舒利迭 TM 治疗儿童哮喘临床疗效和安全性的观察
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【摘要】 目的 舒利迭 TM 是丙酸氟替卡松和沙美持罗复合型干粉剂，为国内最近引进治疗成人及儿童哮喘的新型吸入性药物，探讨其对本地儿童哮喘的疗效和安全性。方法选择4～14岁符合中、重度哮喘诊断标准的患儿65例，分成A组36例用舒利迭 TM (50/100μg)，早、晚各一次吸入;B组29例用舒利迭 TM (50/250μg)，每晚一次吸入，疗程均为8周时间。统一提供哮喘日记本和峰流速仪，由专科医生负责教会其记录哮喘日记，使用准纳器，吸入定量气雾器和峰流速仪操作方法。于治疗后1、2、4、6、8周进行随访，观察其有关记录项目、临床疗效及不良反应。结果 经用不同剂量的舒利迭 TM 准纳器吸入治疗后，两组症状评分、晨、夜间PEF值均有非常显著的改善，短效β 2 激动剂用量显著减少，A、B两组患儿自身疗效评估，其有效率分别达96.97%和96.3%。A、B两组综合疗效评价，显效率为84.9%和81.5%，除出现1例自觉咽喉痛两天和1例发生一过性声音嘶哑外，未见其他不良反应。结论 本文临床试验表明舒利迭 TM 对4岁以上中、重度儿童哮喘疗效显著，并使用安全，尤以B组每晚一次吸入，更能简化哮喘治疗方案，方便病人和增加依从性。
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关键词 舒利迭 TM准纳器 哮喘 儿童
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2004)11-0976-03
The observation for clinical effect and safety in treatment of
children asthma of seretide
Gu Hongliang，Dai Xing，Qian Yaoqin，et al.
The Affiliated No.9Hospital of Shanghai Medical University，Shanghai200011.
【Abstract】 Objective To explore the efficacy and safety of Seretide，fluticasone and salmeterol in one inhaler-a combination inhaler.Methods In children with moderate or severe asthma，65cases were randomly assigned as group A(36cases，Seretide，50/100μg，bid)，B group(29cases，Seretide50/250μg，qn).The treatment period is8weeks.Samples were observed in the first，second，forth and eighth week for the related record items，efficacy and side effects.Results After the different doses of Seretide for inhale therapy，the evaluations for the two groups and PEF values for the morning and night have been dramatically improved.The dose short actingβ2stimulator has been deˉcreased.The efficacy for Group A and Group B are84.9%and81.5%respectively.Conclusion The clinical experˉiments show that Seretide has dramatic efficacy for the4years old(or above)children with moderate or severe asthˉma，and without any side effects.Especially Seretide simplifies the program for Group B who takes one inhale therapy per night，eases the patients and increase complicance as well.
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Key words seretide asthma children combination inhaler
