乳腺癌nm23及c-erbB-2、ER、PR的表达状况与预后相关性
【摘要】 目的 探讨乳腺癌nm23与c-erbB-2、ER、PR的表达及预后相关性。方法 应用免疫组织化学S-P法，检测109例乳腺癌nm23及c-erbB-2、ER、PR表达状况。结果 nm23、c-erbB-2、ER、PR阳性表达率分别为88.1%、64.2%、78.9%、70.6%。nm23的阳性表达率与乳腺癌淋巴结转移无明显相关性(P>0.05)，C-erbB-2阳性表达率与淋巴结转移之间呈正相关性(P<0.05)。结论 nm23、c-erbB-2与乳腺癌的预后关系密切，ER、PR与癌组织的分化程度有一定关系，同时为临床治疗提供了客观的依据。
关键词 乳腺癌 免疫组化 预后相关性
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2004)06-0506-02
The relations between expression of nm23，c-erbB-2，ER，PR
, 百拇医药
and prognosis in breast cancer
Liu Yunxian，Liu Jumei，Men Fenyong
Department of Pathology，HuaiBei Workers’General Hospital，HuaiBei235000.
【Abstract】 Objective To summarize the relations between expression of nm23，c-erbB-2，ER，PR and prognosis in breast cancer.Methods Immunohistochemical SPmethod was used to detect expression of nm23，c-erbB-2，ER and PR in breast cancer in109cases.Results The positive expression of nm23，c-erbB-2，ER and PR is88.1%，64.2%，78.9%and70.6%.There is no evident relation between the positive expressional percentage of nm23and the translation of lymph node(P>0.05).And the relations between positive expressional percentage and the translation of lymph node are positive(P<0.05).Conclusion There are significant relations between nm23，c-erbB-2and breast cancer.And ER，PR has certain relations with the extent of cancer tissues division and meanwhile offers clinical treatment objective basis.
, 百拇医药
Key words breast cancer immunohistochemistry the relation of prognosis
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，其发病率有逐年上升的趋势。我们应用免疫组化方法，使用nm23、c-erbB-2、ER、PR标记物对原发性乳腺癌标本进行检测，观察癌组织中的表达程度以及之间存在的关系，推测转移率，指导对预后的估计，同时为临床提供治疗依据。
1 材料与方法
1.1 组织标本 109例原发性乳腺癌标本均为本院1996年1月～2001年12月间乳房改良根治组织，全部标本经常规10%中性福尔马林液固定，石蜡制片，HE染色和免疫组化检测。其中72例随访4年或5年以上，目前存活64例(死亡8例)。
1.2 一般资料 患者均为女性，年龄27～77岁，平均年龄48.7岁。发生在左侧乳房51例，右侧乳房58例。病理组织学分类及组织学分级采用2003年乳腺肿瘤WHO组织学分类标准 [1]，其中小叶原位癌4例，浸润性小叶癌15例，导管原位癌6例，浸润性导管癌76例，髓样癌2例，大汗腺样癌4例，高分化乳头状癌1例，乳头paget病合并大导管原位癌1例。
, 百拇医药
1.3 试剂与方法 所用单抗试剂nm23、c-erbB-2、ER、PR均Dako公司产品，购置于北京中山公司分装产品。采取SP方法操作。
1.4 结果判定 c-erbB-2阳性表达在细胞膜及胞质内，nm23阳性表达在细胞质内，ER、PR阳性表达在细胞核内，其表达必须定位确切方属阳性。阳性细胞数<25%为(+)，阳性细胞数25%～50%为(++)，阳性细胞数≥50%为(+++)。
2 结果
