血管内皮生长因子与喉癌
【文献标识码】 A【文章编号】 1726-7587(2004)06-0892-02
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)又叫血管通透因子(vascular permeabiltiy factor，VPF)或血管调理素(vasculotropin)，是一种功能强大且能产生多种效应的细胞因子。具有促进微静脉、小静脉通透性增加、血管内皮细胞分裂、增殖、细胞质钙聚集以及诱导血管生成等作用。VEGF是一个家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E以及胎盘生长因子等。
1 VEGF结构及生物学特性
人VEGF基因位于染色体6p21.3 [1] ，全长14kb，有8个外显子、7个内含子组成，经剪切后有5种不同的单体，分别根据氨基酸的数目命名为VEGF 121 、VEGF 145 、VEGF 165 、VEGF 189 、VEGF 206 [2，3] 。VEGF 121 、VEGF 145 、VEGF 165 是分泌性蛋白质，都能有效地从细胞中分泌出去。VEGF 189 、VEGF 206 的信号肽尽管和VEGF 121、VEGF 145 、VEGF 165 相同，但保留在细胞表面，并与细胞表面的蛋白烯糖有较高的亲和性 [4] 。VEGF 121 不能和肝素结合，VEGF 145 、VEGF 165 、VEGF 189 、VEGF 206 能和肝素结合。VEGF 189 比VEGF 145 、VEGF 165 亲和活性高。VEGF 121 和VEGF 165 不能结合在角膜内皮细胞产生的ECM(细胞外基质)，而VEGF 145 却能有效地结合在角膜内皮细胞产生的ECM [4] 。由于cDNA扩增丰度中VEGF 165 最高，所以是在临床和动物实验中应用最多的一种VEGF单体，但也有人倾向于VEGF 121 。
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VEGF在胚胎发育中有广泛表达，当血管生成在正常生理状态下被关闭时，有很多正常组织可呈低水平表达。一些非肿瘤病理过程如伤口愈合、糖尿病视网膜病变、类风湿性关节炎均可见VEGF表达。VEGF的表达可被许多生长因子和细胞因子所增强 [5] ，其中包括:PDGF-BB、转化生长因子(α/βTGF)、bFGF、胰岛素生长因子(IGF-1)、角化细胞生长因子、表皮生长因子(EGF)、肿瘤坏死因子(TNFα)、白细胞介素(IL-1和IL-6)等。VEGF以旁分泌方式特异的作用于血管内皮细胞，在原位组织诱导血管生成，所以正常人循环VEGF浓度较低，KraftA [6] 等检测了145名健康人，血清VEGF浓度为294ng/l(中位数)，范围是30～1752ng/L。但在与血管内皮细胞增殖相关的生理和病理过程中，VEGF浓度可显著升高。VEGF是通过作用于内皮细胞上特异性的受体而发挥其生物学作用的，现已发现内皮细胞上存在两种VEGF的结合位点，即flt和flt-1/KDR。目前研究发现，VEGF无论在组织器官的发生、正常状态的维持及肿瘤的发生、发展中都发挥着重要作用。
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2 VEGF的作用
VEGF可以诱导血管生成。血管生成是一个复杂的过程，包括内皮细胞的增生，血管基底膜和细胞外基质的选择性降解，以及内皮细胞的转移。通过直接或间接的途径，VEGF可影响上述整个过程。此外，在新生血管形成的位点，VEGF及其受体通常都有过量表达。据此，VEGF已被认为是重要的血管生成因子 [2] 。VEGF参与生理过程中的血管形成。在女性生殖系统中存在血管的自然生成过程，包括卵泡的发育、黄体的形成、子宫内膜的增生和受精卵在内膜的种植，VEGF参与每个过程。在成人的器官，如肺脏、肾上腺、心脏、肝脏、胃粘膜和腹膜的巨噬细胞均可表达 [7] 。VEGF能提高血管的通透性和诱导血管生成，已经有大量的证据表明，血管的渗透性与血管生成之间确有联系。其中，关于癌性腹水的研究提供了强有力的证据:血管的渗透是介导血管生成的起始步骤。另外，VEGF还改善血液动力学功能，减少对乙酰胆碱的异常收缩反应，增加二磷酸腺苷(ADP)的内皮舒张反应，可增加罂粟碱的血管扩张作用。VEGF参与很多病理过程，银屑病及迟发型超敏反应，VEGF都有过量表达。
