改良VAD与非VAD方案治疗多发性骨髓瘤的临床研究
【摘要】 目的 对比改良VAD(AVD)与非VAD方案治疗多发性骨髓瘤(MM)的疗效及毒副作用。方法 41例MM患者，分为A、B两组。A组21例，每例应用AVD方案5个疗程[阿霉素9mg/(m 2 /d)，西艾克0.5mg/d，二者均为快速静脉输注，d1-4;地塞米松40mg，POd1-4，d7-12，d17-20;28～35天为1个疗程]，共105个疗程。B组20例，每例应用MP或M2方案5个疗程，共100个疗程。监测血常规，肝、肾功能、生化指标及毒副反应，每疗程结束复查骨髓，X线，免疫球蛋白定量，评价生理状态等。结果 A组治疗3个疗程后，CR1例，PR12例，有效率61.9%;5个疗程后，CR2例，PR12例，总有效率66.7%。B组3个疗程后，PR5例，有效率25%;5个疗程后，PR7例，总有效率35%。A组有效率明显高于B组(P<0.05)。毒副反应比较:主要为感染及WBC减少。A组感染6例，占28.6%(6/21);WBC减少(<2.5×10 9 /L)22个疗程，占总疗程的21%(22/105)。B组感染5例(25%)(5/20)，WBC减少6个疗程，占总疗程的6%(6/100)。A组WBC减少较B组明显(P<0.05)，感染发生率较高，但差异无显著性(P>0.05)。结论 快速静脉输注阿霉素，西艾克改良VAD方案，为一疗效佳，见效快，病人易于接受的治疗方案。
, 百拇医药
关键词 多发性骨髓瘤(MM) 改良VAD 疗效 毒副作用
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2004)05-0398-03
Clinical research on modified-VAD or Non-VAD regime inmultiple myeloma(MM)treatment
Wei Jianping，Chang Naibai，Zhang Yeping，et al.
Beijing Hospital，Beijing100730.
【Abstract】 Objective To compare the clinical effects，toxicity and side-effects of modified-VAD(AVD)and non-VAD regime in MM treatment.Methods 41cases of MMwere divided into two groups A and B.Group A had21cases，each of the patients received5cycles of AVD regime with a total of105cycles(Doxorubicin9mg/m 2 and Vindesine0.5mg/d were given as rapid intravenous infusion，d1-4，Dexamethasone39.75mg po.d1-4，9-12，17-20repeated cycle every28～35days).Group B had20cases，each receives5cycles of MP or M2regime with a toˉtal of100cycles.Blood routine test，liver and renal function，biochemistry index and side-effects were monitored;bone marrow aspiration，chest X-ray，immunoglobulin electrophoresis were reexamined，biologic status was evaluated after each chemotherapy.Results Effects:In group A，after3cycles chemotherapy，1cases obtained CR，12cases PR，the response rate was61.9%;After5cycles，there were2and12cases obtained CR and PR respectively，the total response rate was66.7%.In group B，after3cycles，5patients reached PR，the response rate was25%;After5cyˉcles，there were7patients got PR，no patients got CR，total response rate was35%.The difference of effects between two groups was significant(P<0.05).Side-effects:The mainly complications were infection and leukocytopenia.In group A，6cases were infected(6/21，28.6%)，leukocytopenia was seen in22cycles which account for21%of the total cycles.In group B，5cases were infected(25%)，leukocytopenia was seen in7cycles，which account for5%of the total cycles.The incidence of leukocytopenia was predominantly in group A，but no significant difference in the inˉcidence of infection between the two groups(P>0.05).Conclusion The modified-VAD by administering Doxoruˉbicin and Vindesine as a rapid intravenous infusion for the patients withMM is an effective regime with acceptable toxˉicity.
