立灵奇外用制剂新进展
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2004)12-1110-03
2%硝酸舍他康唑软膏是一种新的咪唑类药物，具有广谱抗真菌作用。国内外临床试验证实，未发现对本品的抗菌活性有种或属耐药性，具有良好的局部安全性及较好的皮肤穿透性。本文主要阐述基础药理学、毒理学等相关理论。并证实2%硝酸舍他康唑软膏为一理想的局部外用抗真菌制剂。代表了目前局部抗真菌治疗的重大进展。
1 概述
立灵奇通用名为硝酸舍他康唑软康，英文名:Sertaconaˉzole Nitrate Cream，拉丁名:Cremor Sertaconazoli Nitras，汉语拼音名:Xiao Suan Shetakangzuo，化学结构式:分子式:C 20 H 16 Cl 3 N 3 O 4 S，分子量为500.77，正式名称:硝酸舍他康唑软膏(根据卫生部首届委员会编写的《药名词汇》1991命名原则为依据)。化学名称:(±)-1-[2-(7-氧苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基-2-(2，4-二氯苯)乙基]-1H-咪唑硝酸盐。由海南海神同洲制药有限公司生产，海南海神药业集团股份有限公司经销。国内独家上市，属国家二类新药。批准文号为国药准字H20030918。
, 百拇医药
2 国外研究
现状及使用情况硝酸舍他康唑由西班牙Ferrer公司研制开发，于1992年在西班牙首次上市。并于1994年在阿根廷，秘鲁等国上市。已在巴西，菲律宾和委内瑞拉注册。在奥地利、比利时。加拿大、法国、希腊、意大利、葡萄牙、土耳其和美国等待注册。该药已转让给法国，德国、比利时、荷兰、葡萄牙、希腊、意大利、菲律宾、智利、中美洲和南美洲国家，此外，台湾、印度尼西亚、巴西、奥地利和土耳其的某些公司也分别拥有该药在本国或本地区的许可权并协商转让到澳大利亚、英国、哥伦比亚、瑞士、南非等国家。本品除2%软膏外还有栓剂、凝胶、散剂及溶液等剂型。
3 药理学
硝酸舍他康唑具有广谱抗真菌活性，它对引起由皮肤和粘膜感染的病原菌;致病性酵母菌、皮肤真菌、机会致病菌、丝状真菌、革兰阳性菌和毛滴虫属菌，均有广泛的抗菌活性，对表真菌病、念珠菌和花斑糠疹病治疗迅速而高效，而且对其它治疗用抗真菌药耐药的真菌。国外临床试验证实，未发现对本品的抗菌活性有种或属耐药性，而且还表现出较好的皮肤穿透性，临床有效率、镜检率及微生物培养率分别较高，基础药理学及临床药理研究均证实2%硝酸舍他康唑具有优越的抗真菌作用及最佳的安全性，为一理想的局部抗真菌药。
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3.1 药效学
3.1.1 2%硝酸舍他康唑体内药效学 硝酸舍他康唑在对豚鼠皮肤感染须癣菌、毛癣菌和犬小孢子菌的14天治疗后临床症状消失，真菌培养阴性、治愈率100%，停止治疗后连续观察2周，未见复发，治疗效果与咪康唑一致。
3.1.2 硝酸舍他康唑体外药效学 体外试验表明:硝酸舍他康唑体外有较好的抗真菌活性，其抗菌活性与硝酸咪康唑相当;对7属13种129株常见致病真菌的MIC范围在0.8～12.5mg/L之间，对深部抗真菌效果较差，因此配成软膏外有，有较好的针对性。
3.2 药代动力学 大鼠皮肤给予2% 14 C标记舍他康唑乳膏后，全身系统吸收少，达峰时间(tmax)为5h，达峰浓度(Cmax)为0.011%。最大血药浓度比静脉给药后低很多。肝脏中给药后5hCmax为0.999%，这个数值也只能和静脉 给药24h后肝脏中的残余数相比较。健康人皮肤涂抹2%硝酸舍他康唑后血液及尿液中无法测出硝酸舍他康唑的量。
