新药临床研究的盲法设计问题
新药临床研究须遵循随机原则，将受试者分配到各实验组。所谓盲法，就是受试者不知道被分到哪一组。盲法设计有单盲及双盲两种，前者是患者不知自己所用何药，后者是患者和医师均不知所用何药。应首选双盲，特殊情况可只设单盲，如供试品有特殊气味难以设盲，厂家可以申诉理由，经过批准后可以不设盲。为了达到设盲目的，两药在“色、香、味、形”上均应一致。当两药剂型不同时，可以“双交叉设盲法”，即将新药片加安慰剂胶囊为新药组， 对照药胶囊加安慰剂片为对照组，或用空胶囊封套法，掩盖片剂的颜色及字样。设盲有一级设盲和二级设盲，可分以下三种情况。
1 简单设盲法
Ⅱ期临床研究例数要求≥100对或Ⅳ类新药临床等效试验例数要求≥60对可采取简单设盲法。现以某院Ⅱ类新药(抗生素)临床试验为例，以肺、泌尿感染为主要病种进行临床验证，由3家医院进行。具体方法见表1～4。
表1 Ⅱ期临床试验盲法安排
, 百拇医药
医 院
新药组
对照组
甲 院
20
20
乙 院
20
20
丙 院
20
20
合 计
, 百拇医药 60
60
表2 一级设盲表
医院
分段随机(每4例为一段，以下号码为就诊序号)
1
2
3
4
5
6
7
8…
, http://www.100md.com
41
42
43
44
45…
甲院
A
B
B
A，A
A
B
B，…
A
, 百拇医药
B
A
B，B…
乙院
A
A
B
B，B
A
A
B，…
A
B
B
, 百拇医药
A，A…
丙院
B
A
A
B，A
B
A
B，…
B
A
A
A，B…
表中A，B按随机表或计算机随机法安排，但A或B何者为供试品，何者为对照药，由二级设盲表随机规定。
, http://www.100md.com
表3 二级设盲表
A为对照药
B为供试药
表4 简单设盲法药袋封面及内容
封面：甲院1
大袋：放对照药
中袋：41，43
小袋：对照药抢
救措施
封面：甲院2
大袋：放供试药
中袋：42，45
, 百拇医药
小袋：供试药抢
救措施
封面：甲院3
大袋：放供试药
中袋：44，45
小袋：供试药抢
救措施
封面：甲院4
大袋：放对照药
中袋：41，43
小袋：对照药抢
救措施
, 百拇医药 封面：甲院5
大袋：放对照药
中袋：43，46
小袋：对照药抢
救措施
封面：甲院6
大袋：放对照药
中袋：41，46
小袋：对照药抢
救措施
封面：甲院7
大袋：放供试药
, http://www.100md.com 中袋：42，44
小袋：供试药抢
救措施
封面：甲院8
大袋：放供试药
中袋：42，45
小袋：供试药抢
救措施
封面：甲院41
大袋：放对照药
中袋：43，46
小袋：对照药抢
, 百拇医药
救措施
封面：甲院42
大袋：放供试药
中袋：44，45
小袋：供试药抢
救措施
封面：甲院43
大袋：放对照药
中袋：41，46
小袋：对照药抢
救措施
封面：甲院44
, http://www.100md.com
大袋：放供试药
中袋：42，45
小袋：供试药抢
救措施
大袋：内装供试药或对照药；中袋：内装与大袋药相同的2～3个递补号，例如41、43、46为甲院A药的递补号，42、44、45为甲院B药递补号。以便在受试者中途剔除时，可以补用指定的药袋，而不破盲；小袋：写有该袋实际放入的药名及抢救措施的字条，以便发生严重不良反应时，可以及时抢救而不会致全面破盲。
平行试验是按随机均衡原则同步平行地进行试验。分层分段均衡随机是较好的方法。可保证组间主要因素的可比性，又能适应临床床位周转的特点，减少就诊季节对疗效的干扰。