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肿瘤组织中有肿瘤细胞、血管内皮细胞和宿主其它细胞，其血管生成的机制更为复杂。肿瘤细胞与正常细胞的不同特点之一，是能够分泌促血管生成因子。肿瘤周围的正常血管，在促血管生成因子的作用下，逐步延伸至肿瘤组织，为肿瘤细胞提供养分，同时提供肿瘤细胞远处转移的通道。在肿瘤中，VEGF可以作为内皮细胞特异有丝分裂原刺激血管内皮细胞增殖和毛细血管袢形成，并向瘤内伸长以及通过引起血管对血浆蛋白的高度通透性而诱导间质产生。大量研究显示原癌基因ras，raf和src的激活以及抑癌基因p53和VHL的突变失活或缺失可引起VEGF表达的增加。微血管计数(MVC)或微血管密度(MVD)常被作为反映肿瘤血管生成的指标，Saito H的研究显示，在胃癌中VEGF阳性的病变MVC明显高于VEGF阴性的病例 [8] 。Takahashi Y应用MVC，VEGF及其受体(KDR)研究胃癌，发现在肠型胃癌中以上三种指标与胃癌分期成正相关，且可作为判断肠型胃癌的预后因子 [9] 。上述结果表明VEGF在肿瘤血管发生中起重要作用。
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3 血管内皮生长因子和喉癌
目前认为VEGF是一种强烈的血管生成因子，他特异的作用于血管内皮细胞，促进其增殖，诱发肿瘤血管生成 [10] 。肿瘤血管形成是肿瘤继续增大的基本条件之一，确保肿瘤增殖过程中营养的供应和代谢废物的排出。Eisma等 [11] 采用免疫组化和ELISA技术研究分析VEGF和白介素-8在33例头颈鳞癌患者的肿瘤组织和6例正常上消化道粘膜组织的相关关系，结果表明在肿瘤组织中随着VEGF表达的增加，白介素-8的水平明显提高，两者有明显的正相关关系(P<0.01);肿瘤组织中的白介素-8和VEGF分别为对照组的22倍和4倍。李正江 [12]等人研究结果表明，VEGF在头颈鳞癌的血管形成中起着重要作用。头颈鳞状细胞癌细胞可以合成、分泌大量的VEGF，从而促进肿瘤血管的形成，为肿瘤的生长提供丰富的营养，进而加剧肿瘤的侵袭和转移。Eisma等分析结果表明，随着肿瘤TMN的增加，VEGF的表达也增加。
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随着肿瘤的生长，肿瘤细胞分泌大量VEGF，使肿瘤组织中的VEGF表达增加，从而促进肿瘤血管的形成。在喉鳞状细胞癌中，VEGF表达升高，通过促进新的血管形成，促进肿瘤的生长，其表达高低与肿瘤的分期和分化明显相关，与淋巴结转移、肿瘤部位、患者的性别和年龄无明显相关性。VEGF的表达能否作为判断喉癌患者预后的生物学指标有待进一步研究，但降低、阻断和控制VEGF的表达，在喉鳞状细胞癌中可能具有潜在的治疗价值。VEGF在肿瘤的发生、发展中发挥着重要作用，尤其是已发现VEGF与肿瘤的生长、浸润及转移有着重要的关系 [13] 。然而目前对于VEGF在肿瘤组织中的来源、作用以及作用方式认识不一。Christine及Wizigmanns等认为VEGF主要来源于肿瘤细胞，而且VEGF受体不仅在肿瘤血管内皮细胞中表达，在部分肿瘤细胞已有受体分布。Brown等的研究发现，不仅肿瘤细胞，血管内皮细胞亦可表达VEGF。他们在对结肠癌及乳腺癌的研究表明，flt和flt-1/KDR仅表达于肿瘤血管内皮细胞，而在肿瘤上皮细胞中不表达。Gitay等也分别在分泌VEGF的人黑色素瘤及绒毛膜瘤细胞系发现VEGF的受体flt和flt-1/KDR的表达。邓志宏 [14] 等人发现VEGF受体flt不仅在肿瘤血管内皮细胞中强表达，而且在肿瘤细胞阳性反应亦很高，结果表明，在喉癌中VEGF不仅可以通过作用于血管内皮细胞上的受体诱导血管发生，从而间接促进肿瘤细胞的生长，而且还可以通过作用于肿瘤细胞上的受体，直接促进肿瘤细胞的生长。直接封闭VEGF作用位点可以更直接、更有效的抑制肿瘤细胞的生长。目前，通过直接阻断VEGF的作用位点来抑制肿瘤的生长已成为肿瘤治疗的一个重要战略。Strawn等 [15] 通过抑制flt-1来抑制肿瘤的生长已取得了理想的试验结果。可见喉癌细胞在合成、分泌VEGF的同时，也有VEGF的受体表达，在喉癌中VEGF以自分泌和旁分泌两种途径促进肿瘤细胞的生长。p53基因在肿瘤微血管生成和转移中的作用已在人类肿瘤转移的研究中得到证实。研究认为，突变型p53基因通过调控肿瘤组织中VEGF的表达，引起肿瘤血管生成，进而促进肿瘤的转移。