青蒿素类药物体外抗肿瘤作用的研究
【摘要】 目的 探讨青蒿素及其衍生物(青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚)的体外抗肿瘤作用及可能对各种药物敏感的肿瘤细胞。方法 用MTT法分别检测四种药物对不同部位人源性肿瘤细胞株体外生长的抑制作用。结果 四种药物对所试肿瘤细胞株的体外生长皆具有一定的抑制作用，尤其是对肝癌(BEL-7402、BEL-7404)、结肠癌(LS-174-T、CW-2、Caco-2、HCT116、HT-29)和卵巢腺癌(HO-8910)细胞的生长抑制作用较强，抑制率达到70%以上。双氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚对各种肿瘤细胞生长的最大抑制率大于青蒿素。结论 体外实验表明青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚皆具有一定的抗肿瘤细胞生长作用;其敏感细胞株为肝癌、结肠癌和卵巢腺癌细胞;青蒿素的抗肿瘤作用弱于双氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚。
关键词 青蒿素 双氢青蒿素 青蒿琥酯 蒿甲醚 MTT 抗肿瘤作用
【文献标识码】 A【文章编号】 1609-6614(2004)11-0967-03
, http://www.100md.com
Antitumor effects of artemisinin，dihydroartemisinin，
artemisunate and artemether
Zhu Hongli，Yang Ying，Xie Tianpei，et al.
Shanghai TenGen Biomedical Co，Ltd，Shanghai201203.
【Abstract】 Objective To examine the inhibitory effects of artemisinin，dihydroartemisinin，artemisunate and artemether on different tumor cell lines in vitro，trying to find out the cell lines which are the most sensitive to these drugs.Methods MTT assay were adopted to detect in vitro the effects of these drugs on the growth of tumor cell lines.Results Artemisinin，dihydroartemisinin，artemisunate and artemether had inhibitory effects on every tested tumor cell line.Thegrowth inhibitory ratio of the drugs on the tested tumor cell lines(BEL-7402，BEL-7404，LS-174-T，CW-2，Caco-2，HCT116，HT-29)reached above70%，although the inhibitory effects of artenisinin was feebler than other drugs.Conclusion Artemisinin，dihydroartemisinin，artemisunate and artemether have inhibitory effects onthe growth of tumor cell lines in vivo，and the most sensitive cell line to thedrugs is colon cancer cell.
, 百拇医药
Key words artemisinin dihydroartemisinin artemisunate artemether MTT Antitumor effect
自1971年发现青蒿素是一种具有全新抗疟机制的新药以来，以其为母体又相继开发出一系列具有抗疟作用的衍生物，如双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚等。近年来的研究进一步发现青蒿类药物除具有抗疟作用外，还具有其它多种药理作用。如蒿甲醚具有抗血吸虫作用，青蒿素具有抗心律失常和免疫抑制作用，青蒿琥酯则具有平喘、抗内毒素和抗变态反应等作用 [1] 。另有文献报道青蒿素和青蒿琥酯还具有一定的抗肿瘤作用，对SMMC-7721、MCF-7和Hela等肿瘤细胞的生长具有抑制作用 [2～4] ，还可诱导K562细胞的凋亡 [5，6] 。迄今较少见到有关双氢青蒿素和蒿甲醚具有抗肿瘤作用的报道。本研究采用不同部位的人源性肿瘤细胞株对4种青蒿类药物进行抗肿瘤谱筛查，探讨其体外抗肿瘤作用及其可能的敏感肿瘤细胞。