2002年GINA方案推荐对中、重度哮喘症状的控制，以吸入型糖皮质激素和吸入型长效β 2 受体激动剂为首选。舒利迭 TM 为沙美特罗氟替卡松复方干粉剂，首次在国内临床应用。为探讨其临床疗效及安全性，我们进行了临床观察，现报告如下。
1 资料与方法
我院儿童哮喘防治中心在2002年5月～12月，参考全国儿科哮喘协作对对舒利迭 TM 进行多中心、开放性临床验证的标准，并在此基础上连续治疗观察8周时间。同时，增加应用舒利迭 TM (50/250μg)剂量作为对照研究。
1.1 入选标准 (1)4～14岁符合中、重度持续性哮喘诊断标准患儿;(2)以往1周中哮喘日间及夜间症状评分之和≥8分;(3)PEF或FEV1<预计值的80%;(4)能够理解并完成所有日记卡要求记录的内容;(5)能够正确使用峰流速仪完成PEF测定。
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1.2 剔除标准 (1)目前正在使用或访视前4周内使用过全身性糖皮质激素，2周内使用白三烯受体调节剂，1周内吸入过长效β 2 受体激动剂或口服长效β 2 受体激动剂;(2)目前合并上/下呼吸道感染;(3)严重的、治疗难以控制的各系统疾患;(4)访视期间接受过任何观察药物的患者;(5)对吸入激素、β 2 受体激动剂或乳糖过敏者。
1.3 治疗中的剔除标准 (1)服用全身性激素;(2)当前哮喘治疗药物改变剂量;(3)使用中药物过敏者。
1.4 用药方法 (1)舒利迭 TM (50/100μg)，早、晚各一次吸入(A组)。(2)舒利迭 TM (50/250μg)每晚一次吸入(B组)。(3)疗程均为8周。
1.5 观察项目 (1)哮喘患儿日间症状评分;(2)哮喘患儿夜间症状评分;(3)肺功能PEF晨、晚峰流速值的变化和每月FEV1的变化;(4)短效β 2 受体激动剂应用情况;(5)患者和医生的评价;(6)记录不良反应。
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1.6 试验方法 由专科固定医生统一发放和定期回收哮喘日记卡，并教会其记录哮喘日记卡。提供统一峰速仪(Made in the UK)，并教会其使用方法及记录最大峰流速值。由专科医生培训患儿学会正确使用准纳器和气雾剂。治疗观察8周时间，于治疗后第1、2、4、6、8周进行随访，并查看患儿的有关观察项目，部分患儿于药前、药后4周、8周做了肺功能仪监测。根据受试者哮喘日记卡记录，如果某周中有>4次漏吸观察药物者即被终止观察对象。
1.7 观察项目
1.7.1 日间症状评分标准 0=白天无症状;1=白天有一个次短暂症状;2=白天有2次或2次以上短暂症状;3=白天大部分时间有症状，但不影响正常活动;4=白天大部分时间有症状，且影响正常活动;5=症状严重，不能工作和进行日常活动。
1.7.2 夜间症状评分标准 0=晚上无症状;1=晚上有喘息、咳嗽症状，憋醒一次或早晨被憋醒;2=夜间有多次喘息，咳嗽症状或憋醒2次或2次以上(包括早晨被憋醒);3=夜间有持续喘息，咳嗽症状或多次被憋醒，大部分时间不能入睡;4=症状严重，根本无法入睡。
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1.7.3 疗效评估标准 临控:症状改善≥75%;显效:症状改善50%～75%;好转:症状改善25%～50%;无效:症状改善<25%。有效率=(临控例数+显效例数)/总病例数×100%。
1.7.4 肺功能评价 用药前PEF或FEV1<预计值水平(即低于X-2s)，用药后增加15%～25%为好转，25%～35%为中度好转，增加>35%为显著好转，<15%为无效。
1.8 统计学方法 采用SPSS统计软件，统计资料采用卡方检验、t检验以及方差分析。
2 结果
2.1 一般资料和可比性分析 本试验共纳入哮喘患儿65 例，A组36例，B组29例。其中失访3例，A组2例，B组1例，中止试验2例，A组1例，为自行改变当前哮喘治疗药物的剂量;B组1例，为应用中出现药物过敏现象。实际疗效统计分析A组为33例，B组为27例。两组在治疗前一般资料见表1，结果均具有可比性(P>0.05)。
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表1 两组一般资料情况比较
2.2 症状评分比较 比较治疗前后的结果，A、B两组症状评分在第1天始即有显著减少，前10天内特别显著，并维持至试验结束。A组晨间和夜间症状评分由治疗前8.97减至0.03和8.09减至0.03。B组晨间和哮喘症状评分改善为8.00减至0.04和7.67减至0.04。两组治疗前后评分改善率差异均有非常显著性(P<0.01)。两组之间差异均无显著性(P>0.05)。
2.3 晨、夜间PEF结果评价 两组在治疗1周始，其晨、夜间PEF均值即显著上升，持续至试验结束，其各周数值变化情况见图1、图2。A组晨、夜间PEF值由治疗前的70.46%增至108.52%和75.32%增至110.89%，B组晨、夜间PEF值由治疗前的68.79%增至103.56和75.73%增至105.23%。两组各周数值与基值比较差异具有非常显著性(P<0.01)，两组间PEF治疗前后的结果差异显著性(P>0.05)。图1 A组PEF占预计值随时间变化 图2B组PEF占预计值随时间变化