有学者研究结果显示在喉癌中p53蛋白和VEGF之间存在正相关性，p53基因功能丧失，不仅允许肿瘤细胞不受控制的生长，同时通 过调控肿瘤组织中VEGF的表达为肿瘤淋巴结转移提供了合适的微环境，是临床预测喉癌转移的指标之一，而突变的p53-VEGF路径在喉癌淋巴结转移中可能发挥重要作用。总之，肿瘤微血管生成，并非单一因素作用的结果，每一个环节都有可能由多基因和多因素共同参与。探讨VEGF等基因对肿瘤血管生成的影响，可以了解基因VEGF在喉癌等肿瘤血管生成的作用，从而寻找一种抑制和阻断肿瘤血管生成的途径，为肿瘤的基因治疗提供理论和方法学依据。
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参考文献
1 Valeria V.Circulation，1996，93:1493.
2 Neufeld G.FASEB J，1999，13:9-22.
3 Yla-Herttulal S.Lancet，2000，355(91-99):213-222.
4 Poltorak Z.J Bio Chem，1997，272(11):7151-7158.
5 Siemieister G，Martiny-Baron G，Marme D，et al.The pivotal role of VEGF intumor angiogenesis:Molecular facts and therapeutic opportuniˉties.Cancer and Metastasis Reviews，1998，17:241-248.
, 百拇医药
6 Kraft A，Weindel K，Ochds A，et al.Vascular endothelial growth factor in the sera and effusions of patients with malignant and nonmalignant disease.Cancer，1999，85:178-187.
7 钱孝贤.国外医学·免疫学分册，1998，21(4):192-195.
8 Saito H，Tsujitani S，Kiodo M，et al.Expression of vascular endothelial growth factor correlates with hematogenous recurrence in gastric carcinoˉma.Surgery，1999，125:195-201.
9 Takahashi Y，Cleary KR，Mai M，et al.Significance of vessel count and vascular endothelial growth factor and its receptor(KDR)in intestinal-type gastriccancer.Clin Cancer Res，1996，2:1679-1684.
, 百拇医药
10 SslehM，Stacter S A，Wilks AF.Inhibition of growth of C6glioma cells in vivo by expression of antisense vascular endothelial growth factor seˉquence.Cancer Res，1996，56:393-399.
11 Eisma R J，Spiro J D，Kreutzer D L.Role of angiogenic factors:Coexˉpression of interleukin-8and vascular endothelial growth factor in paˉtients with head and neck squamous carcinoma.Laryngoscope，1999，109:687-693.
12 李正江.临床耳鼻咽喉科杂志，2002，16(3):111-113.
, 百拇医药
13 Maeda K，Chung Y，Ogawa Y，et al.Prognostic value of vascular enˉdothelial growth factor expression in gastric carcinoma.Cancer，1996，77(5):858.
14 邓志宏.临床耳鼻咽喉科杂志，1998，12(8):358-361.