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1 材料和方法
1.1 材料
1.1.1 仪器 超净工作台(苏净集团生产)、二氧化碳培养箱(Thermo Forma)、倒置显微镜(重庆光电仪器总公司)、酶标仪(上海雷勃分析仪器有限公司)。
1.1.2 药品与试剂 青蒿素(artemisinin，QHS)、双氢青蒿素(dihydroartemisinin，SQQHS)、青蒿琥酯(artemisunate，QHˉHZ)和蒿甲醚(artemether，HJM)由第二军医大学药学院馈赠(纯度皆大于99.5%)。MTT购自Sigma公司;DMSO购自中国医药集团上海试剂公司。阳性对照药5-Fu(10ml:0.25g)由上海旭东海普药业有限公司生产;长春新碱(1mg/支)由上海华联制药有限公司生产。
1.1.3 细胞株 所用细胞株均购自中国科学院上海细胞资源中心。
, 百拇医药
1.2 方法
1.2.1 药物溶液的配制 青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚采用DMSO溶解，使用终浓度皆为0、3、10、30、100、300μg/ml。阳性对照药5-Fu和长春新碱采用PBS溶液配制，使用终浓度分别为25、50、100、200、400μg/ml和2.5、5、10、20、40μg/ml。阴性对照为1%的DMSO溶液。
1.2.2 细胞敏感性筛选实验 从9个不同部位的人源性细胞株中各选出一株进行细胞敏感性实验。各株细胞传代至对数生长期后，经胰酶-EDTA液消化，调终浓度为5×10 4 /ml，接种于96孔板中，每孔200μl。24h后，弃去板上各孔内原有液体，再分别换上含有相应浓度药物的细胞培养液，于37℃，5%CO 2 培养箱中培养;各种药物每浓度设6个平行孔。48h后，每孔加入浓度为5mg/ml的MTT溶液20μl。37℃、5%CO 2 培养箱中继续温孵4h后，弃去96孔板上各孔中原有液体，每孔再加入DMSO200μl以溶解甲(forˉmazane)沉淀。室温下放置0.5h后，用酶标仪在570nm波长下测定各孔的吸光值。按下式计算细胞生长的抑制率:细胞生长抑制率(%)=(对照组吸光值-实验组吸光值)/(对照组吸光值)×100%，并用回归法求半数致死浓度(IC 50 )。
, 百拇医药
1.2.3 细胞敏感性确证实验 细胞敏感性筛选实验发现青蒿素类药品对所试肝癌细胞株和结肠癌细胞株的抑制效果较好，为进一步确证该类药物对肝癌和结肠癌细胞的敏感性，又分别选用了另外3种肝癌细胞株和4种结肠癌细胞株进行体外细胞实验，方法同上。
1.3 统计处理 采用线性回归法计算各种药物对所试肿 瘤细胞株的IC 50 值。
2 结果
2.1 细胞敏感性筛选 各细胞株经体外MTT法检测筛选，青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚对肿瘤细胞生长的抑制作用见表1。青蒿类药物敏感细胞系为人肝癌细胞株BEL-7402、人结肠癌细胞株LS-174-T和人浆液性卵巢腺癌细胞株HO-8910，其最大抑制率皆达到80%以上，而对LS-174-T细胞的有效浓度从3μg/ml开始，对BEL-7402细胞的有效浓度从10μg/ml开始，对HO-8910细胞的有效浓度从3～10μg/ml开始。除青蒿素外，双氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚还对人胃癌细胞SGC-7901和人口腔癌细胞KB较为敏感，其最大抑制率达到60%以上，药物的起效浓度分别约为10μg/ml和3μg/ml。
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Table1 The inhibitory effects of artemisinin，dihydroartemisinin，artemisunate and
artemether on the growth of differenttumor cell lines Tumor cell lines
2.2 细胞敏感性确证实验 青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚对4种人源性肝癌细胞株生长的抑制作用见表2。药物对Hep G2和SMMC-7721细胞的有效浓度虽从3μg/ml开始，但在所用药物浓度中对两种肿瘤细胞生长的 最大抑制率仅为50%左右;而对BEL-7402和BEL-7404细胞的有效浓度虽从10μg/ml开始，但对此两种肿瘤细胞生长的最大抑制率可达80%～90%以上。