2.1 免疫组化检测结果 nm23阳性率(96/109)88.1%，其中高表达(++～+++)57例。c-erbB-2阳性率(70/109)64.2%，其中高表达(++～+++)16例。ER阳性率(86/109)78.9%，其中高表达(++～+++)19例。PR阳性率(77/109)70.6%，其中高表达(++～+++)22例。ER/PR阳性为69例，nm23/ER/PR阳性为59例，c-erbB-2/ER/PR阳性为45例。nm23/c-erbB-2/ER/PR全阳性为40例。
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2.2 nm23，c-erbB-2的表达与临床病理相关性 nm23的表达与乳腺癌淋巴结的转移似乎关系不大，而与乳腺癌患者的生存期有关联，即认为阳性表达越强其生存期及相应延长。而认为与肿瘤组织学分型，分级关系不大(P>0.5)(见表1)。109例乳腺癌中c-erbB-2阳性者70例，其表达多见于浸润性导管癌(54/76)和浸润性小叶癌(11/15)，其它类型癌(5/18)较少，c-erbB-2在肿瘤细胞中的表达与肿瘤的大小，组织学分型无相关性，但在分化差和浸润型乳癌中阳性表达率高，并以强表达率高，认为与淋巴结转移有一定相关性。本组随访72例乳腺癌患者，5年内和5年以上死亡8例，均为c-erbB-2强表达者，而无1例为nm23强表达者，证实nm23与c-erbB-2呈负相关性。
2.3 nm23与ER、PR的表达与乳腺癌的生存相关性 109例乳腺癌中nm23、ER、PR共同阳性率(59/109)占54.13%;ER(+)PR(-)17例，ER(-)PR(+)8例，ER(-)PR(-)15 例。在ER、PR全阴性者一般nm23不表达，如表达即为弱阳性。无淋巴结转移的乳腺癌中ER的表达是估计预后的重要指标，nm23与ER、PR在乳腺癌预后中呈正相关性(见表2)。
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表1 nm23与乳腺癌淋巴结转移和生存期关系nm23表达分级 n(109) 淋巴结转移
注:因部分病人随访期短<5年生存期内包括存活者
表2 nm23表达与c-erbB-2、ER、PR的相关性标记物
3 讨论
nm23是一种抑癌基因，定位于17q22，人类nm23有2个类型:即nm23H 1 和nm23H 2 ，两者有88%同源性，nm23H 1 与乳腺癌预后关系密切，认为有抑制肿瘤细胞系的转移能力，与细胞信号传导、细胞凋亡有关。正常乳腺上皮细胞表达高水平nm23，而在乳腺癌进展过程中nm23表达水平降低。nm23的表达降低有乳腺癌组织分级差以及淋巴结转移、患者的预后有关 [2] 。本组病例中nm23表达阳性69例，其中高表达(++～+++)41例预后较好，即使有腋淋巴结转移者预后也很好 [3] 。
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c-erbB-2膜受体是癌基因HeY-2/neu(c-erbB-2)编码的185RD的蛋白，是与乳腺癌关系最密切的一种癌基因。在乳腺癌c-erbB-2的膜表达是其癌基因扩增的结果，阳性表达多见于分化差和浸润性乳腺癌，此类患者往往对常规化疗不敏感，预后不良 [4，5] 。临床研究证实ER、PR阳性而c-erbB-2阳性病例三苯氧胺治疗效果不好。本组c-erbB-2阳性率为(70/109)64.22%，高表达(++～+++)者16例，占阳性表达率的(16/70)22.86%，此类预后比较差，该组随访死亡8例中6例在此范围中。
ER、PR的表达是乳腺癌重要的预后因素和预测激素治疗反应的参数。正常乳腺上皮的生长和发育受雌、孕激素的调控，当上皮细胞癌变时ER、PR部分或全部缺失，如果乳腺癌细胞保留ER和PR，则表明该乳腺癌的生长和繁殖受内分泌调控。检测ER、PR的表达把乳腺癌区分为激素依赖性和非依赖性两类。ER、PR的表达和乳腺癌组织学分级，临床病理分期，癌细胞增殖活性及5年生存率有着密切关系，同时指导临床是否使用内分泌治疗剂。ER、PR阴性的乳腺癌通常易伴淋巴结转移，ER、PR阳性往往和癌组 织高分化，肿瘤体积小，血管浸润少等因素有关，即使ER和PR中只有一项阳性的病人，其预后也好于ER、PR均阴性的病人[6] 。本组ER、PR均为阳性者占63.3%，ER、PR均为阴性者占13.76%，预示着绝大多数病人预后好。
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结果可以看出，如果ER、PR及nm23阴性，c-erbB-2阳性则患者预后很差，而当ER、PR及nm23阳性，c-erbB-2阴性患者预后均很好。本组乳腺癌预后大多较好可能与此结果有一定关系。另因在109例乳腺癌中有淋巴结转移者45例，而未发生淋巴结转移者64例，其中包括原位癌10例，高分化癌8例，除以上免疫组化检测结果分析其原因外，可以看出乳腺癌的早期发现，早期诊断，早期手术切除也是影响预后的重要因素。
