白三烯受体拮抗剂在支气管哮喘中的应用
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2004)12-1082-03
白三烯类(Leukotrienes，LTS)是强效的炎前介质，参与炎症、变态、哮喘、休克等的发病过程。因此阻断LTS的合成或阻断LTS与其受体的结合成为治疗的重要方向。白三烯受体拮抗剂(LTRAs)是近年来研制、发展起来的一类新型非类固醇抗炎药物，本文拟对LTRAs在支气管哮喘中的应用进展做一综述。
1 白三烯的代谢
细胞磷脂膜产生的花生四烯酸(AA)通过环氧化酶(COX)和5-脂氧化酶(5-LOX)2个关键作用的酶代谢途径分别参与前列腺素(PGI 2 、PGE 2 )、血栓素(TXA 2 )和LTS的生物合成。大多数的LTS是依存于炎症细胞(嗜酸细胞、肥大细胞、嗜碱细胞或巨噬细胞)中的脂氧化酶而产生的，AA通过5-、12-和15-脂氧化酶代谢为氧化二十碳烯酸(5-HPETE)经脱水酶迅速转换为不稳定的环氧化物白三烯(LTA 4 )，于水解酶或谷胱甘肽-5-转移酶的作用下，转换为二羟酸白三烯B4(LTB 4 )，或在白三烯CD4(LTC 4 )合成酶作用下与谷胱甘肽结合生成白三烯C4(LTS 4 )，后者再被主动转运出细胞，在α-谷氨酰转肽酶作用下使谷胱甘肽降解一半而产生成白三烯D4(LTD 4 )。LTD 4 在脱肽酶作用下进一步代谢为半胱氨酸衍生物白三烯E4(LTE 4 )。
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2 白三烯对气道的作用
白三烯作用于靶组织的受体，可引起平滑肌收缩、毛细血管壁渗出、水肿和趋化反应等。作用于支气管管壁，可引 起:(1)支气管平滑肌收缩，支气管管腔变窄，气道阻力明显增高，其效力比组胺强100～1000倍，比乙酰胆碱强20000倍;(2)使气管和支气管壁毛细血管通透性增加，渗出增多，蛋白质和水份漏出引起粘膜水肿。(3)刺激支气管壁粘液腺体分泌增加，并降低粘膜纤毛的清除能力;(4)增加支气管炎症细胞的浸润，趋势化嗜酸细胞，使炎症细胞在嗜酸细胞中有广泛浸润，导致气道对炎症高敏反应和对炎症效应敏感性增高;(5)使冠状动脉痉挛，引起心肌缺血，收缩力下降，并诱发脑血管痉挛或水肿。
对正常人或哮喘患者吸入气雾剂后分离支气管的离体和在体内的研究都表明，LTC 4 和LTD 4 使正常人和哮喘患者的大、小气道都有收缩。研究还表明，哮喘患者体内的LTS增加，与受体结合后所产生的平滑肌收缩、气道水肿和炎性细胞活性改变等均与哮喘的症状有关。因此，抑制LTS的合成途径或拮抗LTS受体均可有效地防治哮喘。目前相应产生的制剂有LTS的合成酶抑制剂，5-脂氧化酶抑制剂或LTRAs。
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3 白三烯受体拮抗剂(LTRAs)作用机理
目前已上市和临床应用的LTRAs主要有扎鲁司特(Zafirlukast，安可来，Acolate)、普鲁司特(Pranukast)和孟鲁司特(Montelukast，顺尔宁，Singulair)。LTRAs对各种哮喘的效果和药代动力学参数详见表1、2。
表1 白三烯受体拮抗剂的药代动力学药物名称
表2 白三烯受体拮抗剂对各种类型哮喘的效果药物名称
3.1 抗炎作用，预防和减轻粘膜炎性细胞浸润 过敏性哮喘患者服用扎鲁司特或孟鲁司特，随着肺功能的改善，患者的痰液、外周血和支气管肺泡灌洗液(BALF)中的淋巴细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞和巨噬细胞数显著减少，而且减少的程度与FEV 1 及白天症状改善程度相关 [1，2] 。
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3.2 舒张支气管平滑肌 哮喘患者服用孟鲁司特1～3h后，肺功能FEV 1 较对照组增加8%～23% [3] 。对266例哮喘患者进行双盲实验，发现应用扎鲁司特6周后，对FEV 1 改善呈剂量依赖性，对减少夜间惊醒次数、清晨哮喘症状、应用舒喘灵次数等皆有显著作用，且各项指标的变化与用药剂量和用药时间呈正相关。国内一协作组对180例哮喘患者6周双盲对照多中心研究也证实，在每晚口服孟鲁司特10mg后，FEV 1 较治疗前改善12.3%，其日、夜PEF均值改善率分别为13.4%和10.3% [4] 。在慢性阻塞性肺疾病患者中服用扎鲁司特后也可扩张支气管 [5] 。
