立体定向放射外科治疗的放射生物学研究进展
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2004年8月15日
冯忠令综述 任常山审校 2004-8-8 14:19:00 国外医学肿瘤学分册1999年2月第26卷第1期
摘要 立体定向放射外科治疗作为治疗头部良性病变及恶性肿瘤的一种方法，表现出十分理想的效果，其作用机理、治疗方法与常规放疗有很大的区别。本文从放射生物学角度对这一领域近年来的研究与进展作一综述。
关键词 立体定向放射外科 放射生物学
自Leksell于1951年提出放射外科的概念以来，世界各地大约已有2万多人接受过这种治疗。最初这种治疗工具是为功能性神经疾病而设计的，后来发现可适用于更多疾病的治疗，诸如动静脉畸形(AVM)、良性听神经瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤以及脑转移瘤、恶性神经胶质瘤等。另有作者[1]报道治疗了室管膜细胞瘤、鼻咽腺瘤、胚组织瘤、松果体瘤、软骨瘤。其最初的生物学依据是单次高剂量、小体积照射脑部导致灶性坏死。随着1980年～1990年间几种新技术的发展、放射外科设备的进步，包括从回旋加速器产生的粒子束、多源60Co到加速器调整后的更大射野；同时由于影像学、物理学及自动化技术的进步，使得放射外科与适形放疗更加接近[2]。总之，这一新的治疗方法并不象最近20年来一些稍纵即逝的技术，它已引起众多学者对其临床疗效、安全性及治疗费用的广泛关注。我国近年来也逐步在引进更多的γ-刀和X线刀。本文拟从放射生物学的角度，对放射外科的动物实验研究及临床研究作一简要概述。
, 百拇医药
一、立体定向放射外科的动物实验研究
由于立体定向放射外科采用的是单次高剂量放射线损毁靶点以治疗不同颅内病变，临床应用于病人较慎重，并且由于取材较困难，临床关于组织病理变化的文献较少，因此动物实验对于解释正常组织及病理组织对立体定向放射外科治疗的放射生物学反应尤为重要。实验动物模型的建立是研究的基础，在此基础上需要深入研究的关键问题是如何确定最佳剂量点以及如何精确地确定靶点位置、靶体积等。为了确定立体定向放射外科用于正常脑组织的剂量反应关系，Kondziolka等[3]建立了一种正常大鼠脑模型，并以201个源的60Coγ-刀用4mm准直仪照射18只大鼠的大脑右前叶，单次剂量分别为30Gy～200Gy，每个剂量点2只大鼠。所有动物观察90天后处死并作组织学检查。这一期间各剂量点未发现动物有任何神经功能障碍，接受30Gy、40Gy、50Gy及60Gy照射的大鼠无病理改变，70Gy组偶见有皱缩的神经元，80Gy组可见有极少的动脉壁增厚，100Gy组的一只大鼠在靶体积内有明显的毛细血管内皮细胞退化和蛋白外渗，另一只有一4mm直径的坏死区。150Gy、200Gy组的4只大鼠均有局限性的脑坏死，星形细胞增生、水肿及微出血在靶区周围1～2mm均可见到。依据细胞、细胞间隙及对大鼠脑部集中一次高剂量照射的短期效应，建立了一种剂量反应关系。同时，Kondziolka等[4]建立了接种肿瘤后的实验动物接受立体定向放射外科治疗的模型。19只大鼠接种C6神经胶质瘤细胞14天后接受立体定向放射外科治疗，与对照组22只接种后的大鼠65天后对比观察。结果治疗组平均生存期为39.2天，对照组为29.4天(P＝0.07)。治疗组6只大鼠(32%)而对照组仅1只大鼠生存了65天(P＝0.07)。治疗组平均肿瘤直径小于对照组(P＝0.001)，而且肿瘤细胞少(P<0.001)，光镜下显示细胞水肿(P<0.005)，提示治疗有直接的细胞毒性反应。30Gy、40Gy、50Gy、70GyGy及100Gy各剂量点未观察到肿瘤反应差异。这种体内大鼠恶性神经胶质瘤模型对于评价高剂量集中照射的杀癌细胞效应具有一定的价值。
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人肿瘤细胞裸鼠肾囊膜下移植模型已成为一种筛选抗癌药物的常规模型。Linskey等[5]亦建立了这种模型用于评价人听神经鞘瘤对立体定向放射外科治疗的早期反应。结果40Gy的移植后治疗组3个月后肿瘤体积比治疗后2周时下降明显，且优于10Gy和20Gy组。肿瘤表面血管分布减少亦较20Gy明显，10Gy组及对照组均无变化。组织学检查显示放射外科组小鼠含铁血黄素沉积与血管壁玻璃样变的发生率高于对照组，提示裸鼠肾囊膜下移植听神经鞘瘤对于立体定向放射外科治疗后听神经鞘瘤的体内放射生物学研究是一极佳的模型。
