蚓激酶胶囊治疗59例缺血性脑血管病的临床观察
【摘要】 目的 探讨蚓激酶胶囊对缺血性脑血管病的临床研究。方法 对59例缺血性脑血管病包括腔隙性脑梗塞和多发性脑梗塞病人单用蚓激酶胶囊，观察时间28天，每位患者均在服药前经颅脑CT扫描或MRI证实诊断，并在服药前抽血查ET-1、ANF、TXB 2 和PGF 1α ，测定方可选入治疗组。结果 症状评分为2.96±1.02，治疗后为1.34±1.25，差异具有显著性;治疗前后血浆血管活性物质Fg、DD有影响，但神经功能缺失评估无统计学意义。结论 蚓激酶胶囊用于缺血脑血管病的一级预防和二级预防具有广阔的前景。使用方法简便、经济、实用、安全有效，是基层院所普及的有效预防和治疗方法。
关键词 缺血性脑血管病 脑梗塞 蚓激酶
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2004)11-1004-02
缺血性脑血管病(ischemic ceebral vascular disease，ICVD)是一类由于急性脑血管供血障碍导致局灶性神经功能缺损的疾病，其中大多数为血栓形成或血栓栓塞所致。1983年美原恒首次发现lumbricidae科蚯蚓提取物有直接溶解纤维蛋白及纤维溶解酶原激活物的作用。进一步研究发现[1] ，山露天红对赤子爱胜蚓用生物分离技术制备的蚓激酶是蛋白水解酶，为一种多组分酶制剂，纯化后可得到6个片段，其分子量约为20～40KD，等电点为3.4。目前蚓激酶已被用于心脑血管疾病。为了进一步探讨口服蚓激酶制剂对ICVD临床前期和Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期临床实验发现，它具有抗栓溶栓、降低血液粘度和抑制血小板聚集的作用。因此已被广泛用于治疗和预防缺血性脑血管病和其他血栓性疾病。我们应用该药治疗缺血性脑血管病59例，着重探讨了其对脑血管病患者血浆中血管活性物质的影响。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 研究对象 1995年11月～1996年10月我科住院的缺血性脑血管病患者59例。男38例，女21例;年龄范围41～72岁，平均56.8岁。病种:脑梗塞48例，其中腔隙性脑梗塞42例，脑梗塞恢复期4例，多发性脑梗塞2例;短暂性脑缺血发作6例;脑动脉硬化5例。全部病例诊断符合1983年全国脑血管病会议制定的诊断标准。
1.2 研究方法 蚓激酶胶囊，40mg，3次/d，口服，28天为1个疗程。根据全国协作组统一方案(见表1)对自觉症状进行评分，根据改良爱丁堡—斯堪地那维亚评分法对患者神经系统功能缺失进行评估。血浆内皮素-1(ET-1)、心钠素(ANF)、血栓素B 2 (TXB 2 )、6-酮-前列腺素F 1α (PGF 1α )测定采用放射免疫方法，测试盒购自北京东亚免疫技术研究所。服药前及服药后28天晨空腹采血，即刻分浆，-20℃保存待测。
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表1 全国协作组自觉症状评分统一方案
1.3 统计学处理 定量资料采用t检验比较治疗前后观察指标的差异。定性资料采用X 2 检验。
2 结果
2.1 症状评分 本组59例治疗前症状评分为2.96±1.02，治疗后为1.34±1.25。治疗前后比较，差异具极显著意义(P<0.01)。
2.2 神经系统功能缺失评估 治疗前评分为17.42±8.22，治疗后评分为15.33±10.56。治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。
2.3 治疗前后血浆血管活性物质、纤维蛋白原(Fg)及D-二聚体(DD)比较 见表2。
表2 血管活性物质、纤维蛋白原及D-二聚体比较
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2.4 毒副作用 按全国协作组统一要求观察了临床、肝肾功能、血常规、血小板计数等指标，未见毒副作用。
3 讨论
3.1 临床评价 本组研究结果表明，蚓激酶胶囊具有显著的改善临床症状的作用，必须指出的是，在协作组所要求观察的自觉症状中主要是头痛、头晕、耳鸣、记忆力减退、失眠和肢体麻木这些一般性症状，多见于脑动脉硬化患者。本研究为开放性试验，未设对照组，该药价格不菲，故症状改善可能与心理因素有关。神经系统功能缺失评估表明治疗前后无明显差异，提示蚓激酶对已存在的神经功能损害没有作用。