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3.3 毒理学
3.3.1 急性毒性试验 硝酸舍他康唑8g/kg给小鼠灌胃，7日内未见中毒症状及死亡，故其最大耐受量，大于8g/kg，7日后处死动物，死亡小鼠尸检未见内脏有任何病理改变。
3.3.2皮肤给药的急性毒性试验 试验表明 [1] ，大鼠皮肤一次涂抹高于临床用量20倍的硝酸舍他康唑，24h及7日内无论对完整皮肤或对破损皮肤大鼠均未见明显中毒症状，亦无动物死亡，对动物体重、呼吸和心率有明显影响。
3.3.3 皮肤给药的刺激试验及过敏试验 以2%硝酸舍他康唑软膏，通过家兔进行皮肤刺激试验，结果表明兔完整皮肤和破损皮肤，连续7天抹药，不会产生刺激，动物试验，未见皮肤过敏现象，致敏率为0。
3.3.4 致突变试验 文献报道用6种一系列的试验方法研究舍他康唑的致突变试验。结果表明:舍他康唑没有导致前期诱变、诱变或激活或干扰染色体分离过程的迹象。
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3.3.5 生殖毒性试验 硝酸舍他康唑灌胃给药200mg、150、100mg/kg，对雌鼠及孕鼠体重无影响，对小鼠受孕率、着床数、吸收胎、早期死胎和晚期死胎亦无影响，对孕习活胎数、活胎性别、体重、身长及尾长亦与对照组无异。茜素红染色标本可见枕骨骨化级别略高(P<0.05)，但仍在正常范围，尾骨节数比对照组为高，无剂量关系。硝酸舍他康唑灌胃给药200mg/kg，对小鼠无一般生殖毒性。
4 临床应用
硝酸舍他康唑主要治疗由皮肤癣菌，酵母菌，霉菌等引起的皮肤感染。中国医学科学院皮肤病研究所吴绍熙等研究证明:硝酸舍他康唑体外有较好的抗真菌活性，其抗菌活性与硝酸咪康唑相当，对7属13种134株常见浅部致病真菌的MIC范围在0.8～12.5mg/L之间，对深部真菌卡氏枝孢霉和申克氏孢子丝菌MIC50～100mg/L，较差，因此配成软膏外用有较好的针对性。有学者报告硝酸舍他康唑治疗皮肤真菌感染的效果比硝酸咪康唑好，且安全性更高，并论证了硝酸舍他康唑高效抗真菌活性和较好的耐受性，所以在局部抗真菌中应该是最适合使用的。
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另外，由中国医学科学院北京协和医院、北京大学第一医院、解放军空军总医院用2%硝酸舍他康唑软膏治疗体股癣，足癣11期临床研究报告证实治疗组真菌消除率为93.9%，总有效率为96.96%，无无效病例。而对照组为真菌消除率为91.8%，总有效率为93.44%，其中有2例患者无效。该研究结论为2%硝酸舍他康唑软膏治疗体股癣和足癣临床疗效确切，安全性好。
提示舍他康唑的疗效优于咪康唑。因此对部分对经典抗真菌药物疗效不敏感的患者，使用2%硝酸舍他康唑可以提高疗效。有人用2%硝酸舍他康唑软膏局部使用700例的多中心试验 [2] 表明本品对皮肤病，念珠菌症，花斑糠疹有迅速的高效抗真菌疗效。所有受试者将本品涂于患部，一日二次，一次于早晨，另一次在下午，连续28天。本品临床总有效率86%。显微镜检查治愈率为98.7%微生物治愈率为99.6%局部使用的安全性良好，优于咪康唑，并代表了目前局部抗真菌治疗的重大进展。目前硝酸舍他康唑正在进行新制剂和扩大临床适应证的研究。包括栓剂、凝胶、溶液和粉剂等。因此在目前的外用抗真菌中，2%硝酸舍他康唑又作为首选治疗方法。
参考文献
1 国外医药-合成药、生化药、制剂分册，1994，15(6):350.
2 国外医药-合成药、生化药、制剂分册，1992，13(4):234.
