腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床研究
【摘要】 目的 评估腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)的效果。方法 将60例ICP病人，分成两组，每组30例。对照组采用一般治疗，包括吸氧及静脉滴注葡萄糖、维生素C、辅酶A、三磷酸腺苷;观察组在其基础上加用腺苷蛋氨酸治疗，治疗10天后观察肝功能，瘙痒评分。分娩后比较两组围产儿预后及孕产妇情况。结果 观察组皮肤瘙痒症状明显减轻，瘙痒评分明显下降，血清TBIL、DBIL、TBA、AST、ALT均有明显下降。与对照组比较差异有显著性(P<0.01)。同时还发现观察组新生儿窒息者较对照组明显为少，且孕周较长、新生儿体重较重(P<0.01)，产后出血少(P<0.05)。结论 腺苷蛋氨酸治疗ICP安全、有效，值得临床推广。
关键词 腺苷蛋氨酸 妊娠期肝内胆汁淤积症
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2004)10-0922-03
妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregˉnancy，ICP)是发生在妊娠中、晚期，以皮肤瘙痒、胆汁淤积、肝功能轻、中度异常为主要特征的妊娠并发症，其早产率、围产儿死亡率及产后出血的发生率明显高于正常孕妇，现已引起临床广泛的重视。近年来，腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine)作为一种新型的利胆退黄药，较多用于治疗肝内胆汁淤积症，取得了较好的疗效。我院自1999年1月～2003年6月对30例ICP患者采用腺苷蛋氨酸治疗，以探讨腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)的效果。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 一般资料 1999年1月～2003年6月，我院共收治 ICP患者60例，随机分为两组，即观察组和对照组，每组30例。观察组年龄(27.2±5.5)岁。瘙痒起始孕周(31.2±2)周，瘙痒评分(3.6±0.5)分。瘙痒评分标准采用Ribalta [1] 制定的标准:0分:无瘙痒;1分:偶发瘙痒;2分:间断性瘙痒，以不痒为主;3分:间断性瘙痒，以痒为主;4分:持续性瘙痒，日夜无变化。对照组年龄(26.8±5.4)岁，瘙痒起始孕周(31.5±1.8)周，瘙痒评分(3.5±0.5)分。两组比较差异无显著性(P>0.05)。两组治疗前的肝功能生化指标见表1，各项均具有均衡可比性(P>0.05)。
表1 两组患者治疗前肝功能生化指标比较 (X±s)
1.2 ICP的诊断标准 采用曹泽毅主编《中华妇产科学》ICP诊断标准 [2] :(1)在妊娠期出现以皮肤瘙痒为主的主要症状;(2)肝功能异常，主要是血清转氨酶的轻度升高;(3)可伴有轻度黄疸;(4)患者一般情况良好，无明显呕吐、食欲不佳、虚弱及其他疾病症状;(5)一旦分娩，瘙痒迅速消退，肝功能亦迅速正常;(6)胆汁酸水平升高。
, 百拇医药
1.3 方法 对照组采用一般治疗，包括吸氧及应用5%葡萄注射液500ml加维生素C2.0g、辅酶A100U、三磷酸腺苷40mg，静脉滴注，每日1次。观察组在其基础上加用德国基诺药厂生产的腺苷蛋氨酸(商品名“思美泰”)注射液1g，加入5%葡萄糖注射液500ml，静脉滴注，每日1次，疗程为10天。两组患者治疗前后分别测定血清胆汁酸(TBA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)和评估瘙痒评分。肝功能、TBA均采用美国Abbott Aeroset全自动生化分析仪检测。分娩后比较两组围产儿预后及孕产妇预后情况。
1.4 统计学处理 计量资料采用配对资料t检验及成组资料t检验，计数资料采用X 2 检验。
2 结果
2.1 两组患者治疗后瘙痒症状改善情况 观察组全部病人治疗后瘙痒症状明显改善，瘙痒评分由3.6±0.5降至1.1±0.5分，其中有16例患者瘙痒症状消失。而对照组瘙痒评分由3.5±0.5降至3.0±0.5分，有11例患者瘙痒症状无改善，无1例患者瘙痒症状消失，均持续至产后1～5天消失。两组比较差异有非常显著性(P<0.01)。