, 百拇医药
Key words multiple myeloma(MM) modified-VAD clinical effects side-effects
多发性骨髓瘤(MM)是一种克隆增殖性浆细胞疾病。目前治疗仍以化疗为主。VAD方案是近年来治疗MM较好的方案，但其中阿霉素、长春新碱为持续静脉输注，使用不便，且较多病人出现外周神经毒性反应，其地塞米松剂量大，有诱发或加重感染的可能，国内未见正规剂量治疗的临床报道。自1992年6月～2003年5月我们采用足量激素改良VAD和非VAD方案治疗MM，进行对照研究，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例资料 41例病人，符合MM诊断标准 [1] 。男21例，女20例，年龄38～81岁，分为A、B两组。两组的临床特征比较无显著差异，见表1。
1.2 方法 A组21例(其中5例为MP及M2方案治疗无效者)，应用AVD方案:阿霉素9mg/(m2 ·d)，西艾克0.5mg/d，二者均为快速静脉输注，d1-4;地塞米松40mg，d1-4，d7-12，d17-20，28～35天为1个疗程。每例5个疗程，共105个疗程。该方案与VAD方案有两点不同:(1)西艾克代替长春新碱;(2)阿霉素及西艾克均入液40ml快速静脉输注，不持续静滴。B组20例，应用MP或M2方案，每例5个疗 程，共100个疗程。2组病人均加强预防感染，注意个人及环境卫生，WBC<1.5×10 9 /L时，用G-CSF150～300μg/d，皮下注射3～5d。化疗同时水化、碱化尿液、予别嘌呤醇、雷尼替丁等治疗。
, 百拇医药
表1 A、B两组病例临床特征比较略
1.3 观察项目 监测血常规、肝肾功能、生化指标及毒副作用。每疗程结束(下程开始前)复查骨髓象、X线、免疫球蛋白定量，评价生理状态。感染、消化道出血、肝功能及血糖异常等根据发生的病人数计算，5个疗程中同一部位、同一菌种的感染计为1例。血象变化按出现的疗程数计算。
1.4 疗效标准 参考张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》 [1] 中提出的标准。
1.5 统计学方法 年龄为t检验，余为X 2 或其校正检验。
2 结果
2.1 疗效 见表2。A组治疗3个疗程后，CR1例，PR12例，有效率61.9%;5个疗程后，CR2例，PR12例，总有效率66.7%。其中5例其它方案无效者改用AVD，均获PR，临床症状改善明显。B组治疗3个疗程后，PR5例，有效率25%;5个疗程后，PR7例，总有效率35%。无CR病例。两组疗效比较差异有显著性(P<0.05)。A组有效率明显高于B组(P<0.05)，且起效快，多在治疗3个疗程后取得疗效。对其他方案无效的病人，改用AVD方案仍然有效。
, 百拇医药
表2 A、B两组疗效比较 (略)
2.2 毒副反应比较 见表3(1，2)。感染以肺炎及肠炎为主。A组感染6例，占28.6%(6/21);WBC减少(<2.5×10 9 /L)22个疗程(最低0.9×10 9 /L)，占总疗程的21%。B组感染5例，占25%(5/20);WBC减少(最低1.2×10 9 /L)的6个疗程，占总疗程的6%。A组WBC减少较B组明显(P<0.05)，感染发生率稍高，但差异并不显著(P>0.05)。血小板减少不明显，A组消化道出血及SGPT升高各1例，两组各有4例血糖不同程度升高，均无肢体麻木发生。各种毒副反应多发生在前3个疗程治疗中。
表3(1) A、B两组毒副反应比较 (略)
表3(2) A、B两组毒副反应比较略
3 讨论
, http://www.100md.com
多发性骨髓瘤为恶性浆细胞病，由于瘤细胞的增殖比例低以及多药耐药的形成，使其治疗成为难题。目前MM仍被认为用常规治疗是一不可治愈的恶性疾病。近年来，随着现代治疗的不断进步，MM的疗效有了明显的提高。VAD方案见效快、疗效佳，国外报道初治病人有效率约55%～67% [2，3] ，是目前较好的方案。其中激素具有重要的治疗作用，大剂量激素可提高MM的疗效 [4，5] 。国内为避免大剂量激素的副作用，VAD方案多为半量(地塞米松20mg/d)，这势必影响该方案的疗效。我们应用AVD方案，予足量地塞米松40mg/d，同时更换长春新碱为西艾克，将持续静滴简化为快速静脉输注，与MP及M2进行了疗效及毒副作用的比较。AVD方案治疗21例病人(其中5例为MP或M2治疗无效者)，每人5个疗程，总有效率66.7%，与国外初治病人相似，有2例获CR，疗效明显优于MP及M2。取得疗效多在3个疗程治疗后，缓解症状快，病人生活质量得到很快改善，M2、MP方案治疗无效者仍然有效。