CADASIL在中国
伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebralautosomal dominant arteriopathy withsubcortical infarts and leukoencephal-opathy，CADASIL)于1994年诞生于法国巴黎。这个名字意味着自1955年Van Bogaert[1]报告了俩姐妹中年发病、反复发作的卒中事件和痴呆的特殊类型脑卒中以来，欧洲许多国家[2-4]先后报道的中青年发病，没
有卒中危险因素，但有遗传性、多发性皮质下梗死和痴呆并存的疾病得到了统一的认识，是卒中历史上的一大创举。从此，CADASIL得到了国际上的广泛承认，并在美洲和亚洲不断
被发现。
中国的第一次CADASIL讲座，是在北京市临床神经病理讨论会上‘“。1997年3月，北京军区总医院神经内科张微微主任介绍了瑞典CADASIL家系及CADASIL的历史、临床与病理[4-s]，以及当时国际对该病的认识情况。1998年宣武医院神经内科会诊中心的匡培根、李舜伟教授等诊断了首例中国的CADASIL病人。
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1998年王拥军等在《中国疼痛医学杂志》发表题为“伴有偏头痛的皮层下白质脑病”的综述；2000年谢淑萍等在《中华神经科杂志》报道了首例中国的CADASIL病人的临床、神经放射学和神经病理学的研究结果。此后，北京安贞医院和北京大学第一医院也分别在北京市临床神经病理讨论会上先后报道过CADASIL的临床和病理所见。
近年内，几个可能CADASIL的家系正在温州、东北地区、山东、河北等地做基因分析等细致论证工作。笔者在此呼吁，今后的教科书内容应该增加CADASIL作为单独疾病描述。
定 义
CADASIL是一种特殊型脑血管病或血管性痴呆。临床以中年前期发病、明确的家族史、反复发作的TIA或卒中及痴呆四大特点，30%早年伴有先兆性偏头痛。影像学上为白质疏松和多发皮质下白质内的小灶(直径1.6cm~3.0cm)脑梗死或腔隙性(直径0.2cm~1.5cm)脑梗死，主要病理改变在白质，并可有白质萎缩和脑室扩大。没有高血压病、糖尿病或冠心病等伴随，也没有其他明确的卒中危险因素。确诊依靠脑或皮肤或神经活检电镜下小动脉平滑肌细胞膜皱褶处可见嗜锇颗粒[6]；基因分析在19p13染色体上Notch-3基因突变[6-8]是金标准。
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病 理
大体所见
脑组织可见轻度均匀的脑萎缩，以额顶叶明显。切面可见多发的坏死性腔隙灶，尤多见于脑室周围白质、基底节、丘脑、中脑和脑桥；通常U型纤维保存较好，脑室明显扩张。其他器官大体检查未见有特征性改变[4]。
脑病理组织学
髓鞘染色白质呈弥漫性和局灶性苍白，部分保留皮质下u纤维[2,4]。深部白质和内囊、外囊可见多发性梗死各个时期的巨噬细胞反应及腔隙，轻度或中度的胶质增生，胼胝体可受累及[2,4]。在弥漫性脱髓鞘区域，有少量嗜苏丹脂肪颗粒。神经纤维的破坏和变性与脱髓鞘的程度一致。这些损伤几乎在两个半球对称分布，额叶顶叶和枕叶最为明显。基底节、丘脑、中脑和脑桥均可见腔隙性梗死,脑干纵束髓鞘染色显示苍白。大多数不累及皮质，有些研究者提到罕见的神经元稀疏和纤维胶质增生。小脑除了Purkinje细胞数量轻度减少；白质有轻度的胶质增生[2,4]。
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血管改变 研究者都发现脑白质和软脑膜血管壁小动脉有特征性玻璃样变性，明显的肌细胞核丢失和一些球形细胞或分散的具有清晰胞浆的汽球样肌细胞使中膜呈现模糊和颗粒样外观，Guttiierez-Molina等(1994)将这种改变称为小动脉颗粒样变性(smallarterial granular degeneration，SAG-RADE)。除了颗粒样物，CADASIL血管的其他改变与Binswanger病白质的血管一致。虽然血管壁常因纤维素性坏死导致增厚或变薄，血流部分或完全阻塞却相对较少，但阻塞可发生在向心性增厚的血管。纤维素性坏死可发生在扩张的血管段，计算机辅助三维成像免疫染色提示在这些血管段有血浆外渗。