3.2 对纤维蛋白原和D-二聚体(D-dimer)的影响 本研究发现蚓激酶具有明显的降低血中纤维蛋白原的作用，此与以前的研究一致。大量的流行病学研究资料证明纤维蛋白原增高是脑血管病发病的独立的危险因素，蚓激酶显著的降低纤维蛋白原作用提示可用于心脑血管病的一级预防和二级预防。D-二聚体时纤维酶的最终产物，是判断纤维溶酶活性、体内血栓形成与溶解的标志物。治疗前后血D-二聚体阳性率无明显差异，其对已形成的牢固的血栓没有作用，此与体外研究不同，原因尚不清楚，可能与蚓激酶胶囊吸收不一有关。
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3.3 对一些血管活性物质的影响 ET是目前所知缩血管作用最强的一类物质，缺血性脑血管病患者血浆ET-1水平增高，ET在脑血管病的发病中作为一种损伤因子发挥作用。ANF的生理功能表现在其强大的利尿、利钠、扩血管、降血压作用，下丘脑、垂体等处存在合成ANF的神经细胞。脑血管病患者出现脑水肿时，脑内ANF应激性增高。本研究测定了治疗前后血浆ET-1、ANF水平，结果表明治疗后血浆ET-1明显下降而ANF无明显变化。其作用机制尚不清楚。机体内存在丰富的不饱和脂肪酸———花生四烯酸，其代谢过程中的中间产物迅速转化生成血栓素A 2 及前列环素(PGI 2 )，后两者极不稳定又迅速转化为稳定的代谢产物TXB 2 和PGF 1α 。TXA 2 主要来自活化的血小板，有强烈的缩血管作用，又是强烈的血小板诱聚剂。PGI 2 主要来自完整的血管内皮细胞，其作用与TXA 2 相反，二者在体内保持较为恒定的比例。测定TXB 2 和PGF 1α 可分别反映体内TXA 2 和PGI 2 的生成。本研究测定了36例患者治疗前后血浆中TXB 2 和PGF 1α 水平，结果表明缺血性脑血管病患者血中TXB 2 明显增高而PGF 1α 明显下降，提示缺血性脑血管病患者血管内皮受损、血小板功能亢进;蚓激酶具有显著降低血中TXB 2 和增高血中PGF 1α 的作用。提示蚓激酶具有抑制 血小板活化和维护血管内皮细胞的作用。实验研究证实纤维蛋白原在动脉粥样硬化的发生和发展中具有重要作用。同时，纤维蛋白原也是血小板活化必需的因子。因此，该作用可能与其降解纤维蛋白原作用有关。
, 百拇医药
3.4 毒副作用 本组研究未观察到任何毒副作用，表明蚓激酶是一个安全的药物。近年来大量报道 [2] 阐述了动脉粥硬化在脑梗塞发生过程中起关键的作用。致脑动脉表面粗躁，甚至动脉腔迂曲、狭窄、血小板易于聚集而形成血栓。脑血管血栓形成是卒中的主要发病因素，这仅是血管因素;还有另外两大重要因素:血液粘稠度增高、血浆纤维蛋白原升高均是导致脑血管阻塞的直接因素。实验检查结果表明，蚓激酶降低纤维蛋白原作用显著，而对已形成的血栓可能没有作用;蚓激酶降低TXB 2 增高PGF 1α 的作用可能与其降低纤维蛋白原有关。蚓激酶具有纤溶活力的丝氨丙蛋白酶，对其晶体结构分析发现具有典型的胰凝乳白酶类丝氨酸蛋白酶的多肽链折叠形式(SI口袋)，与纤维蛋白原有特异的亲和力 [3～4] 。对ICVD恢复期的病人，能明显降低纤维蛋白原、改善血小板聚积率、降低血粘度 [5] 。综上所述，蚓激酶胶囊用于ICVD的一级预防和二级预防具有广阔的前景;其临床治疗作用不显著可能与样本的选择有关，若改变治疗时间窗，干预凝血、一定程度的激活纤维，改善血粘度，能促进ICVD病人的神经功能恢复。因此，我们认为:蚓激酶安全性良好，可用于预防和治疗ICVD。
, 百拇医药
参考文献
1 Mihara A，Sumi H，Yoneta T，et al.A novel fibrinolytic enzymc extracted from the earthworm，Lumbricus rubgellus.Jap Jphysiol.1991，41:461-472.
2 Zhang RI，Zhang1，Jiang a，et al.postischemic intyacavotid treatman with TND-tPA reduces infarct valuma and improves neurological deficits in embotis stroke in the unaresthetixde ret.Brain Res2000，878(1/2):64-71.
3 彭先凤，杨继虞，陶建新，等.赤子爱胜蚓五种纤溶酶组分的分离纯化及纤维蛋白原酶的初步研究.华西药学杂志，1999，14(1):16-18.