AVD方案WBC减少明显，但严重明确感染两组差别不显著，与国外VAD方案治疗情况相似，这可能与注意个人环境卫生，预防感染，应用胸腺肽提高机体免疫力及G-CSF的应用等综合因素有关。感染以肺炎、肠炎为主，多发生在病人一般情况差，瘤负荷多的前3个疗程中，当病人一般情况改善，瘤负荷减少时，副作用发生率低，临床工作中更应注意加强此阶段感染的预防及控制。长春新碱外周神经毒性较大，病人常出现手、足肢端麻木、疼痛。我们在方案中更换长春新碱为西艾克，有效地减轻了其神经毒性，无一例病人出现肢端麻木等外周神经毒性症状，同时我们将持续静滴简化为快速静脉输注，临床上不用静脉插管维持通道，治疗方便，减少了导管感染的机会，病人耐受性好，疗效与国外初治病人相似 [6] 。因此，在治疗过程中，尤其是前3个疗程内，严密观察，预防性应用制酸剂，及时抗感染及应用G-CSF，该VAD改良方案不失为一疗效佳，病人易于接受的治疗方案。
, http://www.100md.com
近来初治和耐药MM患者用大剂量化疗加自体造血干细胞移植使疗效有了明显提高 [7～10] ，Tricot等 [11] 发现，移植后影响粒细胞和血小板恢复的关键指标是输入的CD34 + 细胞量。然而采集前应用烷化剂可损伤造血干细胞，使CD34 + 细胞的采集量下降，同时使植入所需的CD34 + 细胞的临界剂量增加，患者移植后的造血功能恢复也明显延迟。因此，在有可能进行自体造血干细胞移植的患者采集干细胞前应尽量避免使用烷化剂治疗。AVD方案能迅速减轻肿瘤负荷，减少采集物中的肿瘤细胞污染，减少复发，而且不损害造血干/祖细胞，是干细胞采集前的理想治疗方案。我们的病人多在3个疗程治疗内获得疗效，提示临床医生，对有条件行自体造血干细胞移植者，应掌握好时机，在AVD治疗3～4个疗程后行干细胞采集，为病人以后行大剂量化疗加自体造血干细胞移植治疗创造良好的基础条件，从而提高临床疗效，延长生存期。
参考文献
, 百拇医药
1 张之南.血液病诊断及疗效标准，第2版.北京:科学出版社，1998.
2 Alexanian R，Barlogie B，Tucker S.VAD-Based regimens as primary treatment for MM.Am J Hematol，1990，33(2):86-89.
3 Samson D，Gaminara E，New land A，et al.Infusion of Vincristine and Doxorubicin with oral dexamethasone as first-line therapy for multiple myeloma.Lancet，1989，2(8668):882-885.
4 Alexanian R，Barlogie B，Dixon D.High dose glucocorticord treatment for multiple myeloma.Ann Intern Med，1986，105(1):8-11.
, http://www.100md.com
5 Berenson J，Crowley J，Barlogie B，et al.Alternate day oral prednisone maintenance therapy improves progression-free and over all survival in multiple myeloma patients.Blood，1998，92(Suppl):97a.
6 Segeren CM，Sonneveld P，van der Holt B.Vincristine，doxorubicin and dexamethasone(VAD)administered as rapid intravenous infusion for first-line treatment in untreated multiple myeloma.Br J Haematol，1999，105(1):127-130.
7 Attal M，Harousseau JL，Stoppa AM.A Prospective，Randomized Trial of Autologous Bone MarrowTransplantation and Chemotherapy in Multiple Myeloma.N Engl JMed，1996，335:91-97.
, 百拇医药
8 Barlogie B，Jagannath S，Vesole DH.Superiority of tandem autologous transplantation over standard therapy for previously untreated multiple myeloma.Blood，1997，89(3):789-793.