15 Strawn LM，Mc Mahon G，App H，et al.Flk-1as a target for tumor growth inhibiton.Cancer Res，1996，56:3540.
作者单位:150000哈尔滨黑龙江公安边防总队医院
哈尔滨医科大学附属第二医院
哈尔滨电机医院
(收稿日期:2004-03-05)
(编辑海 涛), 百拇医药
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)又叫血管通透因子(vascular permeabiltiy factor，VPF)或血管调理素(vasculotropin)，是一种功能强大且能产生多种效应的细胞因子。具有促进微静脉、小静脉通透性增加、血管内皮细胞分裂、增殖、细胞质钙聚集以及诱导血管生成等作用。VEGF是一个家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E以及胎盘生长因子等。
1 VEGF结构及生物学特性
人VEGF基因位于染色体6p21.3 [1] ，全长14kb，有8个外显子、7个内含子组成，经剪切后有5种不同的单体，分别根据氨基酸的数目命名为VEGF 121 、VEGF 145 、VEGF 165 、VEGF 189 、VEGF 206 [2，3] 。VEGF 121 、VEGF 145 、VEGF 165 是分泌性蛋白质，都能有效地从细胞中分泌出去。VEGF 189 、VEGF 206 的信号肽尽管和VEGF 121、VEGF 145 、VEGF 165 相同，但保留在细胞表面，并与细胞表面的蛋白烯糖有较高的亲和性 [4] 。VEGF 121 不能和肝素结合，VEGF 145 、VEGF 165 、VEGF 189 、VEGF 206 能和肝素结合。VEGF 189 比VEGF 145 、VEGF 165 亲和活性高。VEGF 121 和VEGF 165 不能结合在角膜内皮细胞产生的ECM(细胞外基质)，而VEGF 145 却能有效地结合在角膜内皮细胞产生的ECM [4] 。由于cDNA扩增丰度中VEGF 165 最高，所以是在临床和动物实验中应用最多的一种VEGF单体，但也有人倾向于VEGF 121 。
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VEGF在胚胎发育中有广泛表达，当血管生成在正常生理状态下被关闭时，有很多正常组织可呈低水平表达。一些非肿瘤病理过程如伤口愈合、糖尿病视网膜病变、类风湿性关节炎均可见VEGF表达。VEGF的表达可被许多生长因子和细胞因子所增强 [5] ，其中包括:PDGF-BB、转化生长因子(α/βTGF)、bFGF、胰岛素生长因子(IGF-1)、角化细胞生长因子、表皮生长因子(EGF)、肿瘤坏死因子(TNFα)、白细胞介素(IL-1和IL-6)等。VEGF以旁分泌方式特异的作用于血管内皮细胞，在原位组织诱导血管生成，所以正常人循环VEGF浓度较低，KraftA [6] 等检测了145名健康人，血清VEGF浓度为294ng/l(中位数)，范围是30～1752ng/L。但在与血管内皮细胞增殖相关的生理和病理过程中，VEGF浓度可显著升高。VEGF是通过作用于内皮细胞上特异性的受体而发挥其生物学作用的，现已发现内皮细胞上存在两种VEGF的结合位点，即flt和flt-1/KDR。目前研究发现，VEGF无论在组织器官的发生、正常状态的维持及肿瘤的发生、发展中都发挥着重要作用。
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2 VEGF的作用
VEGF可以诱导血管生成。血管生成是一个复杂的过程，包括内皮细胞的增生，血管基底膜和细胞外基质的选择性降解，以及内皮细胞的转移。通过直接或间接的途径，VEGF可影响上述整个过程。此外，在新生血管形成的位点，VEGF及其受体通常都有过量表达。据此，VEGF已被认为是重要的血管生成因子 [2] 。VEGF参与生理过程中的血管形成。在女性生殖系统中存在血管的自然生成过程，包括卵泡的发育、黄体的形成、子宫内膜的增生和受精卵在内膜的种植，VEGF参与每个过程。在成人的器官，如肺脏、肾上腺、心脏、肝脏、胃粘膜和腹膜的巨噬细胞均可表达 [7] 。VEGF能提高血管的通透性和诱导血管生成，已经有大量的证据表明，血管的渗透性与血管生成之间确有联系。其中，关于癌性腹水的研究提供了强有力的证据:血管的渗透是介导血管生成的起始步骤。另外，VEGF还改善血液动力学功能，减少对乙酰胆碱的异常收缩反应，增加二磷酸腺苷(ADP)的内皮舒张反应，可增加罂粟碱的血管扩张作用。VEGF参与很多病理过程，银屑病及迟发型超敏反应，VEGF都有过量表达。