Table2 The inhibitory effects of artemisinin，dihydroartemisinin，artemisunate and
, 百拇医药
artemether on the growth of four hepatic tumor cell lines
青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚对5种人源性结肠癌细胞株生长的抑制作用见表3。除青蒿素和双氢青蒿素对CW-2细胞生长的最大抑制率分别为52.06%和75.95%以外，青蒿类药品对其它结肠癌细胞生长的最大抑制率皆可达到80%～90%以上。除青蒿素和双氢青蒿素对 Caco-2细胞的有效浓度是从10μg/ml开始之外，上述药物对各种结肠癌细胞的有效浓度皆从3μg/ml开始。根据最大抑制率和IC 50 值综合分析，青蒿素对LS-174-T、HT-29和HCT-1163种细胞更为敏感;双氢青蒿素则对LS-174-T、CW-2和HCT-1163种细胞更为敏感;青蒿琥酯除与双氢青蒿素相同外，对HT-29细胞也很敏感，而蒿甲 醚则对LS-174-T、CW-2和HT-29细胞更为敏感。
Table3 The inhibitory effects of artemisinin，dihydroartemisinin，artemisunate
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and artemether on the growth of five colon tumor cell lines Tumor cell lines
3 讨论
世界卫生组织(WHO)1981年确认青蒿素为一种具有全新作用机制的抗疟新药，1999年又将青蒿琥、酯和蒿甲醚列入国际药典。目前认为青蒿素类药物发挥抗疟药理作用的机制可能是:青蒿素被疟原虫体内的铁催化，其结构中的过氧桥裂解，产生自由基，与疟原虫蛋白发生络合，形成共价键，使疟原虫蛋白失去功能，导致疟原虫死亡 [1] 。根据青蒿素类药物的抗疟作用机制，美国华盛顿大学生物工程系赖亨利教授认为:由于癌症细胞分裂时需要大量铁质才能复制DNA，故癌细胞的铁质含量比正常细胞高出很多，则青蒿素也可能对癌细胞具有一定的杀伤作用。在此理论指导下，在离体实验中证实了青蒿素较强的杀死癌细胞的能力;如，和青蒿素接触16h以后，乳腺癌细胞几乎全部被杀死 [7] 。
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近年来国内学者也对青蒿类药物的抗肿瘤作用及其作用机制进行了研究。吴理茂等经研究发现，青蒿琥酯在体外可诱导肝癌细胞SMMC-7721凋亡 [2] ，在小鼠体内可明显抑制H22肝癌实体瘤的生长并诱导肿瘤细胞凋亡 [8] ，其作用机制皆可能与青蒿琥酯上调Bax基因，下调Bcl-2基因有关。董海鹰等报道，青蒿素可抑制K562细胞的生长，诱导K562细胞跨膜电位下降而导致细胞凋亡 [5] 。李颖等报道，青蒿琥酯也具有诱导K562细胞凋亡的作用 [6] 。
本研究采用多种不同部位的人源性肿瘤细胞株对4种青蒿素类药物的体外抗肿瘤作用进行系统观察，探讨其抗肿瘤作用及其可能的敏感肿瘤细胞株。筛选实验发现4种青蒿类药物对所选用的肝癌细胞株和结肠癌细胞株作用较强。由于肝癌是国内发病率较高的一类肿瘤，结肠癌是发 达国家发病率较高的一类肿瘤且我国的发病率也日趋升高，故以此两类肿瘤细胞为代表，又另采用了3种肝癌细胞株和4种结肠癌细胞株进一步观察。结果表明:青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚对不同肝癌细胞株的作用视具体细胞株而定;而对各种结肠癌细胞株的生长抑制作用一致且明显。从而提示对青蒿类药品较敏感的细胞株可能是结肠癌细胞，这对探讨青蒿素类药品新的药理作用具有一定参考意义。有关青蒿类药品体内药效的验证和作用机制的探讨将有待于进一步的研究。
, 百拇医药
参考文献
1 杨耀芳.青蒿素及其衍生物的药理作用和临床作用.中国临床药学杂志，2003，12(4):253-257.
2 吴理茂，赵一，王勤，等.青蒿琥酯治疗肝癌的机理初探.中国中医基础医学杂志，2002，8(8):33-34.
3 林芳，钱之玉，薛红卫，等.青蒿素和青蒿琥酯对人乳腺癌MCF-7细胞的体外抑制作用比较研究.中草药，2003，34(4):347-349.
4 张居馨，王士贤，张富庚，等.青蒿琥酯对人宫颈癌Hela细胞的乏氧杀伤和辐射增敏作用初探.癌症，2001，20(12):1363-1366.
5 董海鹰，王知非，宋维华，等.青蒿素诱导K562细胞凋亡研究.中国肿瘤，2003，12(8):473-475.