, 百拇医药
4 Ryu CII，Park S.IIan DK，et al.Antithrombogenicity of lumbrokinaseimˉmobilized Polyurethane.J Biomed Mater Res，1994，28:1069-1077.
5 范乔，赫荣乔，吴岑，等.粉正蚓纤酶M-1在肠内吸收部分性质.Biochimica et Biophysica Acta，2001，1526:286-292.
作者单位:433124湖北省潜江市江汉油田中心医院
(收稿日期:2004-03-02)
(编辑清 泉), 百拇医药
关键词 缺血性脑血管病 脑梗塞 蚓激酶
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2004)11-1004-02
缺血性脑血管病(ischemic ceebral vascular disease，ICVD)是一类由于急性脑血管供血障碍导致局灶性神经功能缺损的疾病，其中大多数为血栓形成或血栓栓塞所致。1983年美原恒首次发现lumbricidae科蚯蚓提取物有直接溶解纤维蛋白及纤维溶解酶原激活物的作用。进一步研究发现[1] ，山露天红对赤子爱胜蚓用生物分离技术制备的蚓激酶是蛋白水解酶，为一种多组分酶制剂，纯化后可得到6个片段，其分子量约为20～40KD，等电点为3.4。目前蚓激酶已被用于心脑血管疾病。为了进一步探讨口服蚓激酶制剂对ICVD临床前期和Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期临床实验发现，它具有抗栓溶栓、降低血液粘度和抑制血小板聚集的作用。因此已被广泛用于治疗和预防缺血性脑血管病和其他血栓性疾病。我们应用该药治疗缺血性脑血管病59例，着重探讨了其对脑血管病患者血浆中血管活性物质的影响。
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1 资料与方法
1.1 研究对象 1995年11月～1996年10月我科住院的缺血性脑血管病患者59例。男38例，女21例;年龄范围41～72岁，平均56.8岁。病种:脑梗塞48例，其中腔隙性脑梗塞42例，脑梗塞恢复期4例，多发性脑梗塞2例;短暂性脑缺血发作6例;脑动脉硬化5例。全部病例诊断符合1983年全国脑血管病会议制定的诊断标准。
1.2 研究方法 蚓激酶胶囊，40mg，3次/d，口服，28天为1个疗程。根据全国协作组统一方案(见表1)对自觉症状进行评分，根据改良爱丁堡—斯堪地那维亚评分法对患者神经系统功能缺失进行评估。血浆内皮素-1(ET-1)、心钠素(ANF)、血栓素B 2 (TXB 2 )、6-酮-前列腺素F 1α (PGF 1α )测定采用放射免疫方法，测试盒购自北京东亚免疫技术研究所。服药前及服药后28天晨空腹采血，即刻分浆，-20℃保存待测。
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表1 全国协作组自觉症状评分统一方案
1.3 统计学处理 定量资料采用t检验比较治疗前后观察指标的差异。定性资料采用X 2 检验。
2 结果
2.1 症状评分 本组59例治疗前症状评分为2.96±1.02，治疗后为1.34±1.25。治疗前后比较，差异具极显著意义(P<0.01)。
2.2 神经系统功能缺失评估 治疗前评分为17.42±8.22，治疗后评分为15.33±10.56。治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。
2.3 治疗前后血浆血管活性物质、纤维蛋白原(Fg)及D-二聚体(DD)比较 见表2。
表2 血管活性物质、纤维蛋白原及D-二聚体比较
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2.4 毒副作用 按全国协作组统一要求观察了临床、肝肾功能、血常规、血小板计数等指标，未见毒副作用。
3 讨论
3.1 临床评价 本组研究结果表明，蚓激酶胶囊具有显著的改善临床症状的作用，必须指出的是，在协作组所要求观察的自觉症状中主要是头痛、头晕、耳鸣、记忆力减退、失眠和肢体麻木这些一般性症状，多见于脑动脉硬化患者。本研究为开放性试验，未设对照组，该药价格不菲，故症状改善可能与心理因素有关。神经系统功能缺失评估表明治疗前后无明显差异，提示蚓激酶对已存在的神经功能损害没有作用。
3.2 对纤维蛋白原和D-二聚体(D-dimer)的影响 本研究发现蚓激酶具有明显的降低血中纤维蛋白原的作用，此与以前的研究一致。大量的流行病学研究资料证明纤维蛋白原增高是脑血管病发病的独立的危险因素，蚓激酶显著的降低纤维蛋白原作用提示可用于心脑血管病的一级预防和二级预防。D-二聚体时纤维酶的最终产物，是判断纤维溶酶活性、体内血栓形成与溶解的标志物。治疗前后血D-二聚体阳性率无明显差异，其对已形成的牢固的血栓没有作用，此与体外研究不同，原因尚不清楚，可能与蚓激酶胶囊吸收不一有关。
