不同剂量米非司酮治疗未破裂型输卵管妊娠的疗效比较
【摘要】 目的 探讨米非司酮(Ru486)治疗未破裂型输卵管妊娠的有效剂量。方法102例未破裂型输卵管妊娠患者随机分三组。A组34例，75mg/d;B组33例，225mg/d;C组35例，600mg/d×7d，再450mg/d×4d，300mg/d×3d;疗程均14d。结果 A、B组的治愈率分别为20.59%和27.27%，两组间无显著差异(P>0.05)。C组的治愈率为74.29%，明显高于A、B两组，差异有非常显著性(P<0.01)。三组病例治疗前后的血尿常规、电解质、肝肾功能无明显的改变，但用药后B、C两组的血清皮质醇和尿24h皮质醇明显升高。药物不良反应有恶心、呕吐、乏力、便秘、浮肿及皮疹。结论 Ru486治疗未破裂型输卵管妊娠需大剂量用药才能有确切的疗效。
关键词 妊娠 输卵管/药物疗法 米非司酮/治疗应用 米非司酮/剂量
【文献标识码】A 【文章编号】 1606-8106(2004)12-1090-03
, 百拇医药
Comparing of treatment efficacy in different
dosage mifepristone on unruptured ectopic pregnancy
Yang Bin，Su Fangming
Department of Obstetrics and Gynecology，Second Affiliated Hospital，JinanUniversity，Shenzhen518020.
【Abstract】 Objective To investigate an effective dosage of mifepristone(Ru486)in treatment on unruptured ectopic pregnancy.Methods A total of102patients with unruptured ectopic pregnancy were randomized into three groups.Ru486were administrated respectively25mg t.i.d×14days and75mg t.i.d×14days in groups A(n=34)and B(n=33).Ru486was taken orally200mg t.i.d×7days，secondly150mg t.i.d×4day and then100mg t.i.d×3days in group C(n=35).Results The healing rates were20.59%and27.27%in groups A and B respectiveˉly(P>0.05).The healing rate in group C was74.29%and much higher than groups A and B(P<0.01).Serologˉic examination and hepatorenal functions were not changed after treatment.Cortisols of serum and24h urine increased after treatment in groups B and C.Nausea，vomiting，inertia，constipation，edema，and skin eruption were common side effect.Conclusion Ru486of high dosage should be administrated in unruptured ectopic pregnancy inorder to achieve higher healing rate.
, 百拇医药
Key words pregnancy Fallopian tube/drug treatment mifepristone/therapeutic application mifepristone/dosage
米非司酮(Ru486)作为孕激素拮抗剂与前列腺素配伍，用于药物流产已取得了令人满意的效果，除抗生育外，它还用于治疗子宫肌瘤、子宫内膜输卵管症等 [1] 。近年来，米非司酮治疗未破裂型输卵管妊娠的报道也比较多 [2] ，但治疗效果和药物的剂量各家差别很大，现探讨Ru486治疗未破裂型输卵管妊娠的有效剂量。
1 资料与方法
1.1 对象及分组 来源于我院1997年6月～1999年12月收治的部分未破裂型输卵管妊娠的患者，要求保守治疗，共102例，平均年龄(27.36±4.39)岁，未产妇73例，已产妇29例，有输卵管妊娠史者18例。按随机数字表分为三组。A组34例，Ru48675mg/d×14d，总剂量1050mg;B组33例，Ru486225mg/d×14d，总剂量3150mg;C组35例，Ru486600mg/d×7d，再减量为450mg/d×4d、300mg/d×3d，总剂量为6900mg。三组病例从停经天数、B超包块大小、治疗前血β-hCG水平等方面，均差异无显著性(P>0.05)，资料具有可比性。见表1。