组织化学 ①细胞外间质增加可以被纤维结合蛋白或者纤维蛋白原、波形蛋白、胶元IV鉴别，这与以前报道的基底层和弹性组织过度表达一致。细胞外间质成分的沉积可能继发于血管平滑肌细胞的改变。反应性星形细胞胶质纤维酸蛋白(GFAP)的表达很常见[2,4]。②在大部分变性的血管壁散在的对IgA,IgG,IgM链及补体著,肌丝(肌动蛋白、结合蛋白和肌球蛋白)与对照组显著减少。③动脉壁上不存在任何淀粉样物；Zhang等(1994)[4]强调血管周围反应性星形细胞内皮素—1染色阳性。
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电镜研究
Estes(1991)[9]首先观察到脑白质、软脑膜血管上的嗜锇颗粒样物(granular osminophilic material，GOM)，Baudromont在Toumier-Lasserve描述的第一个家系病人的小动脉和白质、基底节深穿支发现了相似的GOM。以后许多研究秆报告了GOM，但很难对其性质下定义。利用x线摄影能量散射分光光度计(roentgenographicenergy-dispersive spectroscopy)对GOM和溶酶体进行研究证实其不含金属和矿物质成分，以后用波长散射电镜(wave length dispersive electron microsc—opy)再次证实GOM不存在金属和矿物质成分。令人感兴趣的是，1992年RuchouxMM[10]在一例进行性皮质下痴呆病人皮肤和肌肉活检的毛细血管上发现有GOM沉积；同时Schroder[10]，等从神经活检也发现了GOM。CAD-ASIL作为系统性疾病，皮肤活检是脑外部研究的新手段，超微结构检查为本病的诊断提供了重要的工具，因此，皮肤活检GOM沉积具有重要的诊断价值。
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临床表现
本病平均发病年龄为28-45岁，无性别差异，病程可长达10~30年[5,11]。
其首发症状各异，约85%病人发生中风，30%~90%病人出现痴呆(因观察的年龄不同而异)，30%病人有先兆的偏头痛，20%病人有严重的情绪障碍[5,11-12]。后者在几个家系均有报道，病程中出现明显的抑郁、躁狂、自杀行为或自杀倾向，推测与尾状核和豆状核的缺血损伤有关。
有先兆的偏头痛发作是本病最早的临床表现，平均发生年龄为30岁，但偶有偏头痛发生在20岁以前的。这些偏头痛发作可能是反复缺血或者潜在的血管病引起并导致白质病变[5,11-12]。
反复发生的皮质下症状为CAD—ASIL的主要临床表现，认知障碍可伴随中风反复发作，其他神经体征如假性球麻痹、步态不稳、锥体束征和括约肌障碍等可呈阶梯性进展[5,11]。
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辅助检查
实验室检查
CSF检查通常正常，Chabriat等[13](1995)曾报道2例病人寡克隆区带阳性和1例脑脊液细胞数增多。无脑血管的危险因素，检查必须排除所有已知散发的、脑缺血的遗传性因素，如凝血病、MELAS综合征(线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和中风样发作)、Fabry's病、异常脂蛋白血症、脑淀粉样血管病和高胱氨酸尿症。在首次报道的家系中有2例存在免疫球蛋白病，但其他的家系中未发现。肌电图检查正常。
神经影像学
有症状病人的MRI总是异常，甚至20岁时MRI就可发现异常信号。T2加权像显示均匀分布的点状和结节状高信号，尤其是侧脑室周围和半卵圆中心，但也可在基底节和脑桥发现。CT扫描可发现白质和基底节的病灶，但敏感性较MRI差。因此，MRI是CADASIL研究的重要工具。在大多数病人中脑血管造影无异常，除报告1例病人有严重的小动脉狭窄