, 百拇医药
6 李颖，李英，徐功立.青蒿琥酯诱导白血病K562细胞凋亡的临床研究.山东医药，2003，43(16):23-24.
7 Singh NP，Lai H.Selective toxicity of dihydroartemisinin and holoˉtransferrin toward human breast cancer cells.Life Sci，2001，21;70(1):49-56.
8 王勤，吴理茂，赵一，等.青蒿琥酯抗肿瘤作用的机制研究.药学学报，2002，37(6):477-478.
作者单位:201203上海天甲生物医药有限公司
(收稿日期:2004-03-17)
(编辑清 泉), http://www.100md.com
关键词 青蒿素 双氢青蒿素 青蒿琥酯 蒿甲醚 MTT 抗肿瘤作用
【文献标识码】 A【文章编号】 1609-6614(2004)11-0967-03
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Antitumor effects of artemisinin，dihydroartemisinin，
artemisunate and artemether
Zhu Hongli，Yang Ying，Xie Tianpei，et al.
Shanghai TenGen Biomedical Co，Ltd，Shanghai201203.
【Abstract】 Objective To examine the inhibitory effects of artemisinin，dihydroartemisinin，artemisunate and artemether on different tumor cell lines in vitro，trying to find out the cell lines which are the most sensitive to these drugs.Methods MTT assay were adopted to detect in vitro the effects of these drugs on the growth of tumor cell lines.Results Artemisinin，dihydroartemisinin，artemisunate and artemether had inhibitory effects on every tested tumor cell line.Thegrowth inhibitory ratio of the drugs on the tested tumor cell lines(BEL-7402，BEL-7404，LS-174-T，CW-2，Caco-2，HCT116，HT-29)reached above70%，although the inhibitory effects of artenisinin was feebler than other drugs.Conclusion Artemisinin，dihydroartemisinin，artemisunate and artemether have inhibitory effects onthe growth of tumor cell lines in vivo，and the most sensitive cell line to thedrugs is colon cancer cell.
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Key words artemisinin dihydroartemisinin artemisunate artemether MTT Antitumor effect
自1971年发现青蒿素是一种具有全新抗疟机制的新药以来，以其为母体又相继开发出一系列具有抗疟作用的衍生物，如双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚等。近年来的研究进一步发现青蒿类药物除具有抗疟作用外，还具有其它多种药理作用。如蒿甲醚具有抗血吸虫作用，青蒿素具有抗心律失常和免疫抑制作用，青蒿琥酯则具有平喘、抗内毒素和抗变态反应等作用 [1] 。另有文献报道青蒿素和青蒿琥酯还具有一定的抗肿瘤作用，对SMMC-7721、MCF-7和Hela等肿瘤细胞的生长具有抑制作用 [2～4] ，还可诱导K562细胞的凋亡 [5，6] 。迄今较少见到有关双氢青蒿素和蒿甲醚具有抗肿瘤作用的报道。本研究采用不同部位的人源性肿瘤细胞株对4种青蒿类药物进行抗肿瘤谱筛查，探讨其体外抗肿瘤作用及其可能的敏感肿瘤细胞。
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1 材料和方法
1.1 材料
1.1.1 仪器 超净工作台(苏净集团生产)、二氧化碳培养箱(Thermo Forma)、倒置显微镜(重庆光电仪器总公司)、酶标仪(上海雷勃分析仪器有限公司)。