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1.2 病例入选标准 无晕厥休克史，无肛门坠胀;妇科检查无明显的宫颈举痛，下腹无剧烈的压痛、反跳痛;血红蛋白>100g/L;B超示包块内无胚芽或胎心，无明显的内出血征象;排除宫角妊娠和宫颈妊娠。
1.3 药物及疗效观察 Ru486为上海华联制药厂生产，25mg/片。除观察生命体征外，定期检测血尿常规、肝肾功能、电解质、血游离皮质醇、24h尿皮质醇、B超观察包块的大小等，记录药物的不良反应。每3天测1次血β-hCG，血β-hCG正常2次停药，复查仍正常为治愈。β-hCG的测定，采用放射免疫测定法。在治疗过程中，如出现输卵管妊娠破裂内出血，随时行剖腹探查或腹腔镜探查。
1.4 统计学方法 将所有资料输入SPSS8.0统计学软件包处理，计数资料用χ 2 检验，计量资料采用t检验。
表1 三组输卵管妊娠患者一般情况的比较
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2 结果
2.1 治疗效果 A组治愈率为20.59%，7例保守治疗成功，有19例不能完成2周的疗程，在治疗过程中破裂出血，改行手术治疗。另有8例在疗程结束时，血β-hCG仍高于正常，有腹痛等症状，改手术治疗。B组治愈率为27.27%，9例保守治疗成功，8例不能完成2周的疗程，因破裂出血而手术治疗，16例在疗程结束时，血β-hCG仍高于正常，改行手术治疗。C组治愈率为74.29%，26例保守治疗成功，5例未完成疗程，治疗过程中内出血而行手术治疗，4例在疗程结束时，血β-hCG仍高于正常。C组的治愈率明显高于A、B两组，差异有非常显著性(P<0.01)，而A、B两组 的治愈率差异无显著性(P>0.05)。
2.2 术中所见 三组病例中治疗2周时β-hCG既没有降至正常，又未因内出血而提前行手术治疗者，A、B、C三组分别有8例、16例、4例，最终行剖腹探查，术中见病侧输卵管呈腊肠状，均为输卵管壶腹部妊娠，无破裂口，腹腔有少许积血，100～150ml左右。
, 百拇医药
2.3 血β-hCG下降的情况 三组病例血β-hCG下降的幅度有所不同，以C组下降最明显，在疗程4、7、10、14天时，血β-hCG与A、B两组比较明显降低，差异有显著性(P<0.05)，而A、B两组之间差异无显著性(P>0.05)，见表2。
表2 三组病例用药后血β-hCG下降的情况
2.4 对肝肾功能、肾上腺皮质功能的影响 三组病例治疗前后的血常规、尿常规、肾功能、电解质无改变，A、B两组病例治疗前后的肝功能亦无改变，C组有2例患者治疗后转氨酶有轻度升高。A组病例肾上腺皮质激素治疗前后无明显的改变(P>0.05)，B组病例治疗后皮质激素有明显的上升(P<0.05)，而C组病例治疗后皮质激素上升幅度更大 (P<0.01)。见表3。
2.5 药物的不良反应 药物的不良反应随药物剂量的增加而增加，A组的药物不良反应少，多为消化道症状，没有皮疹出现，而C组的不良反应多，常见的有皮疹、浮肿、便秘、乏力、咽部干紧等。B组不良反应的发生率介于两者之间，见表4。
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表3 三组病例治疗前后血浆和尿皮质醇的变化
表4 不同剂量的米非司酮治疗输卵管妊娠的不良反应发生率
3 讨论
3.1 米非司酮治疗未破裂型宫外孕的合适剂量和疗程 未破裂型宫外孕的保守治疗方法很多，自从米非司酮问世后，就有人将其用于治疗输卵管妊娠 [3] ，但使用剂量和效果各家报道不一 [4] ，理论上说，早孕宫内妊娠药物流产剂量的米非司酮用于治疗输卵管妊娠，是难以奏效的。然而，多大剂量和多长疗程的米非司酮是否能使未破裂型输卵管妊娠的保守治疗有较高的成功率呢?我们的临床资料表明，输卵管妊娠的患者对β-hCG水平没有严格限制而行保守治疗的情况下，A、B两组患者的临床治愈率没有差异，C组由于米非司酮的剂量大大增加，2周内治愈率有了显著的提高，但仍有4例患者在2周疗程结束时，血β-hCG仍未降至正常，可能与用药或观察的时间过短有关，如继续服药，有可能不必剖腹探查。因为即使是使用氨甲喋呤治疗输卵管妊娠，多数患者的血β-hCG也要3周左右才能降至正常 [5] 。血β-hCG下降的速度，也反映了药物的剂量与效应间的关系，剂量越大，β-hCG下降越明显。从治疗失败的病例中转开腹的情况来看，米非司酮能抑制输卵管妊娠绒毛胚胎的生长，B组由于剂量过小，抑制能力有限，使得输卵管妊娠灶既不能继续生长，又没有萎缩坏死，可呈一种持续性输卵管妊娠状态，故有16例患者在2周疗程结束时，血β-hCG既未降至正常，又无输卵管妊娠破裂，如手术中所见输卵管呈腊肠状，没有破裂口，有流产的表现，腹腔内有少许积血。Ru486剂量再增大，疗效改善，可能与输卵管上的孕酮受体比子宫内膜明显少有关，只有较高浓度的米非司酮才能与患者体内孕激素竞争结合输卵管上的孕激素受体，使输卵管妊娠病灶失去孕激素的支持而坏死吸收。
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3.2 米非司酮治疗未破裂型宫外孕的安全性 Ru486除了具有拮抗孕激素的作用外，还有抗糖皮质激素的作用，剂 量增加，这方面的作用也增强，早期的文献报道，人类2000mg/d Ru486是安全的，故早期的药物流产剂量是600～800mg/d [6] 。我们的临床资料显示，600mg/d2周，血尿常规、电解质、肾功能等治疗前后没有影响，仅个别病人肝脏的转氨酶有轻度升高，但对血皮质激素的影响显著，皮质醇升高很明显，并由此产生一些不良反应如乏力、浮肿、皮疹等。这些不良反应，患者多可耐受，或加用外源性的皮质激素即可改善，如小剂量强的松等。