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肿瘤组织中有肿瘤细胞、血管内皮细胞和宿主其它细胞，其血管生成的机制更为复杂。肿瘤细胞与正常细胞的不同特点之一，是能够分泌促血管生成因子。肿瘤周围的正常血管，在促血管生成因子的作用下，逐步延伸至肿瘤组织，为肿瘤细胞提供养分，同时提供肿瘤细胞远处转移的通道。在肿瘤中，VEGF可以作为内皮细胞特异有丝分裂原刺激血管内皮细胞增殖和毛细血管袢形成，并向瘤内伸长以及通过引起血管对血浆蛋白的高度通透性而诱导间质产生。大量研究显示原癌基因ras，raf和src的激活以及抑癌基因p53和VHL的突变失活或缺失可引起VEGF表达的增加。微血管计数(MVC)或微血管密度(MVD)常被作为反映肿瘤血管生成的指标，Saito H的研究显示，在胃癌中VEGF阳性的病变MVC明显高于VEGF阴性的病例 [8] 。Takahashi Y应用MVC，VEGF及其受体(KDR)研究胃癌，发现在肠型胃癌中以上三种指标与胃癌分期成正相关，且可作为判断肠型胃癌的预后因子 [9] 。上述结果表明VEGF在肿瘤血管发生中起重要作用。
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3 血管内皮生长因子和喉癌
目前认为VEGF是一种强烈的血管生成因子，他特异的作用于血管内皮细胞，促进其增殖，诱发肿瘤血管生成 [10] 。肿瘤血管形成是肿瘤继续增大的基本条件之一，确保肿瘤增殖过程中营养的供应和代谢废物的排出。Eisma等 [11] 采用免疫组化和ELISA技术研究分析VEGF和白介素-8在33例头颈鳞癌患者的肿瘤组织和6例正常上消化道粘膜组织的相关关系，结果表明在肿瘤组织中随着VEGF表达的增加，白介素-8的水平明显提高，两者有明显的正相关关系(P<0.01);肿瘤组织中的白介素-8和VEGF分别为对照组的22倍和4倍。李正江 [12]等人研究结果表明，VEGF在头颈鳞癌的血管形成中起着重要作用。头颈鳞状细胞癌细胞可以合成、分泌大量的VEGF，从而促进肿瘤血管的形成，为肿瘤的生长提供丰富的营养，进而加剧肿瘤的侵袭和转移。Eisma等分析结果表明，随着肿瘤TMN的增加，VEGF的表达也增加。
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随着肿瘤的生长，肿瘤细胞分泌大量VEGF，使肿瘤组织中的VEGF表达增加，从而促进肿瘤血管的形成。在喉鳞状细胞癌中，VEGF表达升高，通过促进新的血管形成，促进肿瘤的生长，其表达高低与肿瘤的分期和分化明显相关，与淋巴结转移、肿瘤部位、患者的性别和年龄无明显相关性。VEGF的表达能否作为判断喉癌患者预后的生物学指标有待进一步研究，但降低、阻断和控制VEGF的表达，在喉鳞状细胞癌中可能具有潜在的治疗价值。VEGF在肿瘤的发生、发展中发挥着重要作用，尤其是已发现VEGF与肿瘤的生长、浸润及转移有着重要的关系 [13] 。然而目前对于VEGF在肿瘤组织中的来源、作用以及作用方式认识不一。Christine及Wizigmanns等认为VEGF主要来源于肿瘤细胞，而且VEGF受体不仅在肿瘤血管内皮细胞中表达，在部分肿瘤细胞已有受体分布。Brown等的研究发现，不仅肿瘤细胞，血管内皮细胞亦可表达VEGF。他们在对结肠癌及乳腺癌的研究表明，flt和flt-1/KDR仅表达于肿瘤血管内皮细胞，而在肿瘤上皮细胞中不表达。Gitay等也分别在分泌VEGF的人黑色素瘤及绒毛膜瘤细胞系发现VEGF的受体flt和flt-1/KDR的表达。邓志宏 [14] 等人发现VEGF受体flt不仅在肿瘤血管内皮细胞中强表达，而且在肿瘤细胞阳性反应亦很高，结果表明，在喉癌中VEGF不仅可以通过作用于血管内皮细胞上的受体诱导血管发生，从而间接促进肿瘤细胞的生长，而且还可以通过作用于肿瘤细胞上的受体，直接促进肿瘤细胞的生长。直接封闭VEGF作用位点可以更直接、更有效的抑制肿瘤细胞的生长。目前，通过直接阻断VEGF的作用位点来抑制肿瘤的生长已成为肿瘤治疗的一个重要战略。Strawn等 [15] 通过抑制flt-1来抑制肿瘤的生长已取得了理想的试验结果。可见喉癌细胞在合成、分泌VEGF的同时，也有VEGF的受体表达，在喉癌中VEGF以自分泌和旁分泌两种途径促进肿瘤细胞的生长。p53基因在肿瘤微血管生成和转移中的作用已在人类肿瘤转移的研究中得到证实。研究认为，突变型p53基因通过调控肿瘤组织中VEGF的表达，引起肿瘤血管生成，进而促进肿瘤的转移。有学者研究结果显示在喉癌中p53蛋白和VEGF之间存在正相关性，p53基因功能丧失，不仅允许肿瘤细胞不受控制的生长，同时通 过调控肿瘤组织中VEGF的表达为肿瘤淋巴结转移提供了合适的微环境，是临床预测喉癌转移的指标之一，而突变的p53-VEGF路径在喉癌淋巴结转移中可能发挥重要作用。总之，肿瘤微血管生成，并非单一因素作用的结果，每一个环节都有可能由多基因和多因素共同参与。探讨VEGF等基因对肿瘤血管生成的影响，可以了解基因VEGF在喉癌等肿瘤血管生成的作用，从而寻找一种抑制和阻断肿瘤血管生成的途径，为肿瘤的基因治疗提供理论和方法学依据。