3.3 降低气道高反应性 Richter等 [6] 证实给哮喘患者吸入尘螨过敏原、二氧化硫(SO 2 )、干燥冷空气、猫抗原等，均能引起支气管痉挛、收缩，诱发哮喘发生。患者服用孟鲁司特可预防尘螨诱发的速发、迟发相反应，使时间反应曲线下面积Auc0～3h和Auc3～8h分别下降75%和56.9%。服用孟鲁司特3d后暴露于SO 2 10min，结果是治疗组FEV 1 明显改善;12例轻、中度哮喘患者扎鲁司特治疗后做吸入SO 2 激发试验，与安慰组相比，扎鲁司特治疗2h后，引起气道阻力增加的SO 2 浓度由1.5ppm升至3.1ppm。哮喘患者吸入皮质激素的同时口服扎鲁司特20mg，使FEV 1 下降20%的LTD 4 需要量增加了76倍;孟鲁司特可减轻LTD4诱导的气道痉挛;口服普鲁司特450mg每天2次，5天后可明显抑制过敏原诱导的速发、迟发性气道收缩、高反应性，特别是单一剂量吸入后即可发挥作用 [7，8] 。
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3.4 抑制运动诱发的支气管收缩 在哮喘患者中，运动引起的支气管收缩约占70%～80%，LTRAs可显著抑制运动诱发的支气管收缩 [9] 。5项包括527名轻度哮喘患者和运动后FEV1 下降至少达18%的患者的大样本临床研究中，口服孟鲁司特10mg2周、4周、8周及12周进行运动试验，与吸入沙美特罗50μg每天2次相比，孟鲁司特使运动后FEV 1 最大下降明显改善，达到52%的保护作用，沙美特罗为35%，同时孟鲁司特组Auc0～60min下降较沙美特罗的作用随着时间推移而减弱，证实孟鲁司特提供相当明显的保护支气管防止运动诱发的收缩作用，是治疗运动性哮喘 安全、有效的药物 [10] 。
3.5 对不耐受阿司匹林性哮喘(AIA)的作用 不能耐受阿司匹林的哮喘患者，具有慢性鼻炎、反复发生鼻息肉、哮喘及不耐受类似阿司匹林药物的特征，这种哮喘用常规治疗是很难控制的，此类患者常伴有半胱氨酸白三烯的过度产生及LTC 4 合成酶的上调。许多研究证实与耐受阿斯匹林性哮喘患者和正常人相比，AIA的支气管活检组织LTC4合成酶过度表达，同时伴有肺泡灌洗液半胱氨酸白三烯水平的提高。100多例AIA哮喘患者，分别服用普鲁司特、孟鲁司特4周，结果是肺功能明显改善，β 2 受体激动剂由基础吸入量下降27.7%，而安慰剂组仅下降6%，生活质量也得到改善。LTRAs可减轻由阿斯匹林所诱发的哮喘、面部潮红和腹痛，这种作用与抑制白三烯过度产生有关 [11] 。
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4 LTRAs药物不良反应和安全性
LTRAs的耐受性好，近几年进行的大规模临床试验，证实LTRAs与安慰剂相比，具有显著的临床疗效，长期使用未发现明显的副作用，耐受性好，在儿童亦非常有效、安全。没有发生死亡和严重不良反应的报道。服用扎鲁司特后有5.3%的人发生不良反应，而服用安慰剂后有6.3%的人发生了不良反应。其中以头痛、胃炎、咽炎、鼻炎等较为常见。129例哮喘患者服用孟鲁司特6周副反应发生率为6.1%，安慰组为5.0%，所有不良反应均较轻微，停药后自然消失 [8] 。据报道扎鲁司特还与一种罕见的被称为嗜酸细胞浸润性食管炎综合征(Churg-Strauss)的致命症状相关，虽然其发病率极低，但应引起注意。在服用扎鲁司特期间，AST、ALT可能升高，通常表现短暂，可能是肝毒性的早期表现。但如有肝功能不全或出现恶心、呕吐、肝肿大及黄疸，应测定肝功能。
5 LTRAs应用原则 [12]
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(1)在治疗急性哮喘上LTRAs的疗效尚未确定，暂不宜应用于急性发作的治疗，不宜突然代替肾上腺皮质激素，也不适用解除哮喘急性发作时的支气管痉挛。(2)LTRAs起效慢，作用相当于色甘酸钠，一般连续应用4周才见效，有蓄积性，仅适用于轻、中度哮喘和稳定期的控制，或合并应用以减少肾上腺皮质激素和β 2 受体激动剂的剂量。尤其适用于合并过敏性鼻炎的哮喘及用于预防运动哮喘和阿斯匹林哮喘。(3)在治疗哮喘上不宜单独应用，对12岁以下儿童、妊娠及哺乳期慎用。(4)体外试验表明，高浓度扎鲁司特可抑制肝细胞色素P 450 1AZ，竞争抑制氨茶碱的分解，而使茶碱血浓度升高，在与茶碱合用时，应监测茶碱的血浆药物浓度。
6 小结
综上所述，LTRAs作为治疗哮喘的新型选择药物，具有安全、有效、耐用、客观存在性好、副作用少等优点，适用于轻、中度哮喘患者，可减少肾上腺皮质激素用量，虽然与肾上腺皮质激素，β 2 受体激动剂比较，作用逊色于两者，但长期临床应用观察，可产生相似的作用，特别是对吸入高剂量肾上腺皮质激素仍不能满意控制症状、对肾上腺皮质激素产生抵抗的患者，加用LTRAs是一种有效、合理的选择。因为许多实验表明肾上腺皮质激素不能抑制白三烯的合成、释放，而半胱氨酸白三烯在哮喘发病的多个环节起重要作用。因此LTRAs已成为治疗哮喘不可缺少的药物。
