尼美舒利与阿司匹林解热镇痛抗凝血活性的比较
【摘要】 目的 研究尼美舒利与阿司匹林的解热镇痛、抗凝血等方面药效作用并进行比较。方法 采用小鼠醋酸扭体实验、干酵母致大鼠发热模型、凝血时间测定、凝血酶原时间测定、抗血小板聚集实验。结果 尼美舒利可显著减少小鼠扭体次数、延长小鼠扭体的潜伏期，可显著延长大鼠的凝血时间，显著降低干酵母致发热大鼠体温等。结论 尼美舒利在镇痛、解热、抗凝血、抗血小板聚集方面的药理作用比阿司匹林明显，而在抗炎方面阿司匹林的作用显著。
关键词 尼美舒利 阿司匹林 解热 镇痛 凝血时间
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2004)08-0676-03
Comparison of effects between nimesulide and aspirin on fever-pain and clotting
Jin Wen，Xing Dongming，Sun Hong，et al.
, http://www.100md.com
Institute of Medicinal Plant，Chinese Academy of Medical Sciences& Peking Union Medical University，Beijing100094.
【Abstract】 Objective To study the pharmacology between nimesulide and aspirin on antinocicept，antipyretoˉgenesis and anticlotting.Methods Experiments were carried on spraining induced by acetic acid，pyretogenesis inˉduced by yeast，clotting time，thrombogen time，platelates’aggregation of plasma induced by ADP，etc.Results Nimesulide effectively decreased the mices’spraning and increased the latent period，increased the clotting time，deˉcreased the febrile rats’tempreture，etc.Conclusion Nimesulide is more effective than aspirin on antinocicept，anˉtipyretogenesis，anticlotting and antiaggregation of platelates，aspirin is more effective on anti-inflammation. Key words nimesulide aspirin antipyretogenesis antinocicept clotting time
, 百拇医药
尼美舒利片(Nimesulide Tablets)的商品名为灵泰邦尼，其化学名为4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺，性状为淡黄色片，是一种新型非甾体抗炎药。药理作用为通过抑制前列腺素合成而产生抗炎、镇痛、解热作用。阿司匹林(乙酰水杨酸)是常用的非甾体抗炎药，近年来以其较好的抗凝血作用被作为心脑血管疾病预防药。尼美舒利 [1，2] 作为新一代非甾体抗炎药已在临床使用，它与阿司匹林在药效及作用强度方面的特点，目前尚少报道。将两者就解热、镇痛、抗凝血等方面作用进行比较，对于临床更好地认识使用该药具有一定的理论和实际意义。
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 试验药物 阿司匹林，湖南正雅制药有限公司，批号:20000602，规格:50mg/片。尼美舒利，灵泰药业集团，牡丹江龙泉制药厂，批号:000621，规格:50mg/片。ADP，美国Sigma公司产品。干酵母，东莞市丹宝利酵母厂产品，批号9906。
, 百拇医药
1.1.2 实验动物 昆明种小白鼠，雌雄各半，体重(19.7±1.4)g，合格证号为京动管质字(94)第097号;Wistar大鼠，雄性，(219.8±14.9)g，合格证号为京动许字(1999)第38号，均由中国预防科学院流行病微生物学研究所动物中心提供。