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3.3 对一些血管活性物质的影响 ET是目前所知缩血管作用最强的一类物质，缺血性脑血管病患者血浆ET-1水平增高，ET在脑血管病的发病中作为一种损伤因子发挥作用。ANF的生理功能表现在其强大的利尿、利钠、扩血管、降血压作用，下丘脑、垂体等处存在合成ANF的神经细胞。脑血管病患者出现脑水肿时，脑内ANF应激性增高。本研究测定了治疗前后血浆ET-1、ANF水平，结果表明治疗后血浆ET-1明显下降而ANF无明显变化。其作用机制尚不清楚。机体内存在丰富的不饱和脂肪酸———花生四烯酸，其代谢过程中的中间产物迅速转化生成血栓素A 2 及前列环素(PGI 2 )，后两者极不稳定又迅速转化为稳定的代谢产物TXB 2 和PGF 1α 。TXA 2 主要来自活化的血小板，有强烈的缩血管作用，又是强烈的血小板诱聚剂。PGI 2 主要来自完整的血管内皮细胞，其作用与TXA 2 相反，二者在体内保持较为恒定的比例。测定TXB 2 和PGF 1α 可分别反映体内TXA 2 和PGI 2 的生成。本研究测定了36例患者治疗前后血浆中TXB 2 和PGF 1α 水平，结果表明缺血性脑血管病患者血中TXB 2 明显增高而PGF 1α 明显下降，提示缺血性脑血管病患者血管内皮受损、血小板功能亢进;蚓激酶具有显著降低血中TXB 2 和增高血中PGF 1α 的作用。提示蚓激酶具有抑制 血小板活化和维护血管内皮细胞的作用。实验研究证实纤维蛋白原在动脉粥样硬化的发生和发展中具有重要作用。同时，纤维蛋白原也是血小板活化必需的因子。因此，该作用可能与其降解纤维蛋白原作用有关。
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3.4 毒副作用 本组研究未观察到任何毒副作用，表明蚓激酶是一个安全的药物。近年来大量报道 [2] 阐述了动脉粥硬化在脑梗塞发生过程中起关键的作用。致脑动脉表面粗躁，甚至动脉腔迂曲、狭窄、血小板易于聚集而形成血栓。脑血管血栓形成是卒中的主要发病因素，这仅是血管因素;还有另外两大重要因素:血液粘稠度增高、血浆纤维蛋白原升高均是导致脑血管阻塞的直接因素。实验检查结果表明，蚓激酶降低纤维蛋白原作用显著，而对已形成的血栓可能没有作用;蚓激酶降低TXB 2 增高PGF 1α 的作用可能与其降低纤维蛋白原有关。蚓激酶具有纤溶活力的丝氨丙蛋白酶，对其晶体结构分析发现具有典型的胰凝乳白酶类丝氨酸蛋白酶的多肽链折叠形式(SI口袋)，与纤维蛋白原有特异的亲和力 [3～4] 。对ICVD恢复期的病人，能明显降低纤维蛋白原、改善血小板聚积率、降低血粘度 [5] 。综上所述，蚓激酶胶囊用于ICVD的一级预防和二级预防具有广阔的前景;其临床治疗作用不显著可能与样本的选择有关，若改变治疗时间窗，干预凝血、一定程度的激活纤维，改善血粘度，能促进ICVD病人的神经功能恢复。因此，我们认为:蚓激酶安全性良好，可用于预防和治疗ICVD。
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参考文献
1 Mihara A，Sumi H，Yoneta T，et al.A novel fibrinolytic enzymc extracted from the earthworm，Lumbricus rubgellus.Jap Jphysiol.1991，41:461-472.
2 Zhang RI，Zhang1，Jiang a，et al.postischemic intyacavotid treatman with TND-tPA reduces infarct valuma and improves neurological deficits in embotis stroke in the unaresthetixde ret.Brain Res2000，878(1/2):64-71.
3 彭先凤，杨继虞，陶建新，等.赤子爱胜蚓五种纤溶酶组分的分离纯化及纤维蛋白原酶的初步研究.华西药学杂志，1999，14(1):16-18.
, 百拇医药
4 Ryu CII，Park S.IIan DK，et al.Antithrombogenicity of lumbrokinaseimˉmobilized Polyurethane.J Biomed Mater Res，1994，28:1069-1077.
5 范乔，赫荣乔，吴岑，等.粉正蚓纤酶M-1在肠内吸收部分性质.Biochimica et Biophysica Acta，2001，1526:286-292.
作者单位:433124湖北省潜江市江汉油田中心医院
(收稿日期:2004-03-02)
(编辑清 泉), 百拇医药