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编号:10447014
绝经后妇女膝骨性关节炎的中医药治疗概况
http://www.100md.com 《中华现代临床医学杂志》 2004年第6A期
     【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2004)06-0803-05

    女性绝经后骨性关节炎临床多见,早在1805年Hygart就已发现骨关节炎好发于女性,尤其是绝经后妇女。1926年,Cecil等 [1] 首先提出骨性关节炎(OA)与性激素有关。他们均发现处于更年期的肥胖妇女较容易发生关节疼痛、僵硬,并将这种关节疾病称为绝经后关节炎。长期以来一直被认为是引起OA的全身因素之一,尤其对于妇女来说更是如此;而许多流行病学资料显示绝经期女性OA发病率和患病率均增加,雌孕激素补充治疗(HRT)却对OA有保护作用,表明性激素在OA病变中起一定作用。

    1 雌激素与OA关系的流行病学研究

    内源性雌激素水平,最近许多研究发现HRT妇女膝关节和髋关节OA发病危险性较低。1926年,Cecil等 [2] 首先提出OA与性激素有关,他们发现处于更年期的肥胖妇女较容易发生关节疼痛、僵硬,并将这种关节疾患称之为“绝经后关节炎”。有不少学者支持这一观点[3,4] ,指出在绝经后的妇女中,不仅OA患病率明显增加,而且其所患OA的程度也较为严重,因此认为内源性雌激素的减少可能是OA 的危险因素之一。而外源性雌激素对OA的保护作用也有文献报道。雌激素替代疗法(oestrogenreplacement therapy,ORT)已在世界范围内广泛应用,它具有增加骨密度、预防心脑血管疾病和改善更年期综合征等作用。由于ORT的广泛应用,为研究性激素和OA的相互关系提供了新的途径。最近研究表明,ORT在对骨质疏松产生治疗作用的同时,也对OA提供保护作用。Spector等 [5] 和Vingar等 [6] 的研究分别发现ORT对膝关节及髋关节OA具有保护作用。这些事实表明,外源性雌激素对OA确有保护作用。此外,流行病学研究还揭示了一个有趣的现象,即妇科手术与OA易感性之间也存在某种相关性。因为Hannan等 [7] 和Hogˉberg等 [8] 的流行病学研究显示,子宫切除对膝关节和髋关节OA具有保护作用。然而,进一步分析却发现,行子宫切除的患者大多是因为患有功能性子宫出血或子宫肌瘤,而这两种疾病的发生均与体内过高的雌激素水平有关。因此可以推测,并非子宫切除对OA有保护作用,而是较高的体内雌激素水平在起作用。1998年Zhang等对551例绝经后妇女有放射学证据的膝关节OA进行8年随访研究,每2年随访一次,每次随访时对象均行负重膝关节正位相,采用Kellgren和Lawrence膝关节OA国际放射学分级标准结合其他放射学特征如骨赘形成和关节间隙狭窄等对膝关节OA病变程度进行分级。发现使用HRT妇女与不使用者相比,OA发病相对危险性仅为0.4(95%可信限C10.1,3.0),有明显保护作用。同样,另一项4366例大样本流行病学研究(1996)发现使用HRT者髋关节OA发病危险性显著降低,中到重度OA同样减少。口服雌激素10年及10年以上者比使用不足10年者髋关节OA发病率显著降低,可见绝经后妇女HRT对髋关节OA起保护作用。上述研究在进行雌激素补充治疗时多数同时加用了孕激素,表明绝经后补充生理剂量的雌孕激素对控制OA症状及病变进展程度有一定保护作用。
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    2 雌激素与OA关系的动物实验证据