此外，由于单次高剂量照射，所以颅内靶点精确位置的确定极其重要，否则其放射生物效应会有很大不同，且极可能对正常脑组织造成极大损害。为此，Bova等[6]设计了一种适于对猫进行实验放射外科治疗的装置以研究其放射生物反应。原理为在Kopf立体定向头架的基础上增加一种“弧”装置，使放射源(直线加速器或60Co机)保持固定，动物平台等中心绕弧旋转。机械精确度的测试显示最大误差为0.15mm，可以精确确定靶位置。
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二、立体定向放射外科的临床研究
立体定向放射外科最初为治疗功能性神经疾病而设计，目前这方面的研究仍在继续。Kihlstrⅹm等[7]研究了γ刀内囊切除术治疗难治性焦虑症后病人双侧内囊正常组织接受单次γ线照射后的神经放射性表现。最大靶点剂量为200Gy。照射后3～44个月系列CT扫描和MRI被用于随访观察。结果提示高剂量时观察到的组织反应、体积变化和时间过程比小的照射体积中观察到的更不易预测。因此，建议在将来应使用低的放射剂量和较小的体积。另外在用CT及MRI评价γ刀引起的损伤时应考虑时间因素。
近年来，立体定向放射外科越来越多地应用于脑部良恶性肿瘤的治疗。目前的研究较多集中于分割照射是否适用于立体定向放射外科。应用多次分割代替单次照射在立体定向放射外科治疗中可能有放射生物学的优势，但是立体定向放射外科分割照射比单次照射需要较大的靶体积。如果降低几何精确度和增加摆位的不确定性与多次分割照射有关，通过这样即可部分补偿放射生物学增益。Lo等[8]为估计分割照射脑肿瘤的潜在治疗增益，评价增加摆位不确定性在潜在增益方面的效应，采用生物有效剂量(BED)、依据LQ模式对不同治疗计划的治疗效果定性分析。其中治疗增益(TG)被定义为肿瘤的BED与同一正常脑BED在多次分割及单次治疗的比值，结果分割治疗的TG随分割次数增多而增加，随单次剂量增大而减小。在1～10的分割次数中，TG在单次剂量点为20Gy、30Gy、40Gy时分别为1.40、1.32、1.27。另外，TG在最初的几次分割中更明显。如果体积增大，则分割的增益减弱。从单次剂量的靶体积2cm增加到分割治疗的2.3cm时，TG从1.19、1.11降到1.06。研究认为，分析分割放射的治疗增益时应考虑增加摆位不确定性在分割治疗中的影响。
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Simonov等[1，9]采用Leksell立体定向头架和Leksellγ刀以分割方式(2～6天)治疗48例初治病人，研究了立体定向放射外科分割照射的可行性。研究中应用LQ模式分析等剂量效应关系，并考虑肿瘤的放射生物学、肿瘤体积、周围重要脏器的损伤及其他因素。结论提示Leksellγ刀进行立体定向分割照射是一种非常准确可行的治疗方法。在另一项38例各类病人的研究中，总的分割剂量20Gy～60Gy，肿瘤周围剂量为12Gy～30Gy。病人可耐受Leksell头架接受2～5天的治疗，没有病人出现并发症，并且肿瘤周围脑组织受量最小。
随着立体定向放射外科研究的进展，X线刀越来越多地开始应用于肿瘤治疗。Luxton等[10]研究认为最终X线刀可照射>30mm的病灶，但其精确度较γ刀略差。
展 望
根据放射生物学原理，立体定向放射外科可治疗脑良性病变已为公认。但对于恶性脑肿瘤或单一转移灶的治疗随着研究的进展尚待更加优化[11]。在分割照射方面，更须制定统一的分割方式，包括分割次数、照射剂量以及可能出现的远期反应。其次，为保证靶体积、射野的准确重复，病人一旦带上头架，需接受几天的治疗，新一代头架病人均能耐受[1]，但仍需在医院内广泛试用以进一步改进。LQ模式越来越多地被用于分析各种组织的等效剂量。靶体积究竟多大才能既保证肿瘤受到最大剂量照射又保证周围重要脏器受量最小，也值得进一步探讨。近来X线刀除用于治疗头部肿瘤外，已有对头部以外其他部位肿瘤进行治疗的报道，应注意并发症的出现。综上所述，立体定向放射外科治疗良性病变、恶性肿瘤已初见成效，要使其成为肿瘤治疗方法之一，尚需放射生物学、临床剂量学等方面更深入的研究。
参考文献略, 百拇医药