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外[14]。2例CADASIL病人脑血管造影后神经体征加重[11]。仅1例严重基底节损伤的躁狂病人PET检查提示皮质代谢降低。
诊断标准
必须条件
(1)遗传学：有明确家族遗传性脑血管病及痴呆病史。家族中至少有三代或三代以上成员发病，是诊断本病的必须条件但有时难被识别。(2)发病年龄：中年之前起病，60%以上为28~38岁；平均40岁。(3)卒中事件：反复发生TIA或腔隙性脑梗死；一般不出现大血管分布区的脑梗死，如果使用了抗拴药物，有可能形成出血性卒中。(4)常无脑血管病危险因素，排除高血压动脉硬化性脑病和淀粉样变性血管病，不伴高血压病和糖尿病。(5)痴呆和心境障碍：在卒中的基础上，逐渐发生心境障碍、抑郁、认知功能障碍以及痴呆。
伴随条件
(1)偏头痛：30%~40%病人发病早期伴偏头痛发作。(2)影像学以脑室旁白质疏松、萎缩和多发腔隙性脑梗死为主要特点。
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确诊条件
(1)病理检查：脑、皮肤、神经活检电镜下发现特异诊断的嗜锇颗粒(GOM)；但因皮肤、神经活检在小于30岁的病人敏感性较差，对基因突变的直接DNA检查现已成为确诊的主要手段。(2)基因分析可确诊。由于影像学显示的白质疏松的非特异性，人们对神经影像学检查在CADASIL诊断方面的作用提出了疑问，并由此确认了CADASIL基因突变检查的地位，在19p13染色体上Notch-3基因突变。
HSPG与缺血性脑血管病
缺血性脑血管病的主要危险因素是动脉硬化、吸烟、饮酒、高血脂、高纤维蛋白血症、糖尿病[20]。HSPG具有抗凝、抗血小板、抗血栓形成的作用。HSPG能减少血管壁血栓形成主要通过ATIII的介导使以丝氨酸为活性中心的凝血因子失活，还可减少单核细胞释放组织因子，增加具有抗凝、抗血栓作用的组织因子抑制剂的释放：HSPG可促进EC分泌血栓调节蛋白、蛋白S、ATIII等有关抗凝物质，从而导致血栓形成位点失活：HSPG还具有溶解纤维蛋白的作用,因而能促进血栓溶解.
近来,HSPG日益受到人们的关注,但关于HSPG,上有许多未知数.相信将来能通过先进的技术来阐明HSPG更多的生物学作用机制,以便于我们更深一步的了解HSPG与疾病的相关性。, 百拇医药
有卒中危险因素，但有遗传性、多发性皮质下梗死和痴呆并存的疾病得到了统一的认识，是卒中历史上的一大创举。从此，CADASIL得到了国际上的广泛承认，并在美洲和亚洲不断
被发现。
中国的第一次CADASIL讲座，是在北京市临床神经病理讨论会上‘“。1997年3月，北京军区总医院神经内科张微微主任介绍了瑞典CADASIL家系及CADASIL的历史、临床与病理[4-s]，以及当时国际对该病的认识情况。1998年宣武医院神经内科会诊中心的匡培根、李舜伟教授等诊断了首例中国的CADASIL病人。
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1998年王拥军等在《中国疼痛医学杂志》发表题为“伴有偏头痛的皮层下白质脑病”的综述；2000年谢淑萍等在《中华神经科杂志》报道了首例中国的CADASIL病人的临床、神经放射学和神经病理学的研究结果。此后，北京安贞医院和北京大学第一医院也分别在北京市临床神经病理讨论会上先后报道过CADASIL的临床和病理所见。
近年内，几个可能CADASIL的家系正在温州、东北地区、山东、河北等地做基因分析等细致论证工作。笔者在此呼吁，今后的教科书内容应该增加CADASIL作为单独疾病描述。
定 义
CADASIL是一种特殊型脑血管病或血管性痴呆。临床以中年前期发病、明确的家族史、反复发作的TIA或卒中及痴呆四大特点，30%早年伴有先兆性偏头痛。影像学上为白质疏松和多发皮质下白质内的小灶(直径1.6cm~3.0cm)脑梗死或腔隙性(直径0.2cm~1.5cm)脑梗死，主要病理改变在白质，并可有白质萎缩和脑室扩大。没有高血压病、糖尿病或冠心病等伴随，也没有其他明确的卒中危险因素。确诊依靠脑或皮肤或神经活检电镜下小动脉平滑肌细胞膜皱褶处可见嗜锇颗粒[6]；基因分析在19p13染色体上Notch-3基因突变[6-8]是金标准。