作者单位:236604安徽省太和县人民医院皮肤性病科
海南海神药业集团有限公司
(收稿日期:2004-03-23)
(编辑青 山), http://www.100md.com
2%硝酸舍他康唑软膏是一种新的咪唑类药物，具有广谱抗真菌作用。国内外临床试验证实，未发现对本品的抗菌活性有种或属耐药性，具有良好的局部安全性及较好的皮肤穿透性。本文主要阐述基础药理学、毒理学等相关理论。并证实2%硝酸舍他康唑软膏为一理想的局部外用抗真菌制剂。代表了目前局部抗真菌治疗的重大进展。
1 概述
立灵奇通用名为硝酸舍他康唑软康，英文名:Sertaconaˉzole Nitrate Cream，拉丁名:Cremor Sertaconazoli Nitras，汉语拼音名:Xiao Suan Shetakangzuo，化学结构式:分子式:C 20 H 16 Cl 3 N 3 O 4 S，分子量为500.77，正式名称:硝酸舍他康唑软膏(根据卫生部首届委员会编写的《药名词汇》1991命名原则为依据)。化学名称:(±)-1-[2-(7-氧苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基-2-(2，4-二氯苯)乙基]-1H-咪唑硝酸盐。由海南海神同洲制药有限公司生产，海南海神药业集团股份有限公司经销。国内独家上市，属国家二类新药。批准文号为国药准字H20030918。
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2 国外研究
现状及使用情况硝酸舍他康唑由西班牙Ferrer公司研制开发，于1992年在西班牙首次上市。并于1994年在阿根廷，秘鲁等国上市。已在巴西，菲律宾和委内瑞拉注册。在奥地利、比利时。加拿大、法国、希腊、意大利、葡萄牙、土耳其和美国等待注册。该药已转让给法国，德国、比利时、荷兰、葡萄牙、希腊、意大利、菲律宾、智利、中美洲和南美洲国家，此外，台湾、印度尼西亚、巴西、奥地利和土耳其的某些公司也分别拥有该药在本国或本地区的许可权并协商转让到澳大利亚、英国、哥伦比亚、瑞士、南非等国家。本品除2%软膏外还有栓剂、凝胶、散剂及溶液等剂型。
3 药理学
硝酸舍他康唑具有广谱抗真菌活性，它对引起由皮肤和粘膜感染的病原菌;致病性酵母菌、皮肤真菌、机会致病菌、丝状真菌、革兰阳性菌和毛滴虫属菌，均有广泛的抗菌活性，对表真菌病、念珠菌和花斑糠疹病治疗迅速而高效，而且对其它治疗用抗真菌药耐药的真菌。国外临床试验证实，未发现对本品的抗菌活性有种或属耐药性，而且还表现出较好的皮肤穿透性，临床有效率、镜检率及微生物培养率分别较高，基础药理学及临床药理研究均证实2%硝酸舍他康唑具有优越的抗真菌作用及最佳的安全性，为一理想的局部抗真菌药。
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3.1 药效学
3.1.1 2%硝酸舍他康唑体内药效学 硝酸舍他康唑在对豚鼠皮肤感染须癣菌、毛癣菌和犬小孢子菌的14天治疗后临床症状消失，真菌培养阴性、治愈率100%，停止治疗后连续观察2周，未见复发，治疗效果与咪康唑一致。
3.1.2 硝酸舍他康唑体外药效学 体外试验表明:硝酸舍他康唑体外有较好的抗真菌活性，其抗菌活性与硝酸咪康唑相当;对7属13种129株常见致病真菌的MIC范围在0.8～12.5mg/L之间，对深部抗真菌效果较差，因此配成软膏外有，有较好的针对性。
3.2 药代动力学 大鼠皮肤给予2% 14 C标记舍他康唑乳膏后，全身系统吸收少，达峰时间(tmax)为5h，达峰浓度(Cmax)为0.011%。最大血药浓度比静脉给药后低很多。肝脏中给药后5hCmax为0.999%，这个数值也只能和静脉 给药24h后肝脏中的残余数相比较。健康人皮肤涂抹2%硝酸舍他康唑后血液及尿液中无法测出硝酸舍他康唑的量。