, 百拇医药
2.2 两组患者治疗后胆汁酸、肝功能变化情况 观察组病人治疗后血清TBA较治疗前显著下降(P<0.01)，所有患者 治疗后TBA均有不同程度下降;而对照组无明显改变(P>0.05)，其中12例患者治疗后TBA反而升高。观察组和对照组病人治疗后血清ALT、AST较治疗前均有显著下降(P<0.01)，观察组下降更明显，但与对照组相比差异无显著性(P>0.05)。观察组治疗后血清TBIL、DBIL较治疗前亦显著下降(P<0.01)，其中18例患者TBIL、DBIL降至正常范围，而对照组治疗前后TBIL、DBIL无明显改变。见表2。
2.3 两组围产儿预后及孕产妇预后情况 观察组与对照组相比孕周时间长、新生儿体重较重、新生儿窒息明显为少(P<0.01)，且产后出血发生率低(P<0.05)。见表3。说明腺苷蛋氨酸可以改善ICP的妊娠预后。
表2 治疗前后两组肝功能生化指标比较 (X±s)
, 百拇医药 注:与治疗相比， ˇ P<0.01
表3 两组围产儿预后及孕产妇预后比较
注:与对照组相比，ˇ P<0.05， ˇˇ P<0.01
2.4 药物不良反应 在治疗过程中，未发现腺苷蛋氨酸对母婴有不良影响。
3 讨论
3.1 腺苷蛋氨酸对ICP症状和肝功能生化指标改善机制 腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和液体中的一种生理活性分子。它作为甲基供体和生理性巯基化合物的前体，参与体内重要的生化反应。如果体内腺苷蛋氨酸缺乏，肝细胞内半胱氨酸、牛磺酸和谷胱甘肽合成减少，可导致胆汁酸在肝细胞内积聚和解毒功能减弱而损伤肝细胞 [3] 。ICP的病因尚不清楚，其发病机制可能是雌激素、遗传及环境等因素使肝脏对雌激素及其代谢产物产生过强反应，导致肝脏窦状隙脂质膜流动性减少，Na + ，K + -ATP酶活性降低而产生胆汁淤积 [4] 。腺苷蛋氨酸正是作用于上述环节，它具有对抗雌激素导致的胆汁分泌紊乱的作用。通过逆转肝细胞毒性物质所减弱的磷脂甲基化作用，从而恢复正常肝细胞膜的流动性和Na + 、K + -ATP酶的活性，防止雌激素引起的胆汁淤积 [4] ，促进胆汁排泄，降低血中胆汁酸水平，减少胆汁酸对皮下神经末梢的刺激，从而缓解瘙痒症状。另外，由于胆汁酸水平的降低，对肝细胞的毒性作用下降，使肝功能得以改善。本研究显示腺苷蛋氨酸治疗ICP，不论在改善临床症状方面，还是在肝功能生化指标复常方面均疗效肯定。瘙痒评分由3.6±0.5降至1.1±0.5分，血清TBA、ALT、AST、TBIL、DBIL均有显著下降。
, http://www.100md.com
3.2 腺苷蛋氨酸对妊娠预后的影响 多数学者认为，ICP时滋养细胞肿胀，数量增多，绒毛基质水肿，绒毛间腔缩小， 因此绒毛间腔的母体血流量亦减少，从而可导致胎儿缺氧 [2] 。另外，胆酸能增加子宫肌收缩力，同时，胆汁酸还可以促进前列腺素的释放，以致诱发子宫收缩，发生早产 [2] 。本研究结果显示:腺苷蛋氨酸可以延长ICP的孕周，降低ICP胎儿和新生儿缺氧的发生率，减少产后出血。这是由于腺苷蛋氨酸可降低血中胆汁酸水平，增加了胎盘绒毛间隙，使胎盘循环血流增加，使胎儿窘迫发生率降低，从而减少了新生儿窒息的发生。同时，血中胆汁酸水平的降低也减少了对子宫平滑肌的刺激，从而延长了孕期。另外，腺苷蛋氨酸能改善肝功能，使肝脏合成凝血因子的功能增强，使产后出血减少。本研究中，未发现腺苷蛋氨酸对母婴有不良影响。综上所述，对于ICP，通过积极主动的监护、处理和药物治疗，可望降低其对胎儿和新生儿的影响。在药物治疗方面，腺苷蛋氨酸具有疗效好，安全性高的特点，可作为首选退黄解淤药。
参考文献
, http://www.100md.com
1 Ribalta J，Reyes H，Gonazfez MC，et al.S-adenosyl-L-methionine in the treatment of patients with intrahepatic cholestsis of pregnancy:a randomized double-blind，placebocontrolled study with negative reˉsults.Hepatology，1991，13:108.
2 曹泽毅.中华妇产科学，上册.北京:人民卫生出版社，1999，500-501.