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2.4 短效β 2 激动剂日用量 与治疗前相比，A组于治疗1周始短效β 2 激动剂用量逐渐减少，持续至试验结束，约减少96.14%，B组减少96.67%，与其基值相比差异有非常显著性(P<0.01)，两组间差异无显著性(P>0.05)。
2.5 患者自己评价 根据患者表述症状改善程度，短效β 2激动剂用量及峰流速值改善情况进行自身疗效评估，A组 总有效率由第1周87.88%增至第8周96.97%，B组总有效率由第1周81.84%增至第8周96.3%，A、B两组自身有效评估均十分显著。
2.6 综合疗效评价 根据日夜PEF均值，症状评分和短效β 2 激动剂用量评价疗效，A组临控15例(45.5%)，显效13例(39.4%)，好转4例(12.1%)，无效1例(3.1%)，B组分别为10(37.0%)、12(44.5%)、4(14.8%)、1(3.7%)。A组总有效率为84.9%，B组总有效率为81.5%，两组间比较差异无显著性(P>0.05)。
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2.7 不良反应情况 在8周的临床观察中，A组1例自觉咽喉痛2天后自行消失，发生率为3%，B组1例出现一过性声音嘶哑，发生率为3.7%。
3 讨论
本文研究表明，应用舒利迭 TM (50/100μg)和舒利迭 TM (50/250μg)对60例中、重度儿童哮喘，进行连续8周的治疗观察，其结果疗效好，副反应少已得到临床进一步验证，以B组每晚一次吸入，更方便病人和增加依从性。准纳器中含有丙酸氟替卡松和沙美特罗两种药物。丙酸氯替卡松是一种高效的局部糖皮质激素，吸入推荐剂量的药物时，在肺组织内具有抗炎活性，同时最大限度的降低全身不良反应。沙美特罗为选择性的长效β 2 -受体激动剂，其支气管扩张作用与短效β 2 受体激动剂相比更长，可持续至少12h。丙酸氟替卡松与细胞内的糖皮质激素受体结合形成有活性的激素-受体复合物，进而形成二聚体转移至细胞核内与特异性的DNA片段结合，以调控不同的前炎症基因的表达，从而发挥其强有力的抗炎活性 [1] 。沙美特罗分子中长的侧链可作用于气道平滑肌细胞膜上的β 2 肾上腺素能受体的外位点 [2] ，从而延长其支气管扩张作用 [3] 。
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临床研究表明，长效β 2 受体激动剂和糖皮质激素在分子水平有相互协同作用。糖皮质激素可以增加人体肺部β 2 受体的转录 [4] ，以及在临床治疗剂量下可增加呼吸道粘膜β 2 受体的合成 [5] 。也有证据表明糖皮质激素能减少β 2 受体的脱敏和敏感 [6]。相反，β 2 受体激动剂如沙美特罗已被证实可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，且增加糖皮质激素的作用强度。因此，两种药物的联合应用对机体均有协同的效应。 舒利迭 TM 改善肺功能和临床症状评分的效应在给药第1天即出现，使病人能感受到舒利迭 TM 带来的对其病情的明显改善。从而增加病人对规范治疗的依从性。由于同一装置、同一方式、同时吸入药物可等比均匀的沉积在气道，更能发挥两者的协同效果，从而提高其药物疗效。另外，还可以提高临床一线医生对哮喘管理和简化治疗方案的实践能力，以达到提高对哮喘规范防治的水平。
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当前，对有哮喘症状用常规药物难以控制的病人，加用长效气道扩张剂可作为替代增加糖皮质激素剂量的一种选择，并已被哮喘指南所认可。在实际工作中，我们体会到:临床上适用于舒利迭 TM 治疗哮喘患者可分两类:一是现有治疗(吸入激素)不能完全控制的病人;另一类是已经吸入长效支气管扩张剂和激素并完全控制病情，可使用舒利迭 TM 简化治疗的病人。
参考文献
1 Bames，pj&Adcock，IM.Anti-inflammatory actions of steroids:molecuˉlar mechanisms.Trend in Pharmacd Sci，1993，14:436-441.
2 Green SA，Spasoff AP，Coleman，Johnson M，Liggett SB.Sustained actiˉvation of a G protein couple receptor Via’anchored’agonist binding:molecular localization of the salmeterol exosite within the beta2-adrenˉergic receptor.J Bioll Chem，1996，271:24029-24035.