1.1 分层均衡 又称裂区均衡。通常以医院及病种分层，总层数不宜过多，否则难以实施。每一裂区中新药组及对照组的人数相等。
, 百拇医药
通常以病情分轻、重两层(两个裂区)。必要时还可按病程或年龄(成人，儿童)分为第二层，成为① 轻症成人，② 轻症儿童，③ 重症成人，④ 重症儿童的2×2=4个裂区(总裂区数不宜过多，否则难以实施)，每一裂区中新药组及对照组的人数均按一定比例进行分配。
1.2 分段随机 为了减少季节影响，并避免出现一连串A药或一连串B药，可取每4～10例为一段进行分段随机，即每4～10人中A或B药的分布随机地各占一半。
1.3 实施方法 ① 负责人指定专人指导药厂，按表2，4进行大袋的封面编号，放入药品及中小袋，核对无误后提交临床研究单位。② 临床研究单位按患者就诊顺序，取用药袋。③ 临床研究结束后，按一级设盲解盲，以便对A，B进行统计分析。④ 最后将二级设盲表解盲，进行临床总结。
2 平行随机设盲法
Ⅲ期临床试验或中药，如果供试药与对照药例数不等，宜采取平行随机设盲法。见表5，6。
, 百拇医药
表5 一级设盲表
分层均衡
分段随机 (每5～6例为一段, 以下号码是就诊序号)
医院
病种
1
2
3
4
5
6
7
8
, 百拇医药
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18…
甲
呼吸系统(4∶2)
A
A
, 百拇医药
B
A
A
B,A
A
B
A
B
A,A
A
B
B
A
A,…
, 百拇医药
院
泌尿系统(3∶3)
B
A
B
B
A
A,A
B
A
B
A
B,B
A
, http://www.100md.com
A
B
A
B,…
乙
呼吸系统(3∶2)
A
B
A
A
B,A
A
A
B
, http://www.100md.com
B,B
A
A
B
A,A
A
B…
院
泌尿系统(3∶3)
B
B
A
A
A
, 百拇医药
B,B
A
B
A
B
A,B
A
A
B
B
A,…
丙
呼吸系统(3∶2)
B
, 百拇医药
A
A
B
A,B
A
B
B
A,A
B
B
A
A,B
A
B…
, 百拇医药
院
泌尿系统(3∶3)
B
A
A
A
B
B，A
A
B
B
B
A,A
A
, http://www.100md.com
B
B
B
A，…
表6 平行随机试验设盲安排
供试药组
对照组
呼吸系统
泌尿系统
呼吸系统
泌尿系统
甲 院
80
, 百拇医药
40
40
40
乙 院
60
40
30
30
丙 院
60
40
30
30
合 计
, 百拇医药
200
120
100
100
我国规定Ⅲ期临床试验可按平行随机设计进行。供试药组例数不少于300例。对照药另定，一般不宜少于供试药的50%，因此两者例数可以不等。每个适应证都必须做，不做的适应证暂不写，以后在5类药中再补。主要适应证例数≥100例，次要的可适当减少，但每个统计单元不得少于20例。适应证不宜过细 ，疗效有显著差别的要分出。
本例供试药与对照药例数不等，总计供试药300例，对照药220例，符合要求。
二级设盲及平行随机法药袋的封面及内容(见表3，4)，但封面注明甲呼1，甲呼2…，甲泌1，甲泌2…，乙呼1，乙呼2…。
, 百拇医药