, 百拇医药
参考文献
1 Altman IC，Filmea KC，Jikor NV，et al.Anti-inflammation of leukotriene antagonist in bronchial asthma in children.J Allergy Clin Immunol，1998，102(1):50-56.
2 Minoguchi K，Kohno Y，Minoguchi H，et al.Reduction of eosinophilic inflammation in the airways of patients with asthma using montelukast.Chest，2002，121(3):732-738.
3 Reiss TF，Chervinsky P，Shingo S.Montelukast，a once-daily leukotriˉence receptor antagonist，in the treatment of chronic asthma，a multiˉcenter，randomined，double blind trial.Arch Intern Med，1998，158(6):1213-1220.
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4 孟鲁司特临床试验协作组.白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗中度哮喘疗效和安全性评价.中华结核和呼吸杂志，2002，25(3): 180-181.
5 Nannini LJ Jr，Flores DM.Bronchodilator effect of zafirlukast in subjects with chronic obstructive pulmonary disease.Pulm Pharmacol Ther，2003，16(5):307-311.
6 Richter K，Jorres RA，Magnussen H.Efficacy and duration of action of the antileukotriene zafirlukast on cold air induced bronchoconstriction.Eur Respir J，2001，87(1):43-47.
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7 Carratu P，Morelli N，Freire AX，et al.Effect of zafirlukast on methaˉcholine and ultrasonically nebulized distilled water challenge in patients with mild asthma.Respiration，2003，70(3):249-253.
8 Jarris B，Markham A.Montelukast a review of its therapeutic potential in persistent asthma.Drugs，2000，59(5):891-928.
9 Mastalerz L，Gawlewicz-Mroczka A，Nizankowska E，et al.Protection aˉgainst exercise-induced bronchoconstriction by montelukast in aspirin-sensitive and aspirin-tolerant patients with asthma.Clin Exp Allerˉgy，2002，32(9):1360-1365.
, 百拇医药
10 Edelman JM，Turpin JA，Bronsky EA，et al.Oral montelukast compared with inhaled salmeterol to prevent exercise induced bronchoconstricion.Ann Intern Med，2000，132(1):97-104.
11 Dahlen SE，Malmstrom K，Nizankowsa E，et al.Improvement of aspirin-intolerant asthma by montelukast，a leukotriene antagonist:a randomˉized，double-blind，placebo-controlled trial.Am J Respir Crit Care Med，2002，165(1):9-14.