1.1.3 实验仪器 BS634血小板聚集仪(北京生化仪器厂)，2202型数字温度计(北京师范大学司南仪器厂)，752紫外光栅分光光度计(上海第三分析仪器厂)。
1.2 方法 [3，4]
1.2.1 解热镇痛实验
1.2.1.1 干酵母致大鼠发热实验 取大鼠随机分组，先测大鼠正常直肠温(测温探头插入直肠6cm)后。皮下注射10%酵母悬液，4h后测试体温。当体温升高0.8℃以上时开始口服给药，测试并记录每小时体温，共测6h。体温反应指标用平均体温反应曲线和6h体温反应指数(thermal reˉsponse index，TRI 6 ，体温变化曲线下面积)表示。
, 百拇医药
1.2.1.2 醋酸扭体实验 取小鼠随机分组，口服给药3d。第三天给药1h后，小鼠腹腔注射0.6%醋酸溶液(0.2ml/只)。观察10min内小鼠的扭体次数和首次出现扭体的时间。
1.2.1.3 组胺所致毛细血管通透性实验 取小鼠随机分组，口服给药3d。第三天给药1h后，小鼠腹部皮下注射5mg组胺液(0.1ml/10g)，随即尾静脉注射0.55%Evans Blue液(0.1ml/10g)。20min后处死小鼠，取腹部皮肤并浸泡于丙酮:生理盐水(7:3)液中，室温下72h后取出，离心1000rpm×15min，取上清液，于600nm处测吸光度。
1.2.2 抗凝血作用试验
1.2.2.1 凝血时间测定 取大鼠随机分组，口服给药3d。第三天给药1h后，以玻片法摘眼球测凝血时间。
1.2.2.2 ADP诱导血小板聚集功能和凝血酶原时间测定 在测上述凝血时间同时眼眶取血，以3.8%枸橼酸钠抗凝，1000rpm离心5min后，吸取富含血小板血浆(PRP)，测血小板聚集。然后再以3000rpm离心10min，取血浆，测凝血酶原时间。血小板聚集以1.0mg/ml ADP50μl诱导，观察药物对血小板聚集功能的影响。取血浆150μl，37℃水浴加入鼠脑凝血活酶50μl，记录血浆凝固时间。
, http://www.100md.com
1.3 分组 尼美舒利的剂量根据临床用量由体表面积转化计算而来。大鼠的3个剂量分别为6.25、25、100mg/kg。小鼠的3个剂量分别为12.5、50、200mg/kg。组间系数为0.25，分别相当于临床用量的0.25、1.0、4.0倍。对照组给等体积生理盐水。阳性对照组给阿司匹林，剂量同尼美舒利大剂量组。
1.4 统计学方法 所有数据均采用Excel软件处理，组间t检验。
2 结果
2.1 尼美舒利与阿司匹林解热镇痛药效比较
2.1.1 对发热的作用 尼美舒利对酵母所致大鼠发热都有较好的抑制作用。当剂量为6.25，25，100mg/kg时，其TRI 6 分别为6.42±2.34，6.42±2.59，6.03±1.76。对照组为13.54±2.01，两者相比，差异有非常显著性(P<0.01)。阿司匹林剂量为100mg/kg时也有明显作用。其TRI 6 为6.71±2.31(N=5)。各组体温变化曲线见图1。图1 尼美舒利对发热大鼠体温的影响(略)
, http://www.100md.com
2.1.2 对疼痛的作用 见表1。
2.1.3 对组胺致毛细血管通透性的作用 见表2。
2.2 尼美舒利抗凝血的作用 对凝血时间的影响。尼美舒利能够明显延长正常大鼠凝血时间。其剂量由小到大凝血时间分别为(170.50±68.43)s，(221.50±59.37)s，(270.63±79.41)s。与对照组(112.33±50.43)s相比有明显差异(P<0.01，n=10)。阳性对照组阿司匹林剂量为100mg/k， 其凝血时间为(227.63±71.49)s。表1 尼美舒利对醋酸致小鼠疼痛的影响 (略) 注: ˇ 与生理盐水组相比，P<0.05实验结果表明，阿司匹林(100mg/kg)和尼美舒利(6.25，25.0，100mg/kg)给大鼠口服3d，对ADP诱导的血小板聚集以及血浆凝血酶原时间差异均无显著性。
3 讨论
, 百拇医药
非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs)在治疗多种风湿病和骨关节疾病的方面，被临床广泛应用，近来许多学者致力于寻找更有效的环氧化酶2(COX 2 )选择性抑制剂，这类NSAIDs可选择性抑制与炎性前列腺素合成有关的COX 2 的活性，而不影响与胃、肾等器官的生理性前列腺素合成有关的环氧化酶1(COX 1 )的活性，从根本上解决了以往解热镇痛药对胃肠道的刺激和对肾功能的损害。尼美舒利属国家二类新药，它首先由西德B-曼海姆公司开发，目前已在十多个国家广泛应用并得到好评。其他非甾体抗炎药如阿司匹林的活性基团是羧酸或稀醇酸，尼美舒利则以磺酸基作为它的功能基团，并可高度选择性抑制COX 2 。