平行随机设计时也可另设开放组，开放组只用供试药，不设对照，也不设盲。目的在于配合平行随机设计，从较多病例中验证疗效，观察不良反应。可与平行设计的新药数据合并计算不良反应。其疗效数据因条件不同，又没有平行对照，故在分析疗效时不宜与有对照的平行设计的新药组数据合并。
3 对应设盲
当病种较多，分层过细难以实施时，如止吐药用于多种化疗或放疗加化疗时，由于癌症病种多，抗癌药及治疗方案不一，则可将情况相近(同病种，同化疗方案)的患者一一对应，采用对应盲法设计。见表7～10。
表7 甲院的一级设盲表
对应号
1
2
, 百拇医药 3
4
5
6
7
8
9
10
11
12……
补1
补2
补3
补4
, 百拇医药
补5…
甲 药
1A
2B
3B
4A
5A
6A
7A
8B
9B
10A
11B
12A……
, 百拇医药
51A
52B
53A
54B
55A…
乙 药
1B
2A
3A
4B
5B
6B
7B
, 百拇医药 8A
9A
10B
11A
12B……
51B
52A
53B
54A
55B…
表中A，B根据随机原则安排，A，B何者为甲药，何者为乙药，由表中决定。
表8 二级设盲表
, http://www.100md.com 甲药：供试药
乙药：对照药
表9 对应盲法设计病房登录用表
配对号
病种
顺序号
患者姓名
住院号
药物名称(最后填写)
1A，1B
肺炎
1，3
赵，孙
, 百拇医药
，，2A，2B
支喘感染
2，8
钱，王
，，3A，3B
支扩兼感染
4，5
李，周
，，4A，4B
肺炎
6
吴
，，5A，5B
, http://www.100md.com
支扩兼感染
7，10
郑，陈
，，6A，6B
肺炎
9
张
，，表10 对应盲法设计药袋封面及所装内容
封面：编号1A
1.肺炎 赵某
大袋：供试药
中袋：补1A,补3A
, http://www.100md.com
小袋：供试药抢
救措施
封面：编号 2A
2.支喘 钱某
大袋：对照药
中袋：补2A,补4A
小袋：对照药抢
救措施
封面：编号 3A
4.支扩 李某
大袋：对照药
中袋：补2A,补4A
, 百拇医药
小袋：对照药抢
救措施
封面：编号 4A
6.肺炎 吴某
大袋：供试药
中袋：补1A,补5A
小袋：供试药抢
救措施
封面：编号 5A
7.支扩 郑某
大袋：供试药
中袋：补1A,补3A
, 百拇医药
小袋：供试药抢
救措施
封面：编号1B
3.肺炎 孙某
大袋：对照药
中袋：补1B,补3B
小袋：对照药抢
救措施
封面：编号2B
8支喘 王某
大袋：供试药
中袋：补2B,补4B
, http://www.100md.com
小袋：供试药抢
救措施
封面：编号3B
5支扩 周某
大袋：供试药
中袋：补2B,补4B
小袋：供试药抢
救措施
封面：编号4B
肺炎
大袋：对照药
中袋：补1B,补5B
, 百拇医药
小袋：对照药抢
救措施
封面：编号 5B
10.支扩 陈某
大袋：对照药
中袋：补1B,补3B
小袋：对照药抢
救措施
封面：编号6A
9.肺炎 张某
大袋：供试药
中袋：补1A,补5A
, http://www.100md.com
小袋：供试药抢
救措施...
封面：编号补1A
大袋：供试药
中袋：补3A,补5A
小袋：供试药救
措施
封面：编号补2A
大袋：对照药
中袋：补4A,补6A
小袋：对照药救
措施
, 百拇医药
封面：编号补3A
大袋：供试药
中袋：补1A,补5A
小袋：供试药抢
救措施
封面：编号6B
肺炎
大袋：对照药
中袋：补1B,补5B
小袋：对照药抢
救措施...