12 张石革，马国辉.白三烯受体拮抗剂的作用与临床应用评价.中国医院用药评价与分析，2003，3(2):75-77.
作者单位:200030上海市胸科医院
(收稿日期:2004-01-12)
(编辑日 强), 百拇医药
白三烯类(Leukotrienes，LTS)是强效的炎前介质，参与炎症、变态、哮喘、休克等的发病过程。因此阻断LTS的合成或阻断LTS与其受体的结合成为治疗的重要方向。白三烯受体拮抗剂(LTRAs)是近年来研制、发展起来的一类新型非类固醇抗炎药物，本文拟对LTRAs在支气管哮喘中的应用进展做一综述。
1 白三烯的代谢
细胞磷脂膜产生的花生四烯酸(AA)通过环氧化酶(COX)和5-脂氧化酶(5-LOX)2个关键作用的酶代谢途径分别参与前列腺素(PGI 2 、PGE 2 )、血栓素(TXA 2 )和LTS的生物合成。大多数的LTS是依存于炎症细胞(嗜酸细胞、肥大细胞、嗜碱细胞或巨噬细胞)中的脂氧化酶而产生的，AA通过5-、12-和15-脂氧化酶代谢为氧化二十碳烯酸(5-HPETE)经脱水酶迅速转换为不稳定的环氧化物白三烯(LTA 4 )，于水解酶或谷胱甘肽-5-转移酶的作用下，转换为二羟酸白三烯B4(LTB 4 )，或在白三烯CD4(LTC 4 )合成酶作用下与谷胱甘肽结合生成白三烯C4(LTS 4 )，后者再被主动转运出细胞，在α-谷氨酰转肽酶作用下使谷胱甘肽降解一半而产生成白三烯D4(LTD 4 )。LTD 4 在脱肽酶作用下进一步代谢为半胱氨酸衍生物白三烯E4(LTE 4 )。
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2 白三烯对气道的作用
白三烯作用于靶组织的受体，可引起平滑肌收缩、毛细血管壁渗出、水肿和趋化反应等。作用于支气管管壁，可引 起:(1)支气管平滑肌收缩，支气管管腔变窄，气道阻力明显增高，其效力比组胺强100～1000倍，比乙酰胆碱强20000倍;(2)使气管和支气管壁毛细血管通透性增加，渗出增多，蛋白质和水份漏出引起粘膜水肿。(3)刺激支气管壁粘液腺体分泌增加，并降低粘膜纤毛的清除能力;(4)增加支气管炎症细胞的浸润，趋势化嗜酸细胞，使炎症细胞在嗜酸细胞中有广泛浸润，导致气道对炎症高敏反应和对炎症效应敏感性增高;(5)使冠状动脉痉挛，引起心肌缺血，收缩力下降，并诱发脑血管痉挛或水肿。
对正常人或哮喘患者吸入气雾剂后分离支气管的离体和在体内的研究都表明，LTC 4 和LTD 4 使正常人和哮喘患者的大、小气道都有收缩。研究还表明，哮喘患者体内的LTS增加，与受体结合后所产生的平滑肌收缩、气道水肿和炎性细胞活性改变等均与哮喘的症状有关。因此，抑制LTS的合成途径或拮抗LTS受体均可有效地防治哮喘。目前相应产生的制剂有LTS的合成酶抑制剂，5-脂氧化酶抑制剂或LTRAs。
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3 白三烯受体拮抗剂(LTRAs)作用机理
目前已上市和临床应用的LTRAs主要有扎鲁司特(Zafirlukast，安可来，Acolate)、普鲁司特(Pranukast)和孟鲁司特(Montelukast，顺尔宁，Singulair)。LTRAs对各种哮喘的效果和药代动力学参数详见表1、2。
表1 白三烯受体拮抗剂的药代动力学药物名称
表2 白三烯受体拮抗剂对各种类型哮喘的效果药物名称
3.1 抗炎作用，预防和减轻粘膜炎性细胞浸润 过敏性哮喘患者服用扎鲁司特或孟鲁司特，随着肺功能的改善，患者的痰液、外周血和支气管肺泡灌洗液(BALF)中的淋巴细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞和巨噬细胞数显著减少，而且减少的程度与FEV 1 及白天症状改善程度相关 [1，2] 。
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3.2 舒张支气管平滑肌 哮喘患者服用孟鲁司特1～3h后，肺功能FEV 1 较对照组增加8%～23% [3] 。对266例哮喘患者进行双盲实验，发现应用扎鲁司特6周后，对FEV 1 改善呈剂量依赖性，对减少夜间惊醒次数、清晨哮喘症状、应用舒喘灵次数等皆有显著作用，且各项指标的变化与用药剂量和用药时间呈正相关。国内一协作组对180例哮喘患者6周双盲对照多中心研究也证实，在每晚口服孟鲁司特10mg后，FEV 1 较治疗前改善12.3%，其日、夜PEF均值改善率分别为13.4%和10.3% [4] 。在慢性阻塞性肺疾病患者中服用扎鲁司特后也可扩张支气管 [5] 。