参考文献
1 Tavassoli EF，Devilee.WHO:Pathology&genetics，Tumours of the breast and female genital organs.Lyon:IARC Press，2003，10.
2 SauerT，Furu，BeraRik，et al.Nm23Protein expression in fine needle asˉpirates from breast carcinoma:inverse correlation with cytologic gradˉing，lymph node status and ploid cancer，1998，84:109-114.
, http://www.100md.com
3 邱建龙，黄种心，吴佩琴，等.乳腺癌组织蛋白D，c-erbB-2蛋白，nm23蛋白表达与淋巴结转移的关系.肿瘤研究与临床，1999，1(4):247.
4 许炳基，倪灿荣，范森.乳腺癌中nm23与c-erbB2，ER，PR的表达及预后相关性研究.诊断病理学杂志，1999，6(3):171.
5 陈桂秋，杨华，王连有，等.乳腺癌c-erbB2，bcl-2和nm23蛋白的表达及其意义.诊断病理学杂志，2003，10(6):364.
6 Wenger CR，BeardesleeS，Owens MA，et al.DNA ploidy，S-phase，and steroid receptors in more than127，000breat cancer patients.Breasrt Cancer Res Treat，1993，28:9-20.
作者单位:235000安徽省淮北市矿工总医院病理科(肿瘤科)
(收稿日期:2004-02-07)
(编辑元 红), 百拇医药
关键词 乳腺癌 免疫组化 预后相关性
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2004)06-0506-02
The relations between expression of nm23，c-erbB-2，ER，PR
, 百拇医药
and prognosis in breast cancer
Liu Yunxian，Liu Jumei，Men Fenyong
Department of Pathology，HuaiBei Workers’General Hospital，HuaiBei235000.
【Abstract】 Objective To summarize the relations between expression of nm23，c-erbB-2，ER，PR and prognosis in breast cancer.Methods Immunohistochemical SPmethod was used to detect expression of nm23，c-erbB-2，ER and PR in breast cancer in109cases.Results The positive expression of nm23，c-erbB-2，ER and PR is88.1%，64.2%，78.9%and70.6%.There is no evident relation between the positive expressional percentage of nm23and the translation of lymph node(P>0.05).And the relations between positive expressional percentage and the translation of lymph node are positive(P<0.05).Conclusion There are significant relations between nm23，c-erbB-2and breast cancer.And ER，PR has certain relations with the extent of cancer tissues division and meanwhile offers clinical treatment objective basis.