9 Alexanian R，Dimopoulos MA，Delasalle K.Primary dexamethasone treatment ofmultiple myeloma.Blood，1992，80(4):887-890.
10 Goldschmidt H，Egerer G，Ho AD.Autologous and allogeneic stem cell transplantation in multiple myeloma.Bone MarrowTransplant，2000，25(Suppl2):S25-26.
11 Tricot G，Jagannath S，Vesole D.Peripheral blood stem cell transplants for multiple myeloma:identification of favorable variables for rapid enˉgraftment in225patients.Blood，1995，85(2):588-596.
作者单位:100730卫生部北京医院血液科
(收稿日期:2003-12-05)
(编辑 清泉), http://www.100md.com
, 百拇医药
关键词 多发性骨髓瘤(MM) 改良VAD 疗效 毒副作用
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2004)05-0398-03
Clinical research on modified-VAD or Non-VAD regime inmultiple myeloma(MM)treatment
Wei Jianping，Chang Naibai，Zhang Yeping，et al.
Beijing Hospital，Beijing100730.
【Abstract】 Objective To compare the clinical effects，toxicity and side-effects of modified-VAD(AVD)and non-VAD regime in MM treatment.Methods 41cases of MMwere divided into two groups A and B.Group A had21cases，each of the patients received5cycles of AVD regime with a total of105cycles(Doxorubicin9mg/m 2 and Vindesine0.5mg/d were given as rapid intravenous infusion，d1-4，Dexamethasone39.75mg po.d1-4，9-12，17-20repeated cycle every28～35days).Group B had20cases，each receives5cycles of MP or M2regime with a toˉtal of100cycles.Blood routine test，liver and renal function，biochemistry index and side-effects were monitored;bone marrow aspiration，chest X-ray，immunoglobulin electrophoresis were reexamined，biologic status was evaluated after each chemotherapy.Results Effects:In group A，after3cycles chemotherapy，1cases obtained CR，12cases PR，the response rate was61.9%;After5cycles，there were2and12cases obtained CR and PR respectively，the total response rate was66.7%.In group B，after3cycles，5patients reached PR，the response rate was25%;After5cyˉcles，there were7patients got PR，no patients got CR，total response rate was35%.The difference of effects between two groups was significant(P<0.05).Side-effects:The mainly complications were infection and leukocytopenia.In group A，6cases were infected(6/21，28.6%)，leukocytopenia was seen in22cycles which account for21%of the total cycles.In group B，5cases were infected(25%)，leukocytopenia was seen in7cycles，which account for5%of the total cycles.The incidence of leukocytopenia was predominantly in group A，but no significant difference in the inˉcidence of infection between the two groups(P>0.05).Conclusion The modified-VAD by administering Doxoruˉbicin and Vindesine as a rapid intravenous infusion for the patients withMM is an effective regime with acceptable toxˉicity.