3 Comales F，Ochoa P.Rivas C，et al.Inhibiion of glutathione synthesis in the liver leads to S-adenosyl-L-methionine synthease reduction.Hepatology，1991，14:528-533.
4 左万兴.妊娠期肝内胆汁淤积症.国外医学·妇产科学分册，1995，22(6):323.
作者单位:430010湖北武汉解放军第161中心医院
(收稿日期:2004-03-10)
(编辑晓 勇), 百拇医药
关键词 腺苷蛋氨酸 妊娠期肝内胆汁淤积症
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2004)10-0922-03
妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregˉnancy，ICP)是发生在妊娠中、晚期，以皮肤瘙痒、胆汁淤积、肝功能轻、中度异常为主要特征的妊娠并发症，其早产率、围产儿死亡率及产后出血的发生率明显高于正常孕妇，现已引起临床广泛的重视。近年来，腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine)作为一种新型的利胆退黄药，较多用于治疗肝内胆汁淤积症，取得了较好的疗效。我院自1999年1月～2003年6月对30例ICP患者采用腺苷蛋氨酸治疗，以探讨腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)的效果。
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1 资料与方法
1.1 一般资料 1999年1月～2003年6月，我院共收治 ICP患者60例，随机分为两组，即观察组和对照组，每组30例。观察组年龄(27.2±5.5)岁。瘙痒起始孕周(31.2±2)周，瘙痒评分(3.6±0.5)分。瘙痒评分标准采用Ribalta [1] 制定的标准:0分:无瘙痒;1分:偶发瘙痒;2分:间断性瘙痒，以不痒为主;3分:间断性瘙痒，以痒为主;4分:持续性瘙痒，日夜无变化。对照组年龄(26.8±5.4)岁，瘙痒起始孕周(31.5±1.8)周，瘙痒评分(3.5±0.5)分。两组比较差异无显著性(P>0.05)。两组治疗前的肝功能生化指标见表1，各项均具有均衡可比性(P>0.05)。
表1 两组患者治疗前肝功能生化指标比较 (X±s)
1.2 ICP的诊断标准 采用曹泽毅主编《中华妇产科学》ICP诊断标准 [2] :(1)在妊娠期出现以皮肤瘙痒为主的主要症状;(2)肝功能异常，主要是血清转氨酶的轻度升高;(3)可伴有轻度黄疸;(4)患者一般情况良好，无明显呕吐、食欲不佳、虚弱及其他疾病症状;(5)一旦分娩，瘙痒迅速消退，肝功能亦迅速正常;(6)胆汁酸水平升高。
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1.3 方法 对照组采用一般治疗，包括吸氧及应用5%葡萄注射液500ml加维生素C2.0g、辅酶A100U、三磷酸腺苷40mg，静脉滴注，每日1次。观察组在其基础上加用德国基诺药厂生产的腺苷蛋氨酸(商品名“思美泰”)注射液1g，加入5%葡萄糖注射液500ml，静脉滴注，每日1次，疗程为10天。两组患者治疗前后分别测定血清胆汁酸(TBA)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)和评估瘙痒评分。肝功能、TBA均采用美国Abbott Aeroset全自动生化分析仪检测。分娩后比较两组围产儿预后及孕产妇预后情况。
1.4 统计学处理 计量资料采用配对资料t检验及成组资料t检验，计数资料采用X 2 检验。
2 结果
2.1 两组患者治疗后瘙痒症状改善情况 观察组全部病人治疗后瘙痒症状明显改善，瘙痒评分由3.6±0.5降至1.1±0.5分，其中有16例患者瘙痒症状消失。而对照组瘙痒评分由3.5±0.5降至3.0±0.5分，有11例患者瘙痒症状无改善，无1例患者瘙痒症状消失，均持续至产后1～5天消失。两组比较差异有非常显著性(P<0.01)。
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2.2 两组患者治疗后胆汁酸、肝功能变化情况 观察组病人治疗后血清TBA较治疗前显著下降(P<0.01)，所有患者 治疗后TBA均有不同程度下降;而对照组无明显改变(P>0.05)，其中12例患者治疗后TBA反而升高。观察组和对照组病人治疗后血清ALT、AST较治疗前均有显著下降(P<0.01)，观察组下降更明显，但与对照组相比差异无显著性(P>0.05)。观察组治疗后血清TBIL、DBIL较治疗前亦显著下降(P<0.01)，其中18例患者TBIL、DBIL降至正常范围，而对照组治疗前后TBIL、DBIL无明显改变。见表2。