1.1.2 药品与试剂 青蒿素(artemisinin，QHS)、双氢青蒿素(dihydroartemisinin，SQQHS)、青蒿琥酯(artemisunate，QHˉHZ)和蒿甲醚(artemether，HJM)由第二军医大学药学院馈赠(纯度皆大于99.5%)。MTT购自Sigma公司;DMSO购自中国医药集团上海试剂公司。阳性对照药5-Fu(10ml:0.25g)由上海旭东海普药业有限公司生产;长春新碱(1mg/支)由上海华联制药有限公司生产。
1.1.3 细胞株 所用细胞株均购自中国科学院上海细胞资源中心。
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1.2 方法
1.2.1 药物溶液的配制 青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚采用DMSO溶解，使用终浓度皆为0、3、10、30、100、300μg/ml。阳性对照药5-Fu和长春新碱采用PBS溶液配制，使用终浓度分别为25、50、100、200、400μg/ml和2.5、5、10、20、40μg/ml。阴性对照为1%的DMSO溶液。
1.2.2 细胞敏感性筛选实验 从9个不同部位的人源性细胞株中各选出一株进行细胞敏感性实验。各株细胞传代至对数生长期后，经胰酶-EDTA液消化，调终浓度为5×10 4 /ml，接种于96孔板中，每孔200μl。24h后，弃去板上各孔内原有液体，再分别换上含有相应浓度药物的细胞培养液，于37℃，5%CO 2 培养箱中培养;各种药物每浓度设6个平行孔。48h后，每孔加入浓度为5mg/ml的MTT溶液20μl。37℃、5%CO 2 培养箱中继续温孵4h后，弃去96孔板上各孔中原有液体，每孔再加入DMSO200μl以溶解甲(forˉmazane)沉淀。室温下放置0.5h后，用酶标仪在570nm波长下测定各孔的吸光值。按下式计算细胞生长的抑制率:细胞生长抑制率(%)=(对照组吸光值-实验组吸光值)/(对照组吸光值)×100%，并用回归法求半数致死浓度(IC 50 )。
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1.2.3 细胞敏感性确证实验 细胞敏感性筛选实验发现青蒿素类药品对所试肝癌细胞株和结肠癌细胞株的抑制效果较好，为进一步确证该类药物对肝癌和结肠癌细胞的敏感性，又分别选用了另外3种肝癌细胞株和4种结肠癌细胞株进行体外细胞实验，方法同上。
1.3 统计处理 采用线性回归法计算各种药物对所试肿 瘤细胞株的IC 50 值。
2 结果
2.1 细胞敏感性筛选 各细胞株经体外MTT法检测筛选，青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚对肿瘤细胞生长的抑制作用见表1。青蒿类药物敏感细胞系为人肝癌细胞株BEL-7402、人结肠癌细胞株LS-174-T和人浆液性卵巢腺癌细胞株HO-8910，其最大抑制率皆达到80%以上，而对LS-174-T细胞的有效浓度从3μg/ml开始，对BEL-7402细胞的有效浓度从10μg/ml开始，对HO-8910细胞的有效浓度从3～10μg/ml开始。除青蒿素外，双氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚还对人胃癌细胞SGC-7901和人口腔癌细胞KB较为敏感，其最大抑制率达到60%以上，药物的起效浓度分别约为10μg/ml和3μg/ml。
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Table1 The inhibitory effects of artemisinin，dihydroartemisinin，artemisunate and
artemether on the growth of differenttumor cell lines Tumor cell lines
2.2 细胞敏感性确证实验 青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚对4种人源性肝癌细胞株生长的抑制作用见表2。药物对Hep G2和SMMC-7721细胞的有效浓度虽从3μg/ml开始，但在所用药物浓度中对两种肿瘤细胞生长的 最大抑制率仅为50%左右;而对BEL-7402和BEL-7404细胞的有效浓度虽从10μg/ml开始，但对此两种肿瘤细胞生长的最大抑制率可达80%～90%以上。
Table2 The inhibitory effects of artemisinin，dihydroartemisinin，artemisunate and
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artemether on the growth of four hepatic tumor cell lines