总之，米非司酮如要单独用于未破裂型输卵管妊娠的治疗，剂量过小，往往疗效不佳，大剂量的米非司酮治疗则效果确切，如能适当延长服药时间，治愈率有望进一步提高，但要注意该药的抗糖皮质激素的副作用。
参考文献
1 Mahajan DK，London SN.Mifepristone(Ru486):a review.Fertil Steril，1997，68(6):967-976.
, http://www.100md.com
2 闫桂英，郑幕白，张秀兰，等.米非司酮药物治疗稳定型输卵管妊娠的临床研究.生殖与避孕，1999，19(1):50-52.
3 Paris FX，Suchet HJ，Tesquier L，et al.Medical treatment of extra-uˉterine pregnancy with RU486.A mean to avoid surgery(letter).Press Med，1984，13(19):1219.
4 田雪红，张炜阳，刘念稚，等.米非司酮保守治疗输卵管妊娠的临床及病理研究.白求恩医科大学学报，2000，26(4):409.
5 Olofsson JI，Poromaa IS，Ottander，et al.Clinical and pregnancy outcome following ectopic pregnancy;a prospective study comparing expectancy，surgery and systemic methotrexate treatment.Acta Obstet Gynecol Scand，2001，80(8):744-749.
6 Spitz IM，Bardin CW.Clinical pharmacology of RU486:an antiprogestin and antiglucocorticoid.Contraception，1993，48(3):403.
作者单位:518020深圳暨南大学医学院附属第二医院妇产科
(编辑李 木), http://www.100md.com
关键词 妊娠 输卵管/药物疗法 米非司酮/治疗应用 米非司酮/剂量
【文献标识码】A 【文章编号】 1606-8106(2004)12-1090-03
, 百拇医药
Comparing of treatment efficacy in different
dosage mifepristone on unruptured ectopic pregnancy
Yang Bin，Su Fangming
Department of Obstetrics and Gynecology，Second Affiliated Hospital，JinanUniversity，Shenzhen518020.
【Abstract】 Objective To investigate an effective dosage of mifepristone(Ru486)in treatment on unruptured ectopic pregnancy.Methods A total of102patients with unruptured ectopic pregnancy were randomized into three groups.Ru486were administrated respectively25mg t.i.d×14days and75mg t.i.d×14days in groups A(n=34)and B(n=33).Ru486was taken orally200mg t.i.d×7days，secondly150mg t.i.d×4day and then100mg t.i.d×3days in group C(n=35).Results The healing rates were20.59%and27.27%in groups A and B respectiveˉly(P>0.05).The healing rate in group C was74.29%and much higher than groups A and B(P<0.01).Serologˉic examination and hepatorenal functions were not changed after treatment.Cortisols of serum and24h urine increased after treatment in groups B and C.Nausea，vomiting，inertia，constipation，edema，and skin eruption were common side effect.Conclusion Ru486of high dosage should be administrated in unruptured ectopic pregnancy inorder to achieve higher healing rate.