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病 理
大体所见
脑组织可见轻度均匀的脑萎缩，以额顶叶明显。切面可见多发的坏死性腔隙灶，尤多见于脑室周围白质、基底节、丘脑、中脑和脑桥；通常U型纤维保存较好，脑室明显扩张。其他器官大体检查未见有特征性改变[4]。
脑病理组织学
髓鞘染色白质呈弥漫性和局灶性苍白，部分保留皮质下u纤维[2,4]。深部白质和内囊、外囊可见多发性梗死各个时期的巨噬细胞反应及腔隙，轻度或中度的胶质增生，胼胝体可受累及[2,4]。在弥漫性脱髓鞘区域，有少量嗜苏丹脂肪颗粒。神经纤维的破坏和变性与脱髓鞘的程度一致。这些损伤几乎在两个半球对称分布，额叶顶叶和枕叶最为明显。基底节、丘脑、中脑和脑桥均可见腔隙性梗死,脑干纵束髓鞘染色显示苍白。大多数不累及皮质，有些研究者提到罕见的神经元稀疏和纤维胶质增生。小脑除了Purkinje细胞数量轻度减少；白质有轻度的胶质增生[2,4]。
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血管改变 研究者都发现脑白质和软脑膜血管壁小动脉有特征性玻璃样变性，明显的肌细胞核丢失和一些球形细胞或分散的具有清晰胞浆的汽球样肌细胞使中膜呈现模糊和颗粒样外观，Guttiierez-Molina等(1994)将这种改变称为小动脉颗粒样变性(smallarterial granular degeneration，SAG-RADE)。除了颗粒样物，CADASIL血管的其他改变与Binswanger病白质的血管一致。虽然血管壁常因纤维素性坏死导致增厚或变薄，血流部分或完全阻塞却相对较少，但阻塞可发生在向心性增厚的血管。纤维素性坏死可发生在扩张的血管段，计算机辅助三维成像免疫染色提示在这些血管段有血浆外渗。
组织化学 ①细胞外间质增加可以被纤维结合蛋白或者纤维蛋白原、波形蛋白、胶元IV鉴别，这与以前报道的基底层和弹性组织过度表达一致。细胞外间质成分的沉积可能继发于血管平滑肌细胞的改变。反应性星形细胞胶质纤维酸蛋白(GFAP)的表达很常见[2,4]。②在大部分变性的血管壁散在的对IgA,IgG,IgM链及补体著,肌丝(肌动蛋白、结合蛋白和肌球蛋白)与对照组显著减少。③动脉壁上不存在任何淀粉样物；Zhang等(1994)[4]强调血管周围反应性星形细胞内皮素—1染色阳性。
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电镜研究
Estes(1991)[9]首先观察到脑白质、软脑膜血管上的嗜锇颗粒样物(granular osminophilic material，GOM)，Baudromont在Toumier-Lasserve描述的第一个家系病人的小动脉和白质、基底节深穿支发现了相似的GOM。以后许多研究秆报告了GOM，但很难对其性质下定义。利用x线摄影能量散射分光光度计(roentgenographicenergy-dispersive spectroscopy)对GOM和溶酶体进行研究证实其不含金属和矿物质成分，以后用波长散射电镜(wave length dispersive electron microsc—opy)再次证实GOM不存在金属和矿物质成分。令人感兴趣的是，1992年RuchouxMM[10]在一例进行性皮质下痴呆病人皮肤和肌肉活检的毛细血管上发现有GOM沉积；同时Schroder[10]，等从神经活检也发现了GOM。CAD-ASIL作为系统性疾病，皮肤活检是脑外部研究的新手段，超微结构检查为本病的诊断提供了重要的工具，因此，皮肤活检GOM沉积具有重要的诊断价值。
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临床表现
本病平均发病年龄为28-45岁，无性别差异，病程可长达10~30年[5,11]。