3.3 降低气道高反应性 Richter等 [6] 证实给哮喘患者吸入尘螨过敏原、二氧化硫(SO 2 )、干燥冷空气、猫抗原等，均能引起支气管痉挛、收缩，诱发哮喘发生。患者服用孟鲁司特可预防尘螨诱发的速发、迟发相反应，使时间反应曲线下面积Auc0～3h和Auc3～8h分别下降75%和56.9%。服用孟鲁司特3d后暴露于SO 2 10min，结果是治疗组FEV 1 明显改善;12例轻、中度哮喘患者扎鲁司特治疗后做吸入SO 2 激发试验，与安慰组相比，扎鲁司特治疗2h后，引起气道阻力增加的SO 2 浓度由1.5ppm升至3.1ppm。哮喘患者吸入皮质激素的同时口服扎鲁司特20mg，使FEV 1 下降20%的LTD 4 需要量增加了76倍;孟鲁司特可减轻LTD4诱导的气道痉挛;口服普鲁司特450mg每天2次，5天后可明显抑制过敏原诱导的速发、迟发性气道收缩、高反应性，特别是单一剂量吸入后即可发挥作用 [7，8] 。
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3.4 抑制运动诱发的支气管收缩 在哮喘患者中，运动引起的支气管收缩约占70%～80%，LTRAs可显著抑制运动诱发的支气管收缩 [9] 。5项包括527名轻度哮喘患者和运动后FEV1 下降至少达18%的患者的大样本临床研究中，口服孟鲁司特10mg2周、4周、8周及12周进行运动试验，与吸入沙美特罗50μg每天2次相比，孟鲁司特使运动后FEV 1 最大下降明显改善，达到52%的保护作用，沙美特罗为35%，同时孟鲁司特组Auc0～60min下降较沙美特罗的作用随着时间推移而减弱，证实孟鲁司特提供相当明显的保护支气管防止运动诱发的收缩作用，是治疗运动性哮喘 安全、有效的药物 [10] 。
3.5 对不耐受阿司匹林性哮喘(AIA)的作用 不能耐受阿司匹林的哮喘患者，具有慢性鼻炎、反复发生鼻息肉、哮喘及不耐受类似阿司匹林药物的特征，这种哮喘用常规治疗是很难控制的，此类患者常伴有半胱氨酸白三烯的过度产生及LTC 4 合成酶的上调。许多研究证实与耐受阿斯匹林性哮喘患者和正常人相比，AIA的支气管活检组织LTC4合成酶过度表达，同时伴有肺泡灌洗液半胱氨酸白三烯水平的提高。100多例AIA哮喘患者，分别服用普鲁司特、孟鲁司特4周，结果是肺功能明显改善，β 2 受体激动剂由基础吸入量下降27.7%，而安慰剂组仅下降6%，生活质量也得到改善。LTRAs可减轻由阿斯匹林所诱发的哮喘、面部潮红和腹痛，这种作用与抑制白三烯过度产生有关 [11] 。
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4 LTRAs药物不良反应和安全性
LTRAs的耐受性好，近几年进行的大规模临床试验，证实LTRAs与安慰剂相比，具有显著的临床疗效，长期使用未发现明显的副作用，耐受性好，在儿童亦非常有效、安全。没有发生死亡和严重不良反应的报道。服用扎鲁司特后有5.3%的人发生不良反应，而服用安慰剂后有6.3%的人发生了不良反应。其中以头痛、胃炎、咽炎、鼻炎等较为常见。129例哮喘患者服用孟鲁司特6周副反应发生率为6.1%，安慰组为5.0%，所有不良反应均较轻微，停药后自然消失 [8] 。据报道扎鲁司特还与一种罕见的被称为嗜酸细胞浸润性食管炎综合征(Churg-Strauss)的致命症状相关，虽然其发病率极低，但应引起注意。在服用扎鲁司特期间，AST、ALT可能升高，通常表现短暂，可能是肝毒性的早期表现。但如有肝功能不全或出现恶心、呕吐、肝肿大及黄疸，应测定肝功能。
5 LTRAs应用原则 [12]
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(1)在治疗急性哮喘上LTRAs的疗效尚未确定，暂不宜应用于急性发作的治疗，不宜突然代替肾上腺皮质激素，也不适用解除哮喘急性发作时的支气管痉挛。(2)LTRAs起效慢，作用相当于色甘酸钠，一般连续应用4周才见效，有蓄积性，仅适用于轻、中度哮喘和稳定期的控制，或合并应用以减少肾上腺皮质激素和β 2 受体激动剂的剂量。尤其适用于合并过敏性鼻炎的哮喘及用于预防运动哮喘和阿斯匹林哮喘。(3)在治疗哮喘上不宜单独应用，对12岁以下儿童、妊娠及哺乳期慎用。(4)体外试验表明，高浓度扎鲁司特可抑制肝细胞色素P 450 1AZ，竞争抑制氨茶碱的分解，而使茶碱血浓度升高，在与茶碱合用时，应监测茶碱的血浆药物浓度。
6 小结
综上所述，LTRAs作为治疗哮喘的新型选择药物，具有安全、有效、耐用、客观存在性好、副作用少等优点，适用于轻、中度哮喘患者，可减少肾上腺皮质激素用量，虽然与肾上腺皮质激素，β 2 受体激动剂比较，作用逊色于两者，但长期临床应用观察，可产生相似的作用，特别是对吸入高剂量肾上腺皮质激素仍不能满意控制症状、对肾上腺皮质激素产生抵抗的患者，加用LTRAs是一种有效、合理的选择。因为许多实验表明肾上腺皮质激素不能抑制白三烯的合成、释放，而半胱氨酸白三烯在哮喘发病的多个环节起重要作用。因此LTRAs已成为治疗哮喘不可缺少的药物。