封面：编号补1B
, http://www.100md.com
大袋：对照药
中袋：补3B,补5B
小袋：对照药救
措施
封面：编号补2B
大袋：供试药
中袋：补4B,补6B
小袋：供试药抢
救措施
封面：编号补3B
大装：对照药
中袋：补1B,补5B
, 百拇医药
小袋：对照药抢
救措施
实施：临床研究负责人指定专人或药厂在研究开始时按规定将供试药或对照药放入药袋，并标上对应号，放相应药物，并填好中袋、小袋内容。为避免误取，A、B袋可用不同颜色的封袋。收治患者时填写表9，先填病种，再填就诊号及患者姓名。注意其中A并非是供试药，B并非是对照药，而是随机原则安排的。该表由临床研究负责人收存密封，临床医师根据就诊患者病情进行登录。第一个就诊的肺炎患者取1A号药袋，下一个是支喘患者则应取2A号药袋，第三个是肺炎患者，按对应法则，应取1B号药袋，如此类推。该表可供查对就诊号与对应号的对应关系(几号患者用了哪一号药袋)。
应当指出，对应设盲是增加两组的可比性，并不是严格的配对设计。因此，统计上仍按两组试验进行分析，不用配对资料分析法。, 百拇医药
1 简单设盲法
Ⅱ期临床研究例数要求≥100对或Ⅳ类新药临床等效试验例数要求≥60对可采取简单设盲法。现以某院Ⅱ类新药(抗生素)临床试验为例，以肺、泌尿感染为主要病种进行临床验证，由3家医院进行。具体方法见表1～4。
表1 Ⅱ期临床试验盲法安排
, 百拇医药
医 院
新药组
对照组
甲 院
20
20
乙 院
20
20
丙 院
20
20
合 计
, 百拇医药 60
60
表2 一级设盲表
医院
分段随机(每4例为一段，以下号码为就诊序号)
1
2
3
4
5
6
7
8…
, http://www.100md.com
41
42
43
44
45…
甲院
A
B
B
A，A
A
B
B，…
A
, 百拇医药
B
A
B，B…
乙院
A
A
B
B，B
A
A
B，…
A
B
B
, 百拇医药
A，A…
丙院
B
A
A
B，A
B
A
B，…
B
A
A
A，B…
表中A，B按随机表或计算机随机法安排，但A或B何者为供试品，何者为对照药，由二级设盲表随机规定。
, http://www.100md.com
表3 二级设盲表
A为对照药
B为供试药
表4 简单设盲法药袋封面及内容
封面：甲院1
大袋：放对照药
中袋：41，43
小袋：对照药抢
救措施
封面：甲院2
大袋：放供试药
中袋：42，45
, 百拇医药
小袋：供试药抢
救措施
封面：甲院3
大袋：放供试药
中袋：44，45
小袋：供试药抢
救措施
封面：甲院4
大袋：放对照药
中袋：41，43
小袋：对照药抢
救措施
, 百拇医药 封面：甲院5
大袋：放对照药
中袋：43，46
小袋：对照药抢
救措施
封面：甲院6
大袋：放对照药
中袋：41，46
小袋：对照药抢
救措施
封面：甲院7
大袋：放供试药
, http://www.100md.com 中袋：42，44
小袋：供试药抢
救措施
封面：甲院8
大袋：放供试药
中袋：42，45
小袋：供试药抢
救措施
封面：甲院41
大袋：放对照药
中袋：43，46
小袋：对照药抢
, 百拇医药
救措施
封面：甲院42
大袋：放供试药
中袋：44，45
小袋：供试药抢
救措施
封面：甲院43
大袋：放对照药
中袋：41，46
小袋：对照药抢
救措施
封面：甲院44
, http://www.100md.com
大袋：放供试药
中袋：42，45
小袋：供试药抢
救措施
大袋：内装供试药或对照药；中袋：内装与大袋药相同的2～3个递补号，例如41、43、46为甲院A药的递补号，42、44、45为甲院B药递补号。以便在受试者中途剔除时，可以补用指定的药袋，而不破盲；小袋：写有该袋实际放入的药名及抢救措施的字条，以便发生严重不良反应时，可以及时抢救而不会致全面破盲。
平行试验是按随机均衡原则同步平行地进行试验。分层分段均衡随机是较好的方法。可保证组间主要因素的可比性，又能适应临床床位周转的特点，减少就诊季节对疗效的干扰。