    雌激素对OA有保护作用的动物实验证据目前已对雌激素与OA关系作了许多实验研究,有人给雄性小鼠早期皮下注射雌激素,发现能够减缓OA病变进展,而晚期给药则对病变无改变作用。这可能由于雌激素对睾酮的拮抗作用所致。另外,雌性绵羊在去势后关节软骨承受切应力和压应力的能力减弱,而补充生理剂量的雌激素可保存软骨的生物力学特性,较不用雌激素治疗的去势绵羊抗机械损伤能力强。这与绝经后妇女补充生理剂量的雌激素对OA有保护作用的临床现象相一致。任永信采用膝关节制动制作骨性关节炎及同时切除卵巢的方法制作绝经期大鼠模型,实验分为4组,1组为正常对照组,2组为单纯关节固定组;3组为关节固定加卵巢切除组;4组在I组基础上同时给予0.80mg/kg·d己烯雌酚,连续4周。1个月后进行骨性关节炎病理学观察、评分和血清骨钙素检测,结果为3组血清骨钙素明显高于2组及4组。得出结论:雌性大鼠切除卵巢可加重骨性关节炎的病理改变,而应用己烯雌酚替代后可延缓骨性关节炎的病理过程。雌激素可能在延缓骨性关节炎的发病过程中发挥重要作用 [9] 。宋亦军等观察雌性新西兰兔膝骨关节炎(OA)模型在去势后给予不同剂量雌激素或联合应用孕激素,对OA关节滑膜中金属蛋白酶MMP1、MMP3、金属蛋白酶组织抑制物TIMP1和白细胞介素IL。1βmRNA表达水平的影响,得出结论:低剂量雌激素或合适比例的雌孕激素协同作用对于维持关节软骨正常生理功能至关重要,雌激素水平过高或过低均会对关节软骨产生不利影响,以雌激素缺乏产生的损伤作用更严重 [10]
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    3 雌激素对关节软骨及OA的保护作用基础医学研究进展

    众所周知,性激素对人体内众多的组织器官具有调节作用,这些作用是通过与之相应的细胞核受体相结合来实现的 [11] 。除生殖系统外,骨与关节、免疫系统和内分泌系统中的下丘脑-垂体-肾上腺轴等的功能也均与性激素有密切关系。性激素正是通过与这些系统的相互作用而对OA起到保护作用。