, 百拇医药
3 Johnson M.The b-adrenoceptor.AM J Respir Crit care Med，1998，158:146-153.
4 Mak JC，Nishikawa M，Barnes PJ.Glucocorticocorticosteroids increase b 2 -adrergic receptor transcription in human lung AM J Physiol，1995，268:41-46.
5 Baraniuk，JN Alim Broky Detal.Glucocorticoids induce beta2-adrenerˉgic receptor function in human nasal mucosa.Am J Respir Crit Care Med，1997，155:704-710.
6 Chung-K-FThe complementary role of glucocorticocorticosteroids and long-acting beta-adrenergic agonists.Allergy，1998，53(42suppl):7-13.
作者单位:200011上海第二医科大学附属第九人民医院儿童哮喘防治中心
(收稿日期:2004-02-22)
(编辑清 泉), http://www.100md.com
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关键词 舒利迭 TM准纳器 哮喘 儿童
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2004)11-0976-03
The observation for clinical effect and safety in treatment of
children asthma of seretide
Gu Hongliang，Dai Xing，Qian Yaoqin，et al.
The Affiliated No.9Hospital of Shanghai Medical University，Shanghai200011.
【Abstract】 Objective To explore the efficacy and safety of Seretide，fluticasone and salmeterol in one inhaler-a combination inhaler.Methods In children with moderate or severe asthma，65cases were randomly assigned as group A(36cases，Seretide，50/100μg，bid)，B group(29cases，Seretide50/250μg，qn).The treatment period is8weeks.Samples were observed in the first，second，forth and eighth week for the related record items，efficacy and side effects.Results After the different doses of Seretide for inhale therapy，the evaluations for the two groups and PEF values for the morning and night have been dramatically improved.The dose short actingβ2stimulator has been deˉcreased.The efficacy for Group A and Group B are84.9%and81.5%respectively.Conclusion The clinical experˉiments show that Seretide has dramatic efficacy for the4years old(or above)children with moderate or severe asthˉma，and without any side effects.Especially Seretide simplifies the program for Group B who takes one inhale therapy per night，eases the patients and increase complicance as well.
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Key words seretide asthma children combination inhaler
2002年GINA方案推荐对中、重度哮喘症状的控制，以吸入型糖皮质激素和吸入型长效β 2 受体激动剂为首选。舒利迭 TM 为沙美特罗氟替卡松复方干粉剂，首次在国内临床应用。为探讨其临床疗效及安全性，我们进行了临床观察，现报告如下。
1 资料与方法
我院儿童哮喘防治中心在2002年5月～12月，参考全国儿科哮喘协作对对舒利迭 TM 进行多中心、开放性临床验证的标准，并在此基础上连续治疗观察8周时间。同时，增加应用舒利迭 TM (50/250μg)剂量作为对照研究。