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Key words pregnancy Fallopian tube/drug treatment mifepristone/therapeutic application mifepristone/dosage
米非司酮(Ru486)作为孕激素拮抗剂与前列腺素配伍，用于药物流产已取得了令人满意的效果，除抗生育外，它还用于治疗子宫肌瘤、子宫内膜输卵管症等 [1] 。近年来，米非司酮治疗未破裂型输卵管妊娠的报道也比较多 [2] ，但治疗效果和药物的剂量各家差别很大，现探讨Ru486治疗未破裂型输卵管妊娠的有效剂量。
1 资料与方法
1.1 对象及分组 来源于我院1997年6月～1999年12月收治的部分未破裂型输卵管妊娠的患者，要求保守治疗，共102例，平均年龄(27.36±4.39)岁，未产妇73例，已产妇29例，有输卵管妊娠史者18例。按随机数字表分为三组。A组34例，Ru48675mg/d×14d，总剂量1050mg;B组33例，Ru486225mg/d×14d，总剂量3150mg;C组35例，Ru486600mg/d×7d，再减量为450mg/d×4d、300mg/d×3d，总剂量为6900mg。三组病例从停经天数、B超包块大小、治疗前血β-hCG水平等方面，均差异无显著性(P>0.05)，资料具有可比性。见表1。
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1.2 病例入选标准 无晕厥休克史，无肛门坠胀;妇科检查无明显的宫颈举痛，下腹无剧烈的压痛、反跳痛;血红蛋白>100g/L;B超示包块内无胚芽或胎心，无明显的内出血征象;排除宫角妊娠和宫颈妊娠。
1.3 药物及疗效观察 Ru486为上海华联制药厂生产，25mg/片。除观察生命体征外，定期检测血尿常规、肝肾功能、电解质、血游离皮质醇、24h尿皮质醇、B超观察包块的大小等，记录药物的不良反应。每3天测1次血β-hCG，血β-hCG正常2次停药，复查仍正常为治愈。β-hCG的测定，采用放射免疫测定法。在治疗过程中，如出现输卵管妊娠破裂内出血，随时行剖腹探查或腹腔镜探查。
1.4 统计学方法 将所有资料输入SPSS8.0统计学软件包处理，计数资料用χ 2 检验，计量资料采用t检验。
表1 三组输卵管妊娠患者一般情况的比较
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2 结果
2.1 治疗效果 A组治愈率为20.59%，7例保守治疗成功，有19例不能完成2周的疗程，在治疗过程中破裂出血，改行手术治疗。另有8例在疗程结束时，血β-hCG仍高于正常，有腹痛等症状，改手术治疗。B组治愈率为27.27%，9例保守治疗成功，8例不能完成2周的疗程，因破裂出血而手术治疗，16例在疗程结束时，血β-hCG仍高于正常，改行手术治疗。C组治愈率为74.29%，26例保守治疗成功，5例未完成疗程，治疗过程中内出血而行手术治疗，4例在疗程结束时，血β-hCG仍高于正常。C组的治愈率明显高于A、B两组，差异有非常显著性(P<0.01)，而A、B两组 的治愈率差异无显著性(P>0.05)。
2.2 术中所见 三组病例中治疗2周时β-hCG既没有降至正常，又未因内出血而提前行手术治疗者，A、B、C三组分别有8例、16例、4例，最终行剖腹探查，术中见病侧输卵管呈腊肠状，均为输卵管壶腹部妊娠，无破裂口，腹腔有少许积血，100～150ml左右。
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2.3 血β-hCG下降的情况 三组病例血β-hCG下降的幅度有所不同，以C组下降最明显，在疗程4、7、10、14天时，血β-hCG与A、B两组比较明显降低，差异有显著性(P<0.05)，而A、B两组之间差异无显著性(P>0.05)，见表2。
表2 三组病例用药后血β-hCG下降的情况
2.4 对肝肾功能、肾上腺皮质功能的影响 三组病例治疗前后的血常规、尿常规、肾功能、电解质无改变，A、B两组病例治疗前后的肝功能亦无改变，C组有2例患者治疗后转氨酶有轻度升高。A组病例肾上腺皮质激素治疗前后无明显的改变(P>0.05)，B组病例治疗后皮质激素有明显的上升(P<0.05)，而C组病例治疗后皮质激素上升幅度更大 (P<0.01)。见表3。
2.5 药物的不良反应 药物的不良反应随药物剂量的增加而增加，A组的药物不良反应少，多为消化道症状，没有皮疹出现，而C组的不良反应多，常见的有皮疹、浮肿、便秘、乏力、咽部干紧等。B组不良反应的发生率介于两者之间，见表4。