    3.1 性激素与细胞因子 细胞因子是一类具有强大生物活性的物质,它与机体众多的生理和病理过程密切相关。目前的研究认为,细胞因子是OA的重要致病因素。其中研究最多的是IL-1,它可以刺激成纤维细胞、软骨细胞和滑膜细胞分泌前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)和胶原酶,促进软骨细胞合成各种基质金属蛋白酶(matrix metalloˉprorteinase,MMPs),加速软骨基质中蛋白多糖和2型胶原的降解,并抑制其合成。TNF-α也可促进成纤维细胞和软骨 细胞合成PGE2和多种胶原酶,对软骨基质有很强的降解作用。IL-8是另一种重要的炎症介质,滑膜组织中的巨噬细胞和关节软骨细胞分泌IL-8,现已证明它是人体内最强的中性粒细胞趋化因子,并可增加细胞表面白细胞粘附分子的表达,从而促使白细胞聚集,最终导致组织损伤。由此可见,这些细胞因子在软骨损伤中起着重要作用,有人甚至将它们直接注入动物的关节腔内制造骨关节炎模型。而骨、软骨细胞本身也参与了这一过程。雌激素或雄激素对这些细胞因子中的某一种或多种细胞因子具有直接抑制作用 [12,13] ,从而对软骨和骨起到保护作用。此外,性激素还可通过糖皮质激素的介导作用对炎症细胞因子产生间接抑制作用。内源性糖皮质激素是体内的重要抗炎及免疫抑制物质,它通过复杂的网络调节系统对多种炎症细胞因子产生抑制作用,包括IL-1、IL-6、TNF-α等。长期以来,临床医师一直将它用于OA关节的局部治疗,取得了满意的疗效。大量研究显示,性激素与免疫系统和内分泌系统中的下丘脑-垂体-肾上腺轴有密切关系,它们之间的相互作用可以影响糖皮质激素的生成。不仅如此,性激素对糖皮质激素的受体水平也有调节作用。因此,性激素对糖皮质激素的调节是多层次、多方面的。雌激素可以通过下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素,从而间接抑制炎症细胞因子的产生,对关节软骨起到保护作用。虽然雄激素不能通过上述机制提高糖皮质激素水平,但有研究显示,在人类,糖皮质激素、雄激素和孕激素受体具有高度同源性 [14] 。由此可推测,雄激素样类固醇激素有可能激活糖皮质激素受体而发挥糖皮质激素样作用。性激素和细胞因子间的相互作用还可以对破骨细胞产生明显影响。破骨细胞是导致OA病理变化的重要细胞成分,它能分泌多种炎症细胞因子、MMPS和其他酶类,引起软骨细胞及其基质、软骨下骨等结构降解和破坏。IL-1、IL-6、IL-11、TNF-α可促进破骨细胞的形成;而雌激素和雄激素对破骨细胞则起相反作用。例如雌激素不仅对活化的破骨细胞有直接抑制作用,而且还可作用于成骨细胞和骨髓细胞,使其释放旁分泌产物,进而影响破骨细胞的形成 [15] ;而雄激素因为可以抑制IL-1和IL-6的产生,故对破骨细胞形成也有间接抑制作用。研究表明,雌激素还可促进破骨细胞凋亡 [16] 。由于性激素对破骨细胞有抑制作用,因此,它们对阻碍OA病程的发展具有积极的意义。
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    3.2 性激素与生长因子 与细胞因子不同,大部分生长因子都对OA具有保护作用。其中与之相关的有生长激素(growth hormone,GH)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、胰岛素样生长因子家族(insulin-like growth factors,IGFs)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)、血小板源生长因子(platelet derived growth facˉtor,PDGF)等,它们的作用机制十分复杂,各有特点。在TGF家族中,TGF-β对软骨细胞的代谢具有重要调节作用,已有研究证实,TGF-β共有5个亚型,其中在人类存在3个亚型,即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3,它们在软骨细胞中均有表达。TGF-β可以刺激软骨细胞的增殖与分化,是促进软骨细胞外基质合成的重要因子之一 [17] 。除此之外,它还具有拮抗各种炎症细胞因子的作用,如可减少IL-1和IL-6的生成,对IL-1β受体水平有下调作用,并可抑制IL-1β所诱导的蛋白酶的合成过程。最近有研究显示,其尚可抑制某些胶原酶,如MMPs-1的合成与释放,而且还可刺激组织金属蛋白酶抑制物(tissue inhibitor of metalloproˉteinases,TIMPs)的合成。GH和IFGs家族中的IGF-1是另外两种重要的促软骨生长因子,它们也可促进关节软骨细胞的增殖及基质中蛋白多糖和Ⅱ型胶原的合成[18] ,如降低关节滑液中的浓度,可导致蛋白多糖的降解和产生结构异常的蛋白多糖亚型。而且IGF-1对IL-1和TNF所诱导的关节软骨降解也有抑制作用。经研究证明,性激素对血清或局部组织中的GH、IGF-I和TGF-β具有调节作用。雌激素不仅可促进生长激素依赖的IGF-I的生成 [19] ,并能促进成骨细胞、破骨细胞合成TGF-β [20] 。Ikeda等 [21]发现,在被切除卵巢大鼠的骨组织中,TGF-βmRNA含量减少70%~80%。雄激素也有促进人成骨细胞TGF-βmRNA合成的作用,并可以提高血清中IGF-I的水平 [22]
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    3.3 性激素与软骨、骨组织的关系 关节软骨及软骨下骨的破坏吸收是OA的主要病理学表现之一,人们一直期望能预防或逆转这些病理过程。而性激素恰可在这一过程中发挥重要作用,在软骨 [23] 与骨细胞内 [24,25] 存在雌激素和雄激素受体便是很好的证明,说明性激素对骨细胞和软骨细胞具有直接调节作用。Ettinger等 [26] 发现,雌激素可以通过多种机制对骨组织产生保护作用。卵巢切除可导致关节软骨的破坏,而应用雌激素均可逆转这一过程 [27] 。最近还发现,雌激素水平低下可导致骨细胞凋亡 [28] 。除了这些直接作用外,雌激素对血管损伤也有保护作用,它可通过生长因子的作用促进血管生成,这将有利于对软骨下骨的修复。

    3.4 其他相关机制 性激素对骨关节炎的保护作用可能还有其他机制参与。氧自由基对人体多种组织细胞具有损伤作用,它可抑制关节软骨基质蛋白多糖合成,促进蛋白多糖及胶原降解。而雌激素具有抗氧化作用,可能也参与了对关节损伤的保护作用。雌激素除了有促进降钙素分泌、减少骨吸收、促进成骨细胞增殖等作用之外,还有促进胶原生成的作用。并且,雌激素还通过如胰岛素样生长因子(IGF)、肿瘤坏死因子(TNG)、转化生长因子-β(TGF- )等多种细胞因子的作用来影响软骨细胞对胶原的合成 [29~32] 。总之,E2在骨与关节的细胞代谢中有着密切的联系。张康乐等指出DOA不仅仅与老龄化和应力因素等有关,而且与E2的降低有密切的关系。这提示我们从内分泌激素方面解释DOA的性别差异,即女性中发病率高也主要与E2的降低有关 [33]
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    4 中医对绝经后骨性关节炎的认识及治疗