1.1 入选标准 (1)4～14岁符合中、重度持续性哮喘诊断标准患儿;(2)以往1周中哮喘日间及夜间症状评分之和≥8分;(3)PEF或FEV1<预计值的80%;(4)能够理解并完成所有日记卡要求记录的内容;(5)能够正确使用峰流速仪完成PEF测定。
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1.2 剔除标准 (1)目前正在使用或访视前4周内使用过全身性糖皮质激素，2周内使用白三烯受体调节剂，1周内吸入过长效β 2 受体激动剂或口服长效β 2 受体激动剂;(2)目前合并上/下呼吸道感染;(3)严重的、治疗难以控制的各系统疾患;(4)访视期间接受过任何观察药物的患者;(5)对吸入激素、β 2 受体激动剂或乳糖过敏者。
1.3 治疗中的剔除标准 (1)服用全身性激素;(2)当前哮喘治疗药物改变剂量;(3)使用中药物过敏者。
1.4 用药方法 (1)舒利迭 TM (50/100μg)，早、晚各一次吸入(A组)。(2)舒利迭 TM (50/250μg)每晚一次吸入(B组)。(3)疗程均为8周。
1.5 观察项目 (1)哮喘患儿日间症状评分;(2)哮喘患儿夜间症状评分;(3)肺功能PEF晨、晚峰流速值的变化和每月FEV1的变化;(4)短效β 2 受体激动剂应用情况;(5)患者和医生的评价;(6)记录不良反应。
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1.6 试验方法 由专科固定医生统一发放和定期回收哮喘日记卡，并教会其记录哮喘日记卡。提供统一峰速仪(Made in the UK)，并教会其使用方法及记录最大峰流速值。由专科医生培训患儿学会正确使用准纳器和气雾剂。治疗观察8周时间，于治疗后第1、2、4、6、8周进行随访，并查看患儿的有关观察项目，部分患儿于药前、药后4周、8周做了肺功能仪监测。根据受试者哮喘日记卡记录，如果某周中有>4次漏吸观察药物者即被终止观察对象。
1.7 观察项目
1.7.1 日间症状评分标准 0=白天无症状;1=白天有一个次短暂症状;2=白天有2次或2次以上短暂症状;3=白天大部分时间有症状，但不影响正常活动;4=白天大部分时间有症状，且影响正常活动;5=症状严重，不能工作和进行日常活动。
1.7.2 夜间症状评分标准 0=晚上无症状;1=晚上有喘息、咳嗽症状，憋醒一次或早晨被憋醒;2=夜间有多次喘息，咳嗽症状或憋醒2次或2次以上(包括早晨被憋醒);3=夜间有持续喘息，咳嗽症状或多次被憋醒，大部分时间不能入睡;4=症状严重，根本无法入睡。
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1.7.3 疗效评估标准 临控:症状改善≥75%;显效:症状改善50%～75%;好转:症状改善25%～50%;无效:症状改善<25%。有效率=(临控例数+显效例数)/总病例数×100%。
1.7.4 肺功能评价 用药前PEF或FEV1<预计值水平(即低于X-2s)，用药后增加15%～25%为好转，25%～35%为中度好转，增加>35%为显著好转，<15%为无效。
1.8 统计学方法 采用SPSS统计软件，统计资料采用卡方检验、t检验以及方差分析。
2 结果
2.1 一般资料和可比性分析 本试验共纳入哮喘患儿65 例，A组36例，B组29例。其中失访3例，A组2例，B组1例，中止试验2例，A组1例，为自行改变当前哮喘治疗药物的剂量;B组1例，为应用中出现药物过敏现象。实际疗效统计分析A组为33例，B组为27例。两组在治疗前一般资料见表1，结果均具有可比性(P>0.05)。
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表1 两组一般资料情况比较
2.2 症状评分比较 比较治疗前后的结果，A、B两组症状评分在第1天始即有显著减少，前10天内特别显著，并维持至试验结束。A组晨间和夜间症状评分由治疗前8.97减至0.03和8.09减至0.03。B组晨间和哮喘症状评分改善为8.00减至0.04和7.67减至0.04。两组治疗前后评分改善率差异均有非常显著性(P<0.01)。两组之间差异均无显著性(P>0.05)。
2.3 晨、夜间PEF结果评价 两组在治疗1周始，其晨、夜间PEF均值即显著上升，持续至试验结束，其各周数值变化情况见图1、图2。A组晨、夜间PEF值由治疗前的70.46%增至108.52%和75.32%增至110.89%，B组晨、夜间PEF值由治疗前的68.79%增至103.56和75.73%增至105.23%。两组各周数值与基值比较差异具有非常显著性(P<0.01)，两组间PEF治疗前后的结果差异显著性(P>0.05)。图1 A组PEF占预计值随时间变化 图2B组PEF占预计值随时间变化
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2.4 短效β 2 激动剂日用量 与治疗前相比，A组于治疗1周始短效β 2 激动剂用量逐渐减少，持续至试验结束，约减少96.14%，B组减少96.67%，与其基值相比差异有非常显著性(P<0.01)，两组间差异无显著性(P>0.05)。
2.5 患者自己评价 根据患者表述症状改善程度，短效β 2激动剂用量及峰流速值改善情况进行自身疗效评估，A组 总有效率由第1周87.88%增至第8周96.97%，B组总有效率由第1周81.84%增至第8周96.3%，A、B两组自身有效评估均十分显著。