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3.3 毒理学
3.3.1 急性毒性试验 硝酸舍他康唑8g/kg给小鼠灌胃，7日内未见中毒症状及死亡，故其最大耐受量，大于8g/kg，7日后处死动物，死亡小鼠尸检未见内脏有任何病理改变。
3.3.2皮肤给药的急性毒性试验 试验表明 [1] ，大鼠皮肤一次涂抹高于临床用量20倍的硝酸舍他康唑，24h及7日内无论对完整皮肤或对破损皮肤大鼠均未见明显中毒症状，亦无动物死亡，对动物体重、呼吸和心率有明显影响。
3.3.3 皮肤给药的刺激试验及过敏试验 以2%硝酸舍他康唑软膏，通过家兔进行皮肤刺激试验，结果表明兔完整皮肤和破损皮肤，连续7天抹药，不会产生刺激，动物试验，未见皮肤过敏现象，致敏率为0。
3.3.4 致突变试验 文献报道用6种一系列的试验方法研究舍他康唑的致突变试验。结果表明:舍他康唑没有导致前期诱变、诱变或激活或干扰染色体分离过程的迹象。
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3.3.5 生殖毒性试验 硝酸舍他康唑灌胃给药200mg、150、100mg/kg，对雌鼠及孕鼠体重无影响，对小鼠受孕率、着床数、吸收胎、早期死胎和晚期死胎亦无影响，对孕习活胎数、活胎性别、体重、身长及尾长亦与对照组无异。茜素红染色标本可见枕骨骨化级别略高(P<0.05)，但仍在正常范围，尾骨节数比对照组为高，无剂量关系。硝酸舍他康唑灌胃给药200mg/kg，对小鼠无一般生殖毒性。
4 临床应用
硝酸舍他康唑主要治疗由皮肤癣菌，酵母菌，霉菌等引起的皮肤感染。中国医学科学院皮肤病研究所吴绍熙等研究证明:硝酸舍他康唑体外有较好的抗真菌活性，其抗菌活性与硝酸咪康唑相当，对7属13种134株常见浅部致病真菌的MIC范围在0.8～12.5mg/L之间，对深部真菌卡氏枝孢霉和申克氏孢子丝菌MIC50～100mg/L，较差，因此配成软膏外用有较好的针对性。有学者报告硝酸舍他康唑治疗皮肤真菌感染的效果比硝酸咪康唑好，且安全性更高，并论证了硝酸舍他康唑高效抗真菌活性和较好的耐受性，所以在局部抗真菌中应该是最适合使用的。
, http://www.100md.com
另外，由中国医学科学院北京协和医院、北京大学第一医院、解放军空军总医院用2%硝酸舍他康唑软膏治疗体股癣，足癣11期临床研究报告证实治疗组真菌消除率为93.9%，总有效率为96.96%，无无效病例。而对照组为真菌消除率为91.8%，总有效率为93.44%，其中有2例患者无效。该研究结论为2%硝酸舍他康唑软膏治疗体股癣和足癣临床疗效确切，安全性好。
提示舍他康唑的疗效优于咪康唑。因此对部分对经典抗真菌药物疗效不敏感的患者，使用2%硝酸舍他康唑可以提高疗效。有人用2%硝酸舍他康唑软膏局部使用700例的多中心试验 [2] 表明本品对皮肤病，念珠菌症，花斑糠疹有迅速的高效抗真菌疗效。所有受试者将本品涂于患部，一日二次，一次于早晨，另一次在下午，连续28天。本品临床总有效率86%。显微镜检查治愈率为98.7%微生物治愈率为99.6%局部使用的安全性良好，优于咪康唑，并代表了目前局部抗真菌治疗的重大进展。目前硝酸舍他康唑正在进行新制剂和扩大临床适应证的研究。包括栓剂、凝胶、溶液和粉剂等。因此在目前的外用抗真菌中，2%硝酸舍他康唑又作为首选治疗方法。
参考文献
1 国外医药-合成药、生化药、制剂分册，1994，15(6):350.
2 国外医药-合成药、生化药、制剂分册，1992，13(4):234.
作者单位:236604安徽省太和县人民医院皮肤性病科
海南海神药业集团有限公司
(收稿日期:2004-03-23)
(编辑青 山), http://www.100md.com