晚顿服，从100mg开始，以后每周加量50mg，增至400mg维持。如出现明显不良反应可适当减量但不得小于200mg，qn，用药2个月以上者列入统计，每日用药最高剂量400mg为2例，300mg为3例，250mg为5例，200mg为2例。服药时间长短不一。1例单药治疗，11例服用8周后根据病情同时联合地塞米松或VAD化疗。
1.3 疗效判定 按国内 [3] 疗效标准，根据患者血M蛋白水平降低程度分为完全缓解、部分缓解、进步、无效，同时每周随访血红蛋白、肝肾功能，每隔月随访M蛋白及骨髓浆细胞比例，自行停止治疗并失去随访，不列入统计内。
2 结果
2.1 临床疗效 12例MM患者中，5例初治患者口服反应停8周后联合VAD方案化疗或联合地塞米松获部分缓解2例，进步2例，无效1例。7例复发及难治病例中完全缓解1例，部分缓解2例，进步3例，无效1例。最早在治疗3周后开始显效，表现为尿蛋白减少，血清M蛋白下降，4例患者起效时间为6周。例4女性69岁患者，曾反复多次化疗4个月未能缓解，后加用反应停200～400mg/d，16周后获完全缓解。以后每月定期复查一直处于缓解期，治疗前后相关指标变化详见表2。
, 百拇医药
表2 反应停剂量、用法、治疗前后主要疗效指标的变化略
2.2 副作用 全部患者均有乏力、嗜睡、便秘症状。便秘9例(75%)、嗜睡4例(33%)、皮疹2例(16%)。经过减量及对症处理后症状减轻。便秘通过加用便塞停、大黄等药物通便后均不影响治疗。无肝肾功能损害，血细胞减少，造血抑制等严重不良反应，可耐受治疗。
3 讨论
反应停于1953年西德首先合成，1957、1958年分别在西德、英国作为非巴比妥类催眠药被应用，1961年因其致畸作用而被禁用，1999年singhal等首先报道单药治疗多发性骨髓瘤84例，其中76例为大剂量化疗后复发者，取得满意疗效。反应停具有多种药理作用 [4，5] :(1)直接作用于骨髓瘤细胞或骨髓基质细胞抑制其生长;(2)抑制骨髓瘤细胞或骨髓基质细胞间的粘附，改变肿瘤细胞的生长、生存和耐药;(3)抑制促进骨髓瘤细胞生长和生存的细胞因子的分泌或降低其生物活性(IL-6、IL-1β、IL-10、TNF-α);(4)抑制血管内皮生长因子(VEGF)及基础纤维母细胞生长因子-2(BFGF-2)的活性和骨髓瘤血管新生;(5)免疫调节作用:诱导Th1细胞反应并产生IFN-γ和IL-2。本研究中1例在接受VAD为主的治疗失败后予反应停应用取得完全 缓解;5例初治者同时联合地塞米松或VAD化疗，2例部分缓解，2例进步。可见反应停联合地塞米松或VAD化疗对初发MM有较好的疗效。6例复发和难治病例在接受M2、MP、VAD等化疗失败后加用反应停同时联合地塞米松或VAD化疗，2例部分缓解，3例进步，1例无效。随访中发现患者M蛋白有下降，贫血明显改善，当然，不能排除化疗发挥部分作用，但本研究中的患者在加用反应停药物之前接受过VAD等化疗，病情不能逆转，这充分反映出患者疗效的取得不能单纯以化疗来解释。
, 百拇医药
反应停的主要副作用是嗜睡、便秘、口干和皮疹。本研究中副作用以嗜睡、头晕、便秘、皮疹为主，数例患者不能进一步加量，可能影响最佳疗效的取得。1例患者在反应停加量至400mg/d时出现皮疹瘙痒难忍，但减量至250mg/d时症状消失，未影响进一步治疗。国外文献报道反应停治疗剂量为200～800mg，本研究中治疗剂量在200～400mg，大于400mg，不良反应发生率高，患者不易耐受。在研究中还发现反应停联合地塞米松或联合化疗交替应用比单用反应停疗效好，这可能和反应停与某些药物有协同作用有关，有学者认为反应停可诱导对马法兰、阿霉素、地塞米松耐药的MM细胞凋亡或停滞于G期，通过抑制IL-6增强地塞米松的抗瘤作用而发挥疗效 [6] 。
反应停作用机理不同于化疗药物且无骨髓毒性，副作用小，既可单独应用，也可与地塞米松或化疗联合应用;可用于难治性MM，也可用于初始MM，值得临床进一步研究。
参考文献
, http://www.100md.com
1 余润泉.多发性骨髓瘤治疗进展.中华血液学杂志，2000，21(11):611-613.
2 Singhal S，Mehta J，Desikan R，et al.Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma.N Engl J Med，1999，341:1565-1571.
3 张之南.血液病诊断及疗效标准.第二版.北京:科学出版社， 1998，373-376.
4 Barlogie B，Desikan R，Eddlemon P，et al.Extended survival in adˉvanced and refractory multiple myeloma after single-agent thalidomide:identification of prognostic factors in a phase2study of169patients.Blood，2001，98(2):492-494.
, 百拇医药
5 Davies FE，Raje N，Hideshima T，et al.Thalidomide and immunomoduˉlatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma.Blood，2001，98(1):210-216.
6 Hideshima T，Chauhan D，Shima Y，et al.Thalidomide and its analogs overcome drug resistance of human multiple myeloma cells to conventionˉal therapy.Blood，2000，96:2943-2950.
作者单位:200065上海同济大学附属同济医院血液科
(收稿日期:2004-02-04)
(编辑 秋实), 百拇医药