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表3 三组病例治疗前后血浆和尿皮质醇的变化
表4 不同剂量的米非司酮治疗输卵管妊娠的不良反应发生率
3 讨论
3.1 米非司酮治疗未破裂型宫外孕的合适剂量和疗程 未破裂型宫外孕的保守治疗方法很多，自从米非司酮问世后，就有人将其用于治疗输卵管妊娠 [3] ，但使用剂量和效果各家报道不一 [4] ，理论上说，早孕宫内妊娠药物流产剂量的米非司酮用于治疗输卵管妊娠，是难以奏效的。然而，多大剂量和多长疗程的米非司酮是否能使未破裂型输卵管妊娠的保守治疗有较高的成功率呢?我们的临床资料表明，输卵管妊娠的患者对β-hCG水平没有严格限制而行保守治疗的情况下，A、B两组患者的临床治愈率没有差异，C组由于米非司酮的剂量大大增加，2周内治愈率有了显著的提高，但仍有4例患者在2周疗程结束时，血β-hCG仍未降至正常，可能与用药或观察的时间过短有关，如继续服药，有可能不必剖腹探查。因为即使是使用氨甲喋呤治疗输卵管妊娠，多数患者的血β-hCG也要3周左右才能降至正常 [5] 。血β-hCG下降的速度，也反映了药物的剂量与效应间的关系，剂量越大，β-hCG下降越明显。从治疗失败的病例中转开腹的情况来看，米非司酮能抑制输卵管妊娠绒毛胚胎的生长，B组由于剂量过小，抑制能力有限，使得输卵管妊娠灶既不能继续生长，又没有萎缩坏死，可呈一种持续性输卵管妊娠状态，故有16例患者在2周疗程结束时，血β-hCG既未降至正常，又无输卵管妊娠破裂，如手术中所见输卵管呈腊肠状，没有破裂口，有流产的表现，腹腔内有少许积血。Ru486剂量再增大，疗效改善，可能与输卵管上的孕酮受体比子宫内膜明显少有关，只有较高浓度的米非司酮才能与患者体内孕激素竞争结合输卵管上的孕激素受体，使输卵管妊娠病灶失去孕激素的支持而坏死吸收。
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3.2 米非司酮治疗未破裂型宫外孕的安全性 Ru486除了具有拮抗孕激素的作用外，还有抗糖皮质激素的作用，剂 量增加，这方面的作用也增强，早期的文献报道，人类2000mg/d Ru486是安全的，故早期的药物流产剂量是600～800mg/d [6] 。我们的临床资料显示，600mg/d2周，血尿常规、电解质、肾功能等治疗前后没有影响，仅个别病人肝脏的转氨酶有轻度升高，但对血皮质激素的影响显著，皮质醇升高很明显，并由此产生一些不良反应如乏力、浮肿、皮疹等。这些不良反应，患者多可耐受，或加用外源性的皮质激素即可改善，如小剂量强的松等。
总之，米非司酮如要单独用于未破裂型输卵管妊娠的治疗，剂量过小，往往疗效不佳，大剂量的米非司酮治疗则效果确切，如能适当延长服药时间，治愈率有望进一步提高，但要注意该药的抗糖皮质激素的副作用。
参考文献
1 Mahajan DK，London SN.Mifepristone(Ru486):a review.Fertil Steril，1997，68(6):967-976.
, http://www.100md.com
2 闫桂英，郑幕白，张秀兰，等.米非司酮药物治疗稳定型输卵管妊娠的临床研究.生殖与避孕，1999，19(1):50-52.
3 Paris FX，Suchet HJ，Tesquier L，et al.Medical treatment of extra-uˉterine pregnancy with RU486.A mean to avoid surgery(letter).Press Med，1984，13(19):1219.
4 田雪红，张炜阳，刘念稚，等.米非司酮保守治疗输卵管妊娠的临床及病理研究.白求恩医科大学学报，2000，26(4):409.
5 Olofsson JI，Poromaa IS，Ottander，et al.Clinical and pregnancy outcome following ectopic pregnancy;a prospective study comparing expectancy，surgery and systemic methotrexate treatment.Acta Obstet Gynecol Scand，2001，80(8):744-749.
6 Spitz IM，Bardin CW.Clinical pharmacology of RU486:an antiprogestin and antiglucocorticoid.Contraception，1993，48(3):403.
作者单位:518020深圳暨南大学医学院附属第二医院妇产科
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