    4.1 认识 人体是一个有机整体,骨为人体支架,保护内脏;筋则约束骨骼,构成关节,产生运动,筋骨靠气血和肝肾的精气得以充养。《素问·宣明五气》篇云:“肝主筋,脾主肉,肾主骨”。可见,肌肉筋骨的强弱盛衰、损伤,均与脏腑有密切关系。《素问·生气通天论》云:“阳气者,精则养神,柔则养筋”。《素问·五脏生成》篇云:“足受血而能步,掌受血而能握,指受血而能摄”。说明筋骨受到气血的濡养,方产生“步、握、摄”的肢体功能。

    骨性关节炎属于祖国医学“腰背痛”、“痹证”范畴,与痹证中的“鹤膝风”、“历节病”、“骨痹”、“着痹”、“痛痹”、“瘀血痹”等相类似。

    中医的痹证,虽与感受外邪的关系最为密切,即所谓“风寒湿三气杂至,合而为痹也”,但从“痹者闭也,以气血为 邪之所闭,不得通行而痛也”来看,骨关节炎无疑也是属于痹证之列。其中,膝关节病变严重,关节肿胀明显者,类似“鹤膝风”,与“病历节,不可屈伸,疼痛”、“病在骨,骨重不可举,骨髓酸痛……病名骨痹”、“关节痛有定处而较剧,或兼活动不便者,乃痛痹着痹之类也”以及“久痛不已,剧痛不移者,为瘀血痹阻经络关节”等论述,多有相似之处。骨关节炎的中医中药治疗,通常是根据对痹证、腰背痛等病证的认识,按照辨证论治、异病同治的原则,并结合近代中医治疗骨质增生的实践经验(专方、验方),来进行治疗的。此外,局部外治及针刺疗法,亦占有重要的位置。
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    《素问·上古天地真论》云:“女子七岁,肾气盛,齿更,发长;……七七,任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子也”。“肝主筋”、“肾主骨”。故中国传统医学认为绝经后妇女骨性关节炎患者多有肝肾不足。本病初期病位在经络,为风寒湿邪乘虚侵入,流注经络所致。久病则深入筋骨、脏腑。肾藏精主骨,肝藏血主筋,筋骨靠精血濡养,精血不足则筋骨失养。若肝肾不足,气血亏虚,复受外邪侵袭,邪阻经络、关节,气血运行不畅,血停为瘀,水聚为湿为痰,痰瘀互结,深入筋骨之间,发为骨痹。《灵枢·刺节真邪》:“虚邪之中人也,洒淅动形,起毫毛而发腠理。其入深,内搏于骨,则为骨痹。”《素问·痹论》:“五脏皆有合,病久而不去者,内舍于其合也。故骨痹不已,复感于邪,内舍于肾。”故临床治疗痹证久病者亦离不开滋补肝肾。看来,骨痹确有一些特殊的病因病机。

    4.1.1 寒湿外邪 《素问·痹论》:“风寒湿三气杂至,合而为痹也”;《素问·至真要大论》:“寒复内余,则腰尻痛,屈伸不利,股胫足膝中痛。”久居严寒之地,或居处潮湿,或冒风涉水,或汗出入水中,风寒湿邪乘虚侵入,流注经络、肌肉、关节之中,痹阻经络气血,导致气血运行不畅,而发为本病。
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    4.1.2 痰瘀交阻 平素慢性劳损以及反复外伤刺激,导致气滞血瘀,外邪侵袭,阻滞经络,气机不畅,津液停聚而变生痰湿,痰瘀胶结,停留于关节骨骱,痹阻加重,故痛甚。正如《素问·痹论》云:“其留连筋骨间者,痛久。”

    4.1.3 肝肾不足 《张氏医通》曰:“膝为筋之府,……膝痛无有不因肝肾虚者”。房劳过度,耗伤肾精,或年老自衰,肝肾亏虚,筋骨失养而为本病。

    4.1.4 肾阳不足 《中藏经》在论痹时曾提到,痹症可因“肾气内消,精气日衰,则邪气妄入”而致。《古今医鉴》则进一步阐发说,痹因无精内虚,肾阳不足,感受外邪,不能祛散,搏于经脉,留于关节或内注筋骨所致。