青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚对5种人源性结肠癌细胞株生长的抑制作用见表3。除青蒿素和双氢青蒿素对CW-2细胞生长的最大抑制率分别为52.06%和75.95%以外，青蒿类药品对其它结肠癌细胞生长的最大抑制率皆可达到80%～90%以上。除青蒿素和双氢青蒿素对 Caco-2细胞的有效浓度是从10μg/ml开始之外，上述药物对各种结肠癌细胞的有效浓度皆从3μg/ml开始。根据最大抑制率和IC 50 值综合分析，青蒿素对LS-174-T、HT-29和HCT-1163种细胞更为敏感;双氢青蒿素则对LS-174-T、CW-2和HCT-1163种细胞更为敏感;青蒿琥酯除与双氢青蒿素相同外，对HT-29细胞也很敏感，而蒿甲 醚则对LS-174-T、CW-2和HT-29细胞更为敏感。
Table3 The inhibitory effects of artemisinin，dihydroartemisinin，artemisunate
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and artemether on the growth of five colon tumor cell lines Tumor cell lines
3 讨论
世界卫生组织(WHO)1981年确认青蒿素为一种具有全新作用机制的抗疟新药，1999年又将青蒿琥、酯和蒿甲醚列入国际药典。目前认为青蒿素类药物发挥抗疟药理作用的机制可能是:青蒿素被疟原虫体内的铁催化，其结构中的过氧桥裂解，产生自由基，与疟原虫蛋白发生络合，形成共价键，使疟原虫蛋白失去功能，导致疟原虫死亡 [1] 。根据青蒿素类药物的抗疟作用机制，美国华盛顿大学生物工程系赖亨利教授认为:由于癌症细胞分裂时需要大量铁质才能复制DNA，故癌细胞的铁质含量比正常细胞高出很多，则青蒿素也可能对癌细胞具有一定的杀伤作用。在此理论指导下，在离体实验中证实了青蒿素较强的杀死癌细胞的能力;如，和青蒿素接触16h以后，乳腺癌细胞几乎全部被杀死 [7] 。
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近年来国内学者也对青蒿类药物的抗肿瘤作用及其作用机制进行了研究。吴理茂等经研究发现，青蒿琥酯在体外可诱导肝癌细胞SMMC-7721凋亡 [2] ，在小鼠体内可明显抑制H22肝癌实体瘤的生长并诱导肿瘤细胞凋亡 [8] ，其作用机制皆可能与青蒿琥酯上调Bax基因，下调Bcl-2基因有关。董海鹰等报道，青蒿素可抑制K562细胞的生长，诱导K562细胞跨膜电位下降而导致细胞凋亡 [5] 。李颖等报道，青蒿琥酯也具有诱导K562细胞凋亡的作用 [6] 。
本研究采用多种不同部位的人源性肿瘤细胞株对4种青蒿素类药物的体外抗肿瘤作用进行系统观察，探讨其抗肿瘤作用及其可能的敏感肿瘤细胞株。筛选实验发现4种青蒿类药物对所选用的肝癌细胞株和结肠癌细胞株作用较强。由于肝癌是国内发病率较高的一类肿瘤，结肠癌是发 达国家发病率较高的一类肿瘤且我国的发病率也日趋升高，故以此两类肿瘤细胞为代表，又另采用了3种肝癌细胞株和4种结肠癌细胞株进一步观察。结果表明:青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚对不同肝癌细胞株的作用视具体细胞株而定;而对各种结肠癌细胞株的生长抑制作用一致且明显。从而提示对青蒿类药品较敏感的细胞株可能是结肠癌细胞，这对探讨青蒿素类药品新的药理作用具有一定参考意义。有关青蒿类药品体内药效的验证和作用机制的探讨将有待于进一步的研究。
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参考文献
1 杨耀芳.青蒿素及其衍生物的药理作用和临床作用.中国临床药学杂志，2003，12(4):253-257.
2 吴理茂，赵一，王勤，等.青蒿琥酯治疗肝癌的机理初探.中国中医基础医学杂志，2002，8(8):33-34.
3 林芳，钱之玉，薛红卫，等.青蒿素和青蒿琥酯对人乳腺癌MCF-7细胞的体外抑制作用比较研究.中草药，2003，34(4):347-349.
4 张居馨，王士贤，张富庚，等.青蒿琥酯对人宫颈癌Hela细胞的乏氧杀伤和辐射增敏作用初探.癌症，2001，20(12):1363-1366.
5 董海鹰，王知非，宋维华，等.青蒿素诱导K562细胞凋亡研究.中国肿瘤，2003，12(8):473-475.
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6 李颖，李英，徐功立.青蒿琥酯诱导白血病K562细胞凋亡的临床研究.山东医药，2003，43(16):23-24.
7 Singh NP，Lai H.Selective toxicity of dihydroartemisinin and holoˉtransferrin toward human breast cancer cells.Life Sci，2001，21;70(1):49-56.
8 王勤，吴理茂，赵一，等.青蒿琥酯抗肿瘤作用的机制研究.药学学报，2002，37(6):477-478.
作者单位:201203上海天甲生物医药有限公司
(收稿日期:2004-03-17)
(编辑清 泉), http://www.100md.com