2.6 综合疗效评价 根据日夜PEF均值，症状评分和短效β 2 激动剂用量评价疗效，A组临控15例(45.5%)，显效13例(39.4%)，好转4例(12.1%)，无效1例(3.1%)，B组分别为10(37.0%)、12(44.5%)、4(14.8%)、1(3.7%)。A组总有效率为84.9%，B组总有效率为81.5%，两组间比较差异无显著性(P>0.05)。
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2.7 不良反应情况 在8周的临床观察中，A组1例自觉咽喉痛2天后自行消失，发生率为3%，B组1例出现一过性声音嘶哑，发生率为3.7%。
3 讨论
本文研究表明，应用舒利迭 TM (50/100μg)和舒利迭 TM (50/250μg)对60例中、重度儿童哮喘，进行连续8周的治疗观察，其结果疗效好，副反应少已得到临床进一步验证，以B组每晚一次吸入，更方便病人和增加依从性。准纳器中含有丙酸氟替卡松和沙美特罗两种药物。丙酸氯替卡松是一种高效的局部糖皮质激素，吸入推荐剂量的药物时，在肺组织内具有抗炎活性，同时最大限度的降低全身不良反应。沙美特罗为选择性的长效β 2 -受体激动剂，其支气管扩张作用与短效β 2 受体激动剂相比更长，可持续至少12h。丙酸氟替卡松与细胞内的糖皮质激素受体结合形成有活性的激素-受体复合物，进而形成二聚体转移至细胞核内与特异性的DNA片段结合，以调控不同的前炎症基因的表达，从而发挥其强有力的抗炎活性 [1] 。沙美特罗分子中长的侧链可作用于气道平滑肌细胞膜上的β 2 肾上腺素能受体的外位点 [2] ，从而延长其支气管扩张作用 [3] 。
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临床研究表明，长效β 2 受体激动剂和糖皮质激素在分子水平有相互协同作用。糖皮质激素可以增加人体肺部β 2 受体的转录 [4] ，以及在临床治疗剂量下可增加呼吸道粘膜β 2 受体的合成 [5] 。也有证据表明糖皮质激素能减少β 2 受体的脱敏和敏感 [6]。相反，β 2 受体激动剂如沙美特罗已被证实可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，且增加糖皮质激素的作用强度。因此，两种药物的联合应用对机体均有协同的效应。 舒利迭 TM 改善肺功能和临床症状评分的效应在给药第1天即出现，使病人能感受到舒利迭 TM 带来的对其病情的明显改善。从而增加病人对规范治疗的依从性。由于同一装置、同一方式、同时吸入药物可等比均匀的沉积在气道，更能发挥两者的协同效果，从而提高其药物疗效。另外，还可以提高临床一线医生对哮喘管理和简化治疗方案的实践能力，以达到提高对哮喘规范防治的水平。
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当前，对有哮喘症状用常规药物难以控制的病人，加用长效气道扩张剂可作为替代增加糖皮质激素剂量的一种选择，并已被哮喘指南所认可。在实际工作中，我们体会到:临床上适用于舒利迭 TM 治疗哮喘患者可分两类:一是现有治疗(吸入激素)不能完全控制的病人;另一类是已经吸入长效支气管扩张剂和激素并完全控制病情，可使用舒利迭 TM 简化治疗的病人。
参考文献
1 Bames，pj&Adcock，IM.Anti-inflammatory actions of steroids:molecuˉlar mechanisms.Trend in Pharmacd Sci，1993，14:436-441.
2 Green SA，Spasoff AP，Coleman，Johnson M，Liggett SB.Sustained actiˉvation of a G protein couple receptor Via’anchored’agonist binding:molecular localization of the salmeterol exosite within the beta2-adrenˉergic receptor.J Bioll Chem，1996，271:24029-24035.
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3 Johnson M.The b-adrenoceptor.AM J Respir Crit care Med，1998，158:146-153.
4 Mak JC，Nishikawa M，Barnes PJ.Glucocorticocorticosteroids increase b 2 -adrergic receptor transcription in human lung AM J Physiol，1995，268:41-46.
5 Baraniuk，JN Alim Broky Detal.Glucocorticoids induce beta2-adrenerˉgic receptor function in human nasal mucosa.Am J Respir Crit Care Med，1997，155:704-710.
6 Chung-K-FThe complementary role of glucocorticocorticosteroids and long-acting beta-adrenergic agonists.Allergy，1998，53(42suppl):7-13.
作者单位:200011上海第二医科大学附属第九人民医院儿童哮喘防治中心
(收稿日期:2004-02-22)
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