    4.2 治疗

    4.2.1 内治法 在治疗上以滋补肝肾、祛风除湿、通络止痛为主,如朱正刚 [34] 采用疗骨丸(土茯苓、威灵仙、薏苡仁、鸡血藤、黄芪、牛膝、杜仲、炮山甲、制川乌、制草乌、山茱萸、枸杞子等)治疗本病属脾肾气虚、寒湿痹阻者43例,有效率92.9%。陈剑鸿 [35] 以自拟方(川杜仲、狗脊、独活、当归、北芪、川牛膝、赤芍、木瓜、桂枝、白术、延胡索、陈皮、熟地黄、威灵仙)治疗本病52例,治愈32例,显效9例。与之类似的方药还有:许建安的二藤汤,王魁亮的骨痹汤,陈炳坤的当归四逆汤加减配合中药熏洗,赵龙的健膝汤,路则显的灵仙汤,杜见斌以独活寄生汤加减,马素英的骨刺丸,李强的健骨汤,刘金陵的补肝汤。
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    有的作者以活血化瘀为治则,如谢林 [36] 应用丹紫康冲剂(丹参、紫河车、乳香、没药、独活、牛膝等)治疗82例,取得明显疗效。而杜秀兰 [37] 以软坚散结、清热解毒、活血通络为治则,内服增生消痈汤(穿山甲、皂角刺、蒲公英、金银花、红花等)配合活血止痛散熏洗治疗55例,治愈22例,显效26例,有效5例,总有效率94.55%。也有人以养血软坚、柔肝润筋为治则,应用养血软坚方(白芍、牡蛎、秦艽等)治疗本病50例,有效率92% [38] 。陈春以养血活血,行气止痛为则,应用红花桃仁煎加味(红花、桃仁、当归、生地、赤芍、川芎等)治疗72例绝经期膝关节,68例治愈未发,余4例手术证实广泛性滑膜增生服本方,术后服本方,未复发 [39]

    4.2.2 外治法 包括熏洗法、敷贴法和中药离子导入等。张和平 [40] 采用全蝎、蜈蚣、透骨草、虎杖、红花等熏洗治疗61例,其中大部分为本病,有效率达81%。王铂欣等 [41] 以防风、鸡血藤、牛膝、当归、乳香、没药、川乌、草乌、红花、川椒、寻骨风、透骨草、威灵仙等煎水熏洗治疗本病185例,优良率为97.9%。药物外敷治疗上,徐肇先 [42]用软伤Ⅰ号膏(红花、血竭、三七、川乌、乳香、没药、冰片等)外敷治疗本病32例,有效率90.4%。李保泉 [43] 采用自拟接骨消瘀散(生乳香、生没药、生南星、五加皮、公丁香、白芷、冰片、花椒等)调膏外敷贴膝,共治疗74例,有效率87.6%。
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    4.2.3 手法治疗 倪凌 [44] 应用滚动推压法、指压弹拨法等手法治疗本病58例,优29例,良24例,好转5例。李俊海 [45] 应用滚柔拿捏法、点按等手法治疗本病30例,显效18例,有效9例,无效3例。杜宁 [46] 应用点柔痛点,推髌骨等手法治疗本病37例(46个膝关节),按自拟疗效评定标准,优16膝,良14膝,可11膝,差5膝,优良率65%,总有效率89%。吴子明 [47] 应用松筋法、刮筋法等手法配合功能锻炼,王英应用捏膝拿股、推髌揉股法等手法治疗,均取得了明显的疗效。

    4.2.4 综合疗法 吴林生 [48] 应用中药口服、熏洗、手法及功能锻炼治疗121例,按自拟疗效评定标准,优39例,良46例,可21例,差15例,优良率68.6%,总有效率87.6%。赵继祖 [49] 应用补益肝肾、舒筋活血、温经通络及祛湿止痛中药熏洗,配合手法按摩、针灸、理疗治疗63例,按自拟疗效评定标准,Ⅰ级康复24例,Ⅱ级31例,Ⅲ级7例,无效1例。其他疗法如贺晓红等 [50] 采用针刺加拔火罐放血治疗本病46例,痊愈36例,总有效率100%,值得进一步研究。
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    作者单位:511400广东省广州市番禺区中医院骨科

    510000广州中医药大学骨伤科(在读研究生)

    (收稿日期:2004-03-09)

    (编辑李 阳), http://www.100md.com