, 百拇医药
Key words multiple myeloma(MM) modified-VAD clinical effects side-effects
多发性骨髓瘤(MM)是一种克隆增殖性浆细胞疾病。目前治疗仍以化疗为主。VAD方案是近年来治疗MM较好的方案，但其中阿霉素、长春新碱为持续静脉输注，使用不便，且较多病人出现外周神经毒性反应，其地塞米松剂量大，有诱发或加重感染的可能，国内未见正规剂量治疗的临床报道。自1992年6月～2003年5月我们采用足量激素改良VAD和非VAD方案治疗MM，进行对照研究，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例资料 41例病人，符合MM诊断标准 [1] 。男21例，女20例，年龄38～81岁，分为A、B两组。两组的临床特征比较无显著差异，见表1。
1.2 方法 A组21例(其中5例为MP及M2方案治疗无效者)，应用AVD方案:阿霉素9mg/(m2 ·d)，西艾克0.5mg/d，二者均为快速静脉输注，d1-4;地塞米松40mg，d1-4，d7-12，d17-20，28～35天为1个疗程。每例5个疗程，共105个疗程。该方案与VAD方案有两点不同:(1)西艾克代替长春新碱;(2)阿霉素及西艾克均入液40ml快速静脉输注，不持续静滴。B组20例，应用MP或M2方案，每例5个疗 程，共100个疗程。2组病人均加强预防感染，注意个人及环境卫生，WBC<1.5×10 9 /L时，用G-CSF150～300μg/d，皮下注射3～5d。化疗同时水化、碱化尿液、予别嘌呤醇、雷尼替丁等治疗。
, 百拇医药
表1 A、B两组病例临床特征比较略
1.3 观察项目 监测血常规、肝肾功能、生化指标及毒副作用。每疗程结束(下程开始前)复查骨髓象、X线、免疫球蛋白定量，评价生理状态。感染、消化道出血、肝功能及血糖异常等根据发生的病人数计算，5个疗程中同一部位、同一菌种的感染计为1例。血象变化按出现的疗程数计算。
1.4 疗效标准 参考张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》 [1] 中提出的标准。
1.5 统计学方法 年龄为t检验，余为X 2 或其校正检验。
2 结果
2.1 疗效 见表2。A组治疗3个疗程后，CR1例，PR12例，有效率61.9%;5个疗程后，CR2例，PR12例，总有效率66.7%。其中5例其它方案无效者改用AVD，均获PR，临床症状改善明显。B组治疗3个疗程后，PR5例，有效率25%;5个疗程后，PR7例，总有效率35%。无CR病例。两组疗效比较差异有显著性(P<0.05)。A组有效率明显高于B组(P<0.05)，且起效快，多在治疗3个疗程后取得疗效。对其他方案无效的病人，改用AVD方案仍然有效。
, 百拇医药
表2 A、B两组疗效比较 (略)
2.2 毒副反应比较 见表3(1，2)。感染以肺炎及肠炎为主。A组感染6例，占28.6%(6/21);WBC减少(<2.5×10 9 /L)22个疗程(最低0.9×10 9 /L)，占总疗程的21%。B组感染5例，占25%(5/20);WBC减少(最低1.2×10 9 /L)的6个疗程，占总疗程的6%。A组WBC减少较B组明显(P<0.05)，感染发生率稍高，但差异并不显著(P>0.05)。血小板减少不明显，A组消化道出血及SGPT升高各1例，两组各有4例血糖不同程度升高，均无肢体麻木发生。各种毒副反应多发生在前3个疗程治疗中。
表3(1) A、B两组毒副反应比较 (略)
表3(2) A、B两组毒副反应比较略
3 讨论
, http://www.100md.com
多发性骨髓瘤为恶性浆细胞病，由于瘤细胞的增殖比例低以及多药耐药的形成，使其治疗成为难题。目前MM仍被认为用常规治疗是一不可治愈的恶性疾病。近年来，随着现代治疗的不断进步，MM的疗效有了明显的提高。VAD方案见效快、疗效佳，国外报道初治病人有效率约55%～67% [2，3] ，是目前较好的方案。其中激素具有重要的治疗作用，大剂量激素可提高MM的疗效 [4，5] 。国内为避免大剂量激素的副作用，VAD方案多为半量(地塞米松20mg/d)，这势必影响该方案的疗效。我们应用AVD方案，予足量地塞米松40mg/d，同时更换长春新碱为西艾克，将持续静滴简化为快速静脉输注，与MP及M2进行了疗效及毒副作用的比较。AVD方案治疗21例病人(其中5例为MP或M2治疗无效者)，每人5个疗程，总有效率66.7%，与国外初治病人相似，有2例获CR，疗效明显优于MP及M2。取得疗效多在3个疗程治疗后，缓解症状快，病人生活质量得到很快改善，M2、MP方案治疗无效者仍然有效。AVD方案WBC减少明显，但严重明确感染两组差别不显著，与国外VAD方案治疗情况相似，这可能与注意个人环境卫生，预防感染，应用胸腺肽提高机体免疫力及G-CSF的应用等综合因素有关。感染以肺炎、肠炎为主，多发生在病人一般情况差，瘤负荷多的前3个疗程中，当病人一般情况改善，瘤负荷减少时，副作用发生率低，临床工作中更应注意加强此阶段感染的预防及控制。长春新碱外周神经毒性较大，病人常出现手、足肢端麻木、疼痛。我们在方案中更换长春新碱为西艾克，有效地减轻了其神经毒性，无一例病人出现肢端麻木等外周神经毒性症状，同时我们将持续静滴简化为快速静脉输注，临床上不用静脉插管维持通道，治疗方便，减少了导管感染的机会，病人耐受性好，疗效与国外初治病人相似 [6] 。因此，在治疗过程中，尤其是前3个疗程内，严密观察，预防性应用制酸剂，及时抗感染及应用G-CSF，该VAD改良方案不失为一疗效佳，病人易于接受的治疗方案。