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参考文献
1 Valeria V.Circulation，1996，93:1493.
2 Neufeld G.FASEB J，1999，13:9-22.
3 Yla-Herttulal S.Lancet，2000，355(91-99):213-222.
4 Poltorak Z.J Bio Chem，1997，272(11):7151-7158.
5 Siemieister G，Martiny-Baron G，Marme D，et al.The pivotal role of VEGF intumor angiogenesis:Molecular facts and therapeutic opportuniˉties.Cancer and Metastasis Reviews，1998，17:241-248.
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6 Kraft A，Weindel K，Ochds A，et al.Vascular endothelial growth factor in the sera and effusions of patients with malignant and nonmalignant disease.Cancer，1999，85:178-187.
7 钱孝贤.国外医学·免疫学分册，1998，21(4):192-195.
8 Saito H，Tsujitani S，Kiodo M，et al.Expression of vascular endothelial growth factor correlates with hematogenous recurrence in gastric carcinoˉma.Surgery，1999，125:195-201.
9 Takahashi Y，Cleary KR，Mai M，et al.Significance of vessel count and vascular endothelial growth factor and its receptor(KDR)in intestinal-type gastriccancer.Clin Cancer Res，1996，2:1679-1684.
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10 SslehM，Stacter S A，Wilks AF.Inhibition of growth of C6glioma cells in vivo by expression of antisense vascular endothelial growth factor seˉquence.Cancer Res，1996，56:393-399.
11 Eisma R J，Spiro J D，Kreutzer D L.Role of angiogenic factors:Coexˉpression of interleukin-8and vascular endothelial growth factor in paˉtients with head and neck squamous carcinoma.Laryngoscope，1999，109:687-693.
12 李正江.临床耳鼻咽喉科杂志，2002，16(3):111-113.
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13 Maeda K，Chung Y，Ogawa Y，et al.Prognostic value of vascular enˉdothelial growth factor expression in gastric carcinoma.Cancer，1996，77(5):858.
14 邓志宏.临床耳鼻咽喉科杂志，1998，12(8):358-361.
15 Strawn LM，Mc Mahon G，App H，et al.Flk-1as a target for tumor growth inhibiton.Cancer Res，1996，56:3540.
作者单位:150000哈尔滨黑龙江公安边防总队医院
哈尔滨医科大学附属第二医院
哈尔滨电机医院
(收稿日期:2004-03-05)
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