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Key words breast cancer immunohistochemistry the relation of prognosis
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，其发病率有逐年上升的趋势。我们应用免疫组化方法，使用nm23、c-erbB-2、ER、PR标记物对原发性乳腺癌标本进行检测，观察癌组织中的表达程度以及之间存在的关系，推测转移率，指导对预后的估计，同时为临床提供治疗依据。
1 材料与方法
1.1 组织标本 109例原发性乳腺癌标本均为本院1996年1月～2001年12月间乳房改良根治组织，全部标本经常规10%中性福尔马林液固定，石蜡制片，HE染色和免疫组化检测。其中72例随访4年或5年以上，目前存活64例(死亡8例)。
1.2 一般资料 患者均为女性，年龄27～77岁，平均年龄48.7岁。发生在左侧乳房51例，右侧乳房58例。病理组织学分类及组织学分级采用2003年乳腺肿瘤WHO组织学分类标准 [1]，其中小叶原位癌4例，浸润性小叶癌15例，导管原位癌6例，浸润性导管癌76例，髓样癌2例，大汗腺样癌4例，高分化乳头状癌1例，乳头paget病合并大导管原位癌1例。
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1.3 试剂与方法 所用单抗试剂nm23、c-erbB-2、ER、PR均Dako公司产品，购置于北京中山公司分装产品。采取SP方法操作。
1.4 结果判定 c-erbB-2阳性表达在细胞膜及胞质内，nm23阳性表达在细胞质内，ER、PR阳性表达在细胞核内，其表达必须定位确切方属阳性。阳性细胞数<25%为(+)，阳性细胞数25%～50%为(++)，阳性细胞数≥50%为(+++)。
2 结果
2.1 免疫组化检测结果 nm23阳性率(96/109)88.1%，其中高表达(++～+++)57例。c-erbB-2阳性率(70/109)64.2%，其中高表达(++～+++)16例。ER阳性率(86/109)78.9%，其中高表达(++～+++)19例。PR阳性率(77/109)70.6%，其中高表达(++～+++)22例。ER/PR阳性为69例，nm23/ER/PR阳性为59例，c-erbB-2/ER/PR阳性为45例。nm23/c-erbB-2/ER/PR全阳性为40例。
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2.2 nm23，c-erbB-2的表达与临床病理相关性 nm23的表达与乳腺癌淋巴结的转移似乎关系不大，而与乳腺癌患者的生存期有关联，即认为阳性表达越强其生存期及相应延长。而认为与肿瘤组织学分型，分级关系不大(P>0.5)(见表1)。109例乳腺癌中c-erbB-2阳性者70例，其表达多见于浸润性导管癌(54/76)和浸润性小叶癌(11/15)，其它类型癌(5/18)较少，c-erbB-2在肿瘤细胞中的表达与肿瘤的大小，组织学分型无相关性，但在分化差和浸润型乳癌中阳性表达率高，并以强表达率高，认为与淋巴结转移有一定相关性。本组随访72例乳腺癌患者，5年内和5年以上死亡8例，均为c-erbB-2强表达者，而无1例为nm23强表达者，证实nm23与c-erbB-2呈负相关性。
2.3 nm23与ER、PR的表达与乳腺癌的生存相关性 109例乳腺癌中nm23、ER、PR共同阳性率(59/109)占54.13%;ER(+)PR(-)17例，ER(-)PR(+)8例，ER(-)PR(-)15 例。在ER、PR全阴性者一般nm23不表达，如表达即为弱阳性。无淋巴结转移的乳腺癌中ER的表达是估计预后的重要指标，nm23与ER、PR在乳腺癌预后中呈正相关性(见表2)。
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表1 nm23与乳腺癌淋巴结转移和生存期关系nm23表达分级 n(109) 淋巴结转移
注:因部分病人随访期短<5年生存期内包括存活者
表2 nm23表达与c-erbB-2、ER、PR的相关性标记物
3 讨论