2.3 两组围产儿预后及孕产妇预后情况 观察组与对照组相比孕周时间长、新生儿体重较重、新生儿窒息明显为少(P<0.01)，且产后出血发生率低(P<0.05)。见表3。说明腺苷蛋氨酸可以改善ICP的妊娠预后。
表2 治疗前后两组肝功能生化指标比较 (X±s)
, 百拇医药 注:与治疗相比， ˇ P<0.01
表3 两组围产儿预后及孕产妇预后比较
注:与对照组相比，ˇ P<0.05， ˇˇ P<0.01
2.4 药物不良反应 在治疗过程中，未发现腺苷蛋氨酸对母婴有不良影响。
3 讨论
3.1 腺苷蛋氨酸对ICP症状和肝功能生化指标改善机制 腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和液体中的一种生理活性分子。它作为甲基供体和生理性巯基化合物的前体，参与体内重要的生化反应。如果体内腺苷蛋氨酸缺乏，肝细胞内半胱氨酸、牛磺酸和谷胱甘肽合成减少，可导致胆汁酸在肝细胞内积聚和解毒功能减弱而损伤肝细胞 [3] 。ICP的病因尚不清楚，其发病机制可能是雌激素、遗传及环境等因素使肝脏对雌激素及其代谢产物产生过强反应，导致肝脏窦状隙脂质膜流动性减少，Na + ，K + -ATP酶活性降低而产生胆汁淤积 [4] 。腺苷蛋氨酸正是作用于上述环节，它具有对抗雌激素导致的胆汁分泌紊乱的作用。通过逆转肝细胞毒性物质所减弱的磷脂甲基化作用，从而恢复正常肝细胞膜的流动性和Na + 、K + -ATP酶的活性，防止雌激素引起的胆汁淤积 [4] ，促进胆汁排泄，降低血中胆汁酸水平，减少胆汁酸对皮下神经末梢的刺激，从而缓解瘙痒症状。另外，由于胆汁酸水平的降低，对肝细胞的毒性作用下降，使肝功能得以改善。本研究显示腺苷蛋氨酸治疗ICP，不论在改善临床症状方面，还是在肝功能生化指标复常方面均疗效肯定。瘙痒评分由3.6±0.5降至1.1±0.5分，血清TBA、ALT、AST、TBIL、DBIL均有显著下降。
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3.2 腺苷蛋氨酸对妊娠预后的影响 多数学者认为，ICP时滋养细胞肿胀，数量增多，绒毛基质水肿，绒毛间腔缩小， 因此绒毛间腔的母体血流量亦减少，从而可导致胎儿缺氧 [2] 。另外，胆酸能增加子宫肌收缩力，同时，胆汁酸还可以促进前列腺素的释放，以致诱发子宫收缩，发生早产 [2] 。本研究结果显示:腺苷蛋氨酸可以延长ICP的孕周，降低ICP胎儿和新生儿缺氧的发生率，减少产后出血。这是由于腺苷蛋氨酸可降低血中胆汁酸水平，增加了胎盘绒毛间隙，使胎盘循环血流增加，使胎儿窘迫发生率降低，从而减少了新生儿窒息的发生。同时，血中胆汁酸水平的降低也减少了对子宫平滑肌的刺激，从而延长了孕期。另外，腺苷蛋氨酸能改善肝功能，使肝脏合成凝血因子的功能增强，使产后出血减少。本研究中，未发现腺苷蛋氨酸对母婴有不良影响。综上所述，对于ICP，通过积极主动的监护、处理和药物治疗，可望降低其对胎儿和新生儿的影响。在药物治疗方面，腺苷蛋氨酸具有疗效好，安全性高的特点，可作为首选退黄解淤药。
参考文献
, http://www.100md.com
1 Ribalta J，Reyes H，Gonazfez MC，et al.S-adenosyl-L-methionine in the treatment of patients with intrahepatic cholestsis of pregnancy:a randomized double-blind，placebocontrolled study with negative reˉsults.Hepatology，1991，13:108.
2 曹泽毅.中华妇产科学，上册.北京:人民卫生出版社，1999，500-501.
3 Comales F，Ochoa P.Rivas C，et al.Inhibiion of glutathione synthesis in the liver leads to S-adenosyl-L-methionine synthease reduction.Hepatology，1991，14:528-533.
4 左万兴.妊娠期肝内胆汁淤积症.国外医学·妇产科学分册，1995，22(6):323.
作者单位:430010湖北武汉解放军第161中心医院
(收稿日期:2004-03-10)
(编辑晓 勇), 百拇医药