大鼠解热实验中，给药1h后，阿司匹林组降温为0.4℃，尼美舒利组降温则分别为0.62℃、0.72℃、0.75℃;6h热程中，同剂量的尼美舒利组降温幅度始终大于阿司匹林组。尼美舒利3个剂量组未做出明显的量效关系，小剂量即表现出明显的解热作用，这可能与发热大鼠对尼美舒利较为敏感有关。镇痛实验中，尼美舒利用量为25mg/kg与阿司匹林200mg/kg药效作用相当，而尼美舒利200mg/kg镇痛作用为同剂量阿司匹林的5.4倍，提示尼美舒利有较强的抗炎性疼痛的作用。大鼠凝血时间实验中，尼美舒利24mg/kg与阿司匹林100mg/kg的作用相当，尼美舒利100mg/kg则为同剂量阿司匹林作用的1.2倍，但两者对凝血酶原均无明显影响。究其原因，可能与给药周期较短有关。但其对凝血时间的明显延长作用，提示两种药对凝血系统有一定活性，其机制尚待进一步的研究。综上结果表明，尼美舒利在解热镇痛、抗凝血、抗血小板聚集等方面的药理作用比阿司匹林明显，而在抗炎性渗出方面阿司匹林作用更显著一些。
, http://www.100md.com
参考文献
1 Singla AK，Chawla M，Singh A.Nimesulide:some pharmaceutical and pharmacological aspects-an update.J Pharm Pharmacol，2000，5(52):467.
2 Fattore L，Melis M，Diana M，et al.The cyclo-oxygenase inhibitor nimesulide induces conditioned place preference in rats.Eur J Pharmaˉcol，2000，6(406):75.
3 徐叔云，卞如濂，陈修，等.药理实验方法学，第二版.北京:人民卫生出版社，1991，93.
4 王华东，王彦平.二甲亚砜对家兔内毒素性发热的影响.中国病理生理杂志，2000，16(6):501-503.
作者单位:1100094中国医学科学院 中国协和医科大学药用植物研究所
2100084清华大学生物科学与技术系药物药理实验室 ( ˇ 通讯作者)
(编辑秋 实), http://www.100md.com
关键词 尼美舒利 阿司匹林 解热 镇痛 凝血时间
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2004)08-0676-03
Comparison of effects between nimesulide and aspirin on fever-pain and clotting
Jin Wen，Xing Dongming，Sun Hong，et al.
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Institute of Medicinal Plant，Chinese Academy of Medical Sciences& Peking Union Medical University，Beijing100094.
【Abstract】 Objective To study the pharmacology between nimesulide and aspirin on antinocicept，antipyretoˉgenesis and anticlotting.Methods Experiments were carried on spraining induced by acetic acid，pyretogenesis inˉduced by yeast，clotting time，thrombogen time，platelates’aggregation of plasma induced by ADP，etc.Results Nimesulide effectively decreased the mices’spraning and increased the latent period，increased the clotting time，deˉcreased the febrile rats’tempreture，etc.Conclusion Nimesulide is more effective than aspirin on antinocicept，anˉtipyretogenesis，anticlotting and antiaggregation of platelates，aspirin is more effective on anti-inflammation. Key words nimesulide aspirin antipyretogenesis antinocicept clotting time