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1 Altman IC，Filmea KC，Jikor NV，et al.Anti-inflammation of leukotriene antagonist in bronchial asthma in children.J Allergy Clin Immunol，1998，102(1):50-56.
2 Minoguchi K，Kohno Y，Minoguchi H，et al.Reduction of eosinophilic inflammation in the airways of patients with asthma using montelukast.Chest，2002，121(3):732-738.
3 Reiss TF，Chervinsky P，Shingo S.Montelukast，a once-daily leukotriˉence receptor antagonist，in the treatment of chronic asthma，a multiˉcenter，randomined，double blind trial.Arch Intern Med，1998，158(6):1213-1220.
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4 孟鲁司特临床试验协作组.白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗中度哮喘疗效和安全性评价.中华结核和呼吸杂志，2002，25(3): 180-181.
5 Nannini LJ Jr，Flores DM.Bronchodilator effect of zafirlukast in subjects with chronic obstructive pulmonary disease.Pulm Pharmacol Ther，2003，16(5):307-311.
6 Richter K，Jorres RA，Magnussen H.Efficacy and duration of action of the antileukotriene zafirlukast on cold air induced bronchoconstriction.Eur Respir J，2001，87(1):43-47.
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8 Jarris B，Markham A.Montelukast a review of its therapeutic potential in persistent asthma.Drugs，2000，59(5):891-928.
9 Mastalerz L，Gawlewicz-Mroczka A，Nizankowska E，et al.Protection aˉgainst exercise-induced bronchoconstriction by montelukast in aspirin-sensitive and aspirin-tolerant patients with asthma.Clin Exp Allerˉgy，2002，32(9):1360-1365.
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10 Edelman JM，Turpin JA，Bronsky EA，et al.Oral montelukast compared with inhaled salmeterol to prevent exercise induced bronchoconstricion.Ann Intern Med，2000，132(1):97-104.
11 Dahlen SE，Malmstrom K，Nizankowsa E，et al.Improvement of aspirin-intolerant asthma by montelukast，a leukotriene antagonist:a randomˉized，double-blind，placebo-controlled trial.Am J Respir Crit Care Med，2002，165(1):9-14.
12 张石革，马国辉.白三烯受体拮抗剂的作用与临床应用评价.中国医院用药评价与分析，2003，3(2):75-77.
作者单位:200030上海市胸科医院
(收稿日期:2004-01-12)
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