其首发症状各异，约85%病人发生中风，30%~90%病人出现痴呆(因观察的年龄不同而异)，30%病人有先兆的偏头痛，20%病人有严重的情绪障碍[5,11-12]。后者在几个家系均有报道，病程中出现明显的抑郁、躁狂、自杀行为或自杀倾向，推测与尾状核和豆状核的缺血损伤有关。
有先兆的偏头痛发作是本病最早的临床表现，平均发生年龄为30岁，但偶有偏头痛发生在20岁以前的。这些偏头痛发作可能是反复缺血或者潜在的血管病引起并导致白质病变[5,11-12]。
反复发生的皮质下症状为CAD—ASIL的主要临床表现，认知障碍可伴随中风反复发作，其他神经体征如假性球麻痹、步态不稳、锥体束征和括约肌障碍等可呈阶梯性进展[5,11]。
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实验室检查
CSF检查通常正常，Chabriat等[13](1995)曾报道2例病人寡克隆区带阳性和1例脑脊液细胞数增多。无脑血管的危险因素，检查必须排除所有已知散发的、脑缺血的遗传性因素，如凝血病、MELAS综合征(线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和中风样发作)、Fabry's病、异常脂蛋白血症、脑淀粉样血管病和高胱氨酸尿症。在首次报道的家系中有2例存在免疫球蛋白病，但其他的家系中未发现。肌电图检查正常。
神经影像学
有症状病人的MRI总是异常，甚至20岁时MRI就可发现异常信号。T2加权像显示均匀分布的点状和结节状高信号，尤其是侧脑室周围和半卵圆中心，但也可在基底节和脑桥发现。CT扫描可发现白质和基底节的病灶，但敏感性较MRI差。因此，MRI是CADASIL研究的重要工具。在大多数病人中脑血管造影无异常，除报告1例病人有严重的小动脉狭窄
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外[14]。2例CADASIL病人脑血管造影后神经体征加重[11]。仅1例严重基底节损伤的躁狂病人PET检查提示皮质代谢降低。
诊断标准
必须条件
(1)遗传学：有明确家族遗传性脑血管病及痴呆病史。家族中至少有三代或三代以上成员发病，是诊断本病的必须条件但有时难被识别。(2)发病年龄：中年之前起病，60%以上为28~38岁；平均40岁。(3)卒中事件：反复发生TIA或腔隙性脑梗死；一般不出现大血管分布区的脑梗死，如果使用了抗拴药物，有可能形成出血性卒中。(4)常无脑血管病危险因素，排除高血压动脉硬化性脑病和淀粉样变性血管病，不伴高血压病和糖尿病。(5)痴呆和心境障碍：在卒中的基础上，逐渐发生心境障碍、抑郁、认知功能障碍以及痴呆。
伴随条件
(1)偏头痛：30%~40%病人发病早期伴偏头痛发作。(2)影像学以脑室旁白质疏松、萎缩和多发腔隙性脑梗死为主要特点。
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确诊条件
(1)病理检查：脑、皮肤、神经活检电镜下发现特异诊断的嗜锇颗粒(GOM)；但因皮肤、神经活检在小于30岁的病人敏感性较差，对基因突变的直接DNA检查现已成为确诊的主要手段。(2)基因分析可确诊。由于影像学显示的白质疏松的非特异性，人们对神经影像学检查在CADASIL诊断方面的作用提出了疑问，并由此确认了CADASIL基因突变检查的地位，在19p13染色体上Notch-3基因突变。
HSPG与缺血性脑血管病
缺血性脑血管病的主要危险因素是动脉硬化、吸烟、饮酒、高血脂、高纤维蛋白血症、糖尿病[20]。HSPG具有抗凝、抗血小板、抗血栓形成的作用。HSPG能减少血管壁血栓形成主要通过ATIII的介导使以丝氨酸为活性中心的凝血因子失活，还可减少单核细胞释放组织因子，增加具有抗凝、抗血栓作用的组织因子抑制剂的释放：HSPG可促进EC分泌血栓调节蛋白、蛋白S、ATIII等有关抗凝物质，从而导致血栓形成位点失活：HSPG还具有溶解纤维蛋白的作用,因而能促进血栓溶解.
近来,HSPG日益受到人们的关注,但关于HSPG,上有许多未知数.相信将来能通过先进的技术来阐明HSPG更多的生物学作用机制,以便于我们更深一步的了解HSPG与疾病的相关性。, 百拇医药