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尼美舒利片(Nimesulide Tablets)的商品名为灵泰邦尼，其化学名为4-硝基-2-苯氧基甲磺酰苯胺，性状为淡黄色片，是一种新型非甾体抗炎药。药理作用为通过抑制前列腺素合成而产生抗炎、镇痛、解热作用。阿司匹林(乙酰水杨酸)是常用的非甾体抗炎药，近年来以其较好的抗凝血作用被作为心脑血管疾病预防药。尼美舒利 [1，2] 作为新一代非甾体抗炎药已在临床使用，它与阿司匹林在药效及作用强度方面的特点，目前尚少报道。将两者就解热、镇痛、抗凝血等方面作用进行比较，对于临床更好地认识使用该药具有一定的理论和实际意义。
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 试验药物 阿司匹林，湖南正雅制药有限公司，批号:20000602，规格:50mg/片。尼美舒利，灵泰药业集团，牡丹江龙泉制药厂，批号:000621，规格:50mg/片。ADP，美国Sigma公司产品。干酵母，东莞市丹宝利酵母厂产品，批号9906。
, 百拇医药
1.1.2 实验动物 昆明种小白鼠，雌雄各半，体重(19.7±1.4)g，合格证号为京动管质字(94)第097号;Wistar大鼠，雄性，(219.8±14.9)g，合格证号为京动许字(1999)第38号，均由中国预防科学院流行病微生物学研究所动物中心提供。
1.1.3 实验仪器 BS634血小板聚集仪(北京生化仪器厂)，2202型数字温度计(北京师范大学司南仪器厂)，752紫外光栅分光光度计(上海第三分析仪器厂)。
1.2 方法 [3，4]
1.2.1 解热镇痛实验
1.2.1.1 干酵母致大鼠发热实验 取大鼠随机分组，先测大鼠正常直肠温(测温探头插入直肠6cm)后。皮下注射10%酵母悬液，4h后测试体温。当体温升高0.8℃以上时开始口服给药，测试并记录每小时体温，共测6h。体温反应指标用平均体温反应曲线和6h体温反应指数(thermal reˉsponse index，TRI 6 ，体温变化曲线下面积)表示。
, 百拇医药
1.2.1.2 醋酸扭体实验 取小鼠随机分组，口服给药3d。第三天给药1h后，小鼠腹腔注射0.6%醋酸溶液(0.2ml/只)。观察10min内小鼠的扭体次数和首次出现扭体的时间。
1.2.1.3 组胺所致毛细血管通透性实验 取小鼠随机分组，口服给药3d。第三天给药1h后，小鼠腹部皮下注射5mg组胺液(0.1ml/10g)，随即尾静脉注射0.55%Evans Blue液(0.1ml/10g)。20min后处死小鼠，取腹部皮肤并浸泡于丙酮:生理盐水(7:3)液中，室温下72h后取出，离心1000rpm×15min，取上清液，于600nm处测吸光度。
1.2.2 抗凝血作用试验
1.2.2.1 凝血时间测定 取大鼠随机分组，口服给药3d。第三天给药1h后，以玻片法摘眼球测凝血时间。
1.2.2.2 ADP诱导血小板聚集功能和凝血酶原时间测定 在测上述凝血时间同时眼眶取血，以3.8%枸橼酸钠抗凝，1000rpm离心5min后，吸取富含血小板血浆(PRP)，测血小板聚集。然后再以3000rpm离心10min，取血浆，测凝血酶原时间。血小板聚集以1.0mg/ml ADP50μl诱导，观察药物对血小板聚集功能的影响。取血浆150μl，37℃水浴加入鼠脑凝血活酶50μl，记录血浆凝固时间。
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1.3 分组 尼美舒利的剂量根据临床用量由体表面积转化计算而来。大鼠的3个剂量分别为6.25、25、100mg/kg。小鼠的3个剂量分别为12.5、50、200mg/kg。组间系数为0.25，分别相当于临床用量的0.25、1.0、4.0倍。对照组给等体积生理盐水。阳性对照组给阿司匹林，剂量同尼美舒利大剂量组。
1.4 统计学方法 所有数据均采用Excel软件处理，组间t检验。
2 结果
2.1 尼美舒利与阿司匹林解热镇痛药效比较