nm23是一种抑癌基因，定位于17q22，人类nm23有2个类型:即nm23H 1 和nm23H 2 ，两者有88%同源性，nm23H 1 与乳腺癌预后关系密切，认为有抑制肿瘤细胞系的转移能力，与细胞信号传导、细胞凋亡有关。正常乳腺上皮细胞表达高水平nm23，而在乳腺癌进展过程中nm23表达水平降低。nm23的表达降低有乳腺癌组织分级差以及淋巴结转移、患者的预后有关 [2] 。本组病例中nm23表达阳性69例，其中高表达(++～+++)41例预后较好，即使有腋淋巴结转移者预后也很好 [3] 。
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c-erbB-2膜受体是癌基因HeY-2/neu(c-erbB-2)编码的185RD的蛋白，是与乳腺癌关系最密切的一种癌基因。在乳腺癌c-erbB-2的膜表达是其癌基因扩增的结果，阳性表达多见于分化差和浸润性乳腺癌，此类患者往往对常规化疗不敏感，预后不良 [4，5] 。临床研究证实ER、PR阳性而c-erbB-2阳性病例三苯氧胺治疗效果不好。本组c-erbB-2阳性率为(70/109)64.22%，高表达(++～+++)者16例，占阳性表达率的(16/70)22.86%，此类预后比较差，该组随访死亡8例中6例在此范围中。
ER、PR的表达是乳腺癌重要的预后因素和预测激素治疗反应的参数。正常乳腺上皮的生长和发育受雌、孕激素的调控，当上皮细胞癌变时ER、PR部分或全部缺失，如果乳腺癌细胞保留ER和PR，则表明该乳腺癌的生长和繁殖受内分泌调控。检测ER、PR的表达把乳腺癌区分为激素依赖性和非依赖性两类。ER、PR的表达和乳腺癌组织学分级，临床病理分期，癌细胞增殖活性及5年生存率有着密切关系，同时指导临床是否使用内分泌治疗剂。ER、PR阴性的乳腺癌通常易伴淋巴结转移，ER、PR阳性往往和癌组 织高分化，肿瘤体积小，血管浸润少等因素有关，即使ER和PR中只有一项阳性的病人，其预后也好于ER、PR均阴性的病人[6] 。本组ER、PR均为阳性者占63.3%，ER、PR均为阴性者占13.76%，预示着绝大多数病人预后好。
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结果可以看出，如果ER、PR及nm23阴性，c-erbB-2阳性则患者预后很差，而当ER、PR及nm23阳性，c-erbB-2阴性患者预后均很好。本组乳腺癌预后大多较好可能与此结果有一定关系。另因在109例乳腺癌中有淋巴结转移者45例，而未发生淋巴结转移者64例，其中包括原位癌10例，高分化癌8例，除以上免疫组化检测结果分析其原因外，可以看出乳腺癌的早期发现，早期诊断，早期手术切除也是影响预后的重要因素。
参考文献
1 Tavassoli EF，Devilee.WHO:Pathology&genetics，Tumours of the breast and female genital organs.Lyon:IARC Press，2003，10.
2 SauerT，Furu，BeraRik，et al.Nm23Protein expression in fine needle asˉpirates from breast carcinoma:inverse correlation with cytologic gradˉing，lymph node status and ploid cancer，1998，84:109-114.
, http://www.100md.com
3 邱建龙，黄种心，吴佩琴，等.乳腺癌组织蛋白D，c-erbB-2蛋白，nm23蛋白表达与淋巴结转移的关系.肿瘤研究与临床，1999，1(4):247.
4 许炳基，倪灿荣，范森.乳腺癌中nm23与c-erbB2，ER，PR的表达及预后相关性研究.诊断病理学杂志，1999，6(3):171.
5 陈桂秋，杨华，王连有，等.乳腺癌c-erbB2，bcl-2和nm23蛋白的表达及其意义.诊断病理学杂志，2003，10(6):364.
6 Wenger CR，BeardesleeS，Owens MA，et al.DNA ploidy，S-phase，and steroid receptors in more than127，000breat cancer patients.Breasrt Cancer Res Treat，1993，28:9-20.
作者单位:235000安徽省淮北市矿工总医院病理科(肿瘤科)
(收稿日期:2004-02-07)
(编辑元 红), 百拇医药