, http://www.100md.com
近来初治和耐药MM患者用大剂量化疗加自体造血干细胞移植使疗效有了明显提高 [7～10] ，Tricot等 [11] 发现，移植后影响粒细胞和血小板恢复的关键指标是输入的CD34 + 细胞量。然而采集前应用烷化剂可损伤造血干细胞，使CD34 + 细胞的采集量下降，同时使植入所需的CD34 + 细胞的临界剂量增加，患者移植后的造血功能恢复也明显延迟。因此，在有可能进行自体造血干细胞移植的患者采集干细胞前应尽量避免使用烷化剂治疗。AVD方案能迅速减轻肿瘤负荷，减少采集物中的肿瘤细胞污染，减少复发，而且不损害造血干/祖细胞，是干细胞采集前的理想治疗方案。我们的病人多在3个疗程治疗内获得疗效，提示临床医生，对有条件行自体造血干细胞移植者，应掌握好时机，在AVD治疗3～4个疗程后行干细胞采集，为病人以后行大剂量化疗加自体造血干细胞移植治疗创造良好的基础条件，从而提高临床疗效，延长生存期。
参考文献
, 百拇医药
1 张之南.血液病诊断及疗效标准，第2版.北京:科学出版社，1998.
2 Alexanian R，Barlogie B，Tucker S.VAD-Based regimens as primary treatment for MM.Am J Hematol，1990，33(2):86-89.
3 Samson D，Gaminara E，New land A，et al.Infusion of Vincristine and Doxorubicin with oral dexamethasone as first-line therapy for multiple myeloma.Lancet，1989，2(8668):882-885.
4 Alexanian R，Barlogie B，Dixon D.High dose glucocorticord treatment for multiple myeloma.Ann Intern Med，1986，105(1):8-11.
, http://www.100md.com
5 Berenson J，Crowley J，Barlogie B，et al.Alternate day oral prednisone maintenance therapy improves progression-free and over all survival in multiple myeloma patients.Blood，1998，92(Suppl):97a.
6 Segeren CM，Sonneveld P，van der Holt B.Vincristine，doxorubicin and dexamethasone(VAD)administered as rapid intravenous infusion for first-line treatment in untreated multiple myeloma.Br J Haematol，1999，105(1):127-130.
7 Attal M，Harousseau JL，Stoppa AM.A Prospective，Randomized Trial of Autologous Bone MarrowTransplantation and Chemotherapy in Multiple Myeloma.N Engl JMed，1996，335:91-97.
, 百拇医药
8 Barlogie B，Jagannath S，Vesole DH.Superiority of tandem autologous transplantation over standard therapy for previously untreated multiple myeloma.Blood，1997，89(3):789-793.
9 Alexanian R，Dimopoulos MA，Delasalle K.Primary dexamethasone treatment ofmultiple myeloma.Blood，1992，80(4):887-890.
10 Goldschmidt H，Egerer G，Ho AD.Autologous and allogeneic stem cell transplantation in multiple myeloma.Bone MarrowTransplant，2000，25(Suppl2):S25-26.
11 Tricot G，Jagannath S，Vesole D.Peripheral blood stem cell transplants for multiple myeloma:identification of favorable variables for rapid enˉgraftment in225patients.Blood，1995，85(2):588-596.
作者单位:100730卫生部北京医院血液科
(收稿日期:2003-12-05)
(编辑 清泉), http://www.100md.com