1.1 分层均衡 又称裂区均衡。通常以医院及病种分层，总层数不宜过多，否则难以实施。每一裂区中新药组及对照组的人数相等。
, 百拇医药
通常以病情分轻、重两层(两个裂区)。必要时还可按病程或年龄(成人，儿童)分为第二层，成为① 轻症成人，② 轻症儿童，③ 重症成人，④ 重症儿童的2×2=4个裂区(总裂区数不宜过多，否则难以实施)，每一裂区中新药组及对照组的人数均按一定比例进行分配。
1.2 分段随机 为了减少季节影响，并避免出现一连串A药或一连串B药，可取每4～10例为一段进行分段随机，即每4～10人中A或B药的分布随机地各占一半。
1.3 实施方法 ① 负责人指定专人指导药厂，按表2，4进行大袋的封面编号，放入药品及中小袋，核对无误后提交临床研究单位。② 临床研究单位按患者就诊顺序，取用药袋。③ 临床研究结束后，按一级设盲解盲，以便对A，B进行统计分析。④ 最后将二级设盲表解盲，进行临床总结。
2 平行随机设盲法
Ⅲ期临床试验或中药，如果供试药与对照药例数不等，宜采取平行随机设盲法。见表5，6。
, 百拇医药
表5 一级设盲表
分层均衡
分段随机 (每5～6例为一段, 以下号码是就诊序号)
医院
病种
1
2
3
4
5
6
7
8
, 百拇医药
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18…
甲
呼吸系统(4∶2)
A
A
, 百拇医药
B
A
A
B,A
A
B
A
B
A,A
A
B
B
A
A,…
, 百拇医药
院
泌尿系统(3∶3)
B
A
B
B
A
A,A
B
A
B
A
B,B
A
, http://www.100md.com
A
B
A
B,…
乙
呼吸系统(3∶2)
A
B
A
A
B,A
A
A
B
, http://www.100md.com
B,B
A
A
B
A,A
A
B…
院
泌尿系统(3∶3)
B
B
A
A
A
, 百拇医药
B,B
A
B
A
B
A,B
A
A
B
B
A,…
丙
呼吸系统(3∶2)
B
, 百拇医药
A
A
B
A,B
A
B
B
A,A
B
B
A
A,B
A
B…
, 百拇医药
院
泌尿系统(3∶3)
B
A
A
A
B
B，A
A
B
B
B
A,A
A
, http://www.100md.com
B
B
B
A，…
表6 平行随机试验设盲安排
供试药组
对照组
呼吸系统
泌尿系统
呼吸系统
泌尿系统
甲 院
80
, 百拇医药
40
40
40
乙 院
60
40
30
30
丙 院
60
40
30
30
合 计
, 百拇医药
200
120
100
100
我国规定Ⅲ期临床试验可按平行随机设计进行。供试药组例数不少于300例。对照药另定，一般不宜少于供试药的50%，因此两者例数可以不等。每个适应证都必须做，不做的适应证暂不写，以后在5类药中再补。主要适应证例数≥100例，次要的可适当减少，但每个统计单元不得少于20例。适应证不宜过细 ，疗效有显著差别的要分出。
本例供试药与对照药例数不等，总计供试药300例，对照药220例，符合要求。
二级设盲及平行随机法药袋的封面及内容(见表3，4)，但封面注明甲呼1，甲呼2…，甲泌1，甲泌2…，乙呼1，乙呼2…。
, 百拇医药
平行随机设计时也可另设开放组，开放组只用供试药，不设对照，也不设盲。目的在于配合平行随机设计，从较多病例中验证疗效，观察不良反应。可与平行设计的新药数据合并计算不良反应。其疗效数据因条件不同，又没有平行对照，故在分析疗效时不宜与有对照的平行设计的新药组数据合并。
3 对应设盲
当病种较多，分层过细难以实施时，如止吐药用于多种化疗或放疗加化疗时，由于癌症病种多，抗癌药及治疗方案不一，则可将情况相近(同病种，同化疗方案)的患者一一对应，采用对应盲法设计。见表7～10。
表7 甲院的一级设盲表
对应号
1
2
, 百拇医药 3
4
5
6
7
8
9
10
11
12……
补1
补2
补3
补4