2.1.1 对发热的作用 尼美舒利对酵母所致大鼠发热都有较好的抑制作用。当剂量为6.25，25，100mg/kg时，其TRI 6 分别为6.42±2.34，6.42±2.59，6.03±1.76。对照组为13.54±2.01，两者相比，差异有非常显著性(P<0.01)。阿司匹林剂量为100mg/kg时也有明显作用。其TRI 6 为6.71±2.31(N=5)。各组体温变化曲线见图1。图1 尼美舒利对发热大鼠体温的影响(略)
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2.1.2 对疼痛的作用 见表1。
2.1.3 对组胺致毛细血管通透性的作用 见表2。
2.2 尼美舒利抗凝血的作用 对凝血时间的影响。尼美舒利能够明显延长正常大鼠凝血时间。其剂量由小到大凝血时间分别为(170.50±68.43)s，(221.50±59.37)s，(270.63±79.41)s。与对照组(112.33±50.43)s相比有明显差异(P<0.01，n=10)。阳性对照组阿司匹林剂量为100mg/k， 其凝血时间为(227.63±71.49)s。表1 尼美舒利对醋酸致小鼠疼痛的影响 (略) 注: ˇ 与生理盐水组相比，P<0.05实验结果表明，阿司匹林(100mg/kg)和尼美舒利(6.25，25.0，100mg/kg)给大鼠口服3d，对ADP诱导的血小板聚集以及血浆凝血酶原时间差异均无显著性。
3 讨论
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非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs)在治疗多种风湿病和骨关节疾病的方面，被临床广泛应用，近来许多学者致力于寻找更有效的环氧化酶2(COX 2 )选择性抑制剂，这类NSAIDs可选择性抑制与炎性前列腺素合成有关的COX 2 的活性，而不影响与胃、肾等器官的生理性前列腺素合成有关的环氧化酶1(COX 1 )的活性，从根本上解决了以往解热镇痛药对胃肠道的刺激和对肾功能的损害。尼美舒利属国家二类新药，它首先由西德B-曼海姆公司开发，目前已在十多个国家广泛应用并得到好评。其他非甾体抗炎药如阿司匹林的活性基团是羧酸或稀醇酸，尼美舒利则以磺酸基作为它的功能基团，并可高度选择性抑制COX 2 。
大鼠解热实验中，给药1h后，阿司匹林组降温为0.4℃，尼美舒利组降温则分别为0.62℃、0.72℃、0.75℃;6h热程中，同剂量的尼美舒利组降温幅度始终大于阿司匹林组。尼美舒利3个剂量组未做出明显的量效关系，小剂量即表现出明显的解热作用，这可能与发热大鼠对尼美舒利较为敏感有关。镇痛实验中，尼美舒利用量为25mg/kg与阿司匹林200mg/kg药效作用相当，而尼美舒利200mg/kg镇痛作用为同剂量阿司匹林的5.4倍，提示尼美舒利有较强的抗炎性疼痛的作用。大鼠凝血时间实验中，尼美舒利24mg/kg与阿司匹林100mg/kg的作用相当，尼美舒利100mg/kg则为同剂量阿司匹林作用的1.2倍，但两者对凝血酶原均无明显影响。究其原因，可能与给药周期较短有关。但其对凝血时间的明显延长作用，提示两种药对凝血系统有一定活性，其机制尚待进一步的研究。综上结果表明，尼美舒利在解热镇痛、抗凝血、抗血小板聚集等方面的药理作用比阿司匹林明显，而在抗炎性渗出方面阿司匹林作用更显著一些。
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参考文献
1 Singla AK，Chawla M，Singh A.Nimesulide:some pharmaceutical and pharmacological aspects-an update.J Pharm Pharmacol，2000，5(52):467.
2 Fattore L，Melis M，Diana M，et al.The cyclo-oxygenase inhibitor nimesulide induces conditioned place preference in rats.Eur J Pharmaˉcol，2000，6(406):75.
3 徐叔云，卞如濂，陈修，等.药理实验方法学，第二版.北京:人民卫生出版社，1991，93.
4 王华东，王彦平.二甲亚砜对家兔内毒素性发热的影响.中国病理生理杂志，2000，16(6):501-503.
作者单位:1100094中国医学科学院 中国协和医科大学药用植物研究所
2100084清华大学生物科学与技术系药物药理实验室 ( ˇ 通讯作者)
(编辑秋 实), http://www.100md.com