, 百拇医药
补5…
甲 药
1A
2B
3B
4A
5A
6A
7A
8B
9B
10A
11B
12A……
, 百拇医药
51A
52B
53A
54B
55A…
乙 药
1B
2A
3A
4B
5B
6B
7B
, 百拇医药 8A
9A
10B
11A
12B……
51B
52A
53B
54A
55B…
表中A，B根据随机原则安排，A，B何者为甲药，何者为乙药，由表中决定。
表8 二级设盲表
, http://www.100md.com 甲药：供试药
乙药：对照药
表9 对应盲法设计病房登录用表
配对号
病种
顺序号
患者姓名
住院号
药物名称(最后填写)
1A，1B
肺炎
1，3
赵，孙
, 百拇医药
，，2A，2B
支喘感染
2，8
钱，王
，，3A，3B
支扩兼感染
4，5
李，周
，，4A，4B
肺炎
6
吴
，，5A，5B
, http://www.100md.com
支扩兼感染
7，10
郑，陈
，，6A，6B
肺炎
9
张
，，表10 对应盲法设计药袋封面及所装内容
封面：编号1A
1.肺炎 赵某
大袋：供试药
中袋：补1A,补3A
, http://www.100md.com
小袋：供试药抢
救措施
封面：编号 2A
2.支喘 钱某
大袋：对照药
中袋：补2A,补4A
小袋：对照药抢
救措施
封面：编号 3A
4.支扩 李某
大袋：对照药
中袋：补2A,补4A
, 百拇医药
小袋：对照药抢
救措施
封面：编号 4A
6.肺炎 吴某
大袋：供试药
中袋：补1A,补5A
小袋：供试药抢
救措施
封面：编号 5A
7.支扩 郑某
大袋：供试药
中袋：补1A,补3A
, 百拇医药
小袋：供试药抢
救措施
封面：编号1B
3.肺炎 孙某
大袋：对照药
中袋：补1B,补3B
小袋：对照药抢
救措施
封面：编号2B
8支喘 王某
大袋：供试药
中袋：补2B,补4B
, http://www.100md.com
小袋：供试药抢
救措施
封面：编号3B
5支扩 周某
大袋：供试药
中袋：补2B,补4B
小袋：供试药抢
救措施
封面：编号4B
肺炎
大袋：对照药
中袋：补1B,补5B
, 百拇医药
小袋：对照药抢
救措施
封面：编号 5B
10.支扩 陈某
大袋：对照药
中袋：补1B,补3B
小袋：对照药抢
救措施
封面：编号6A
9.肺炎 张某
大袋：供试药
中袋：补1A,补5A
, http://www.100md.com
小袋：供试药抢
救措施...
封面：编号补1A
大袋：供试药
中袋：补3A,补5A
小袋：供试药救
措施
封面：编号补2A
大袋：对照药
中袋：补4A,补6A
小袋：对照药救
措施
, 百拇医药
封面：编号补3A
大袋：供试药
中袋：补1A,补5A
小袋：供试药抢
救措施
封面：编号6B
肺炎
大袋：对照药
中袋：补1B,补5B
小袋：对照药抢
救措施...
封面：编号补1B
, http://www.100md.com
大袋：对照药
中袋：补3B,补5B
小袋：对照药救
措施
封面：编号补2B
大袋：供试药
中袋：补4B,补6B
小袋：供试药抢
救措施
封面：编号补3B
大装：对照药
中袋：补1B,补5B
, 百拇医药
小袋：对照药抢
救措施
实施：临床研究负责人指定专人或药厂在研究开始时按规定将供试药或对照药放入药袋，并标上对应号，放相应药物，并填好中袋、小袋内容。为避免误取，A、B袋可用不同颜色的封袋。收治患者时填写表9，先填病种，再填就诊号及患者姓名。注意其中A并非是供试药，B并非是对照药，而是随机原则安排的。该表由临床研究负责人收存密封，临床医师根据就诊患者病情进行登录。第一个就诊的肺炎患者取1A号药袋，下一个是支喘患者则应取2A号药袋，第三个是肺炎患者，按对应法则，应取1B号药袋，如此类推。该表可供查对就诊号与对应号的对应关系(几号患者用了哪一号药袋)。
应当指出，对应设盲是增加两组的可比性，并不是严格的配对设计。因此，统计上仍按两组试验进行分析，不用配对资料分析法。, 百拇医药