摘要 立体定向放射外科治疗作为治疗头部良性病变及恶性肿瘤的一种方法，表现出十分理想的效果，其作用机理、治疗方法与常规放疗有很大的区别。本文从放射生物学角度对这一领域近年来的研究与进展作一综述。
关键词 立体定向放射外科 放射生物学
自Leksell于1951年提出放射外科的概念以来，世界各地大约已有2万多人接受过这种治疗。最初这种治疗工具是为功能性神经疾病而设计的，后来发现可适用于更多疾病的治疗，诸如动静脉畸形(AVM)、良性听神经瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤以及脑转移瘤、恶性神经胶质瘤等。另有作者[1]报道治疗了室管膜细胞瘤、鼻咽腺瘤、胚组织瘤、松果体瘤、软骨瘤。其最初的生物学依据是单次高剂量、小体积照射脑部导致灶性坏死。随着1980年～1990年间几种新技术的发展、放射外科设备的进步，包括从回旋加速器产生的粒子束、多源60Co到加速器调整后的更大射野；同时由于影像学、物理学及自动化技术的进步，使得放射外科与适形放疗更加接近[2]。总之，这一新的治疗方法并不象最近20年来一些稍纵即逝的技术，它已引起众多学者对其临床疗效、安全性及治疗费用的广泛关注。我国近年来也逐步在引进更多的γ-刀和X线刀。本文拟从放射生物学的角度，对放射外科的动物实验研究及临床研究作一简要概述。
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一、立体定向放射外科的动物实验研究
由于立体定向放射外科采用的是单次高剂量放射线损毁靶点以治疗不同颅内病变，临床应用于病人较慎重，并且由于取材较困难，临床关于组织病理变化的文献较少，因此动物实验对于解释正常组织及病理组织对立体定向放射外科治疗的放射生物学反应尤为重要。实验动物模型的建立是研究的基础，在此基础上需要深入研究的关键问题是如何确定最佳剂量点以及如何精确地确定靶点位置、靶体积等。为了确定立体定向放射外科用于正常脑组织的剂量反应关系，Kondziolka等[3]建立了一种正常大鼠脑模型，并以201个源的60Coγ-刀用4mm准直仪照射18只大鼠的大脑右前叶，单次剂量分别为30Gy～200Gy，每个剂量点2只大鼠。所有动物观察90天后处死并作组织学检查。这一期间各剂量点未发现动物有任何神经功能障碍，接受30Gy、40Gy、50Gy及60Gy照射的大鼠无病理改变，70Gy组偶见有皱缩的神经元，80Gy组可见有极少的动脉壁增厚，100Gy组的一只大鼠在靶体积内有明显的毛细血管内皮细胞退化和蛋白外渗，另一只有一4mm直径的坏死区。150Gy、200Gy组的4只大鼠均有局限性的脑坏死，星形细胞增生、水肿及微出血在靶区周围1～2mm均可见到。依据细胞、细胞间隙及对大鼠脑部集中一次高剂量照射的短期效应，建立了一种剂量反应关系。同时，Kondziolka等[4]建立了接种肿瘤后的实验动物接受立体定向放射外科治疗的模型。19只大鼠接种C6神经胶质瘤细胞14天后接受立体定向放射外科治疗，与对照组22只接种后的大鼠65天后对比观察。结果治疗组平均生存期为39.2天，对照组为29.4天(P＝0.07)。治疗组6只大鼠(32%)而对照组仅1只大鼠生存了65天(P＝0.07)。治疗组平均肿瘤直径小于对照组(P＝0.001)，而且肿瘤细胞少(P<0.001)，光镜下显示细胞水肿(P<0.005)，提示治疗有直接的细胞毒性反应。30Gy、40Gy、50Gy、70GyGy及100Gy各剂量点未观察到肿瘤反应差异。这种体内大鼠恶性神经胶质瘤模型对于评价高剂量集中照射的杀癌细胞效应具有一定的价值。
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人肿瘤细胞裸鼠肾囊膜下移植模型已成为一种筛选抗癌药物的常规模型。Linskey等[5]亦建立了这种模型用于评价人听神经鞘瘤对立体定向放射外科治疗的早期反应。结果40Gy的移植后治疗组3个月后肿瘤体积比治疗后2周时下降明显，且优于10Gy和20Gy组。肿瘤表面血管分布减少亦较20Gy明显，10Gy组及对照组均无变化。组织学检查显示放射外科组小鼠含铁血黄素沉积与血管壁玻璃样变的发生率高于对照组，提示裸鼠肾囊膜下移植听神经鞘瘤对于立体定向放射外科治疗后听神经鞘瘤的体内放射生物学研究是一极佳的模型。
此外，由于单次高剂量照射，所以颅内靶点精确位置的确定极其重要，否则其放射生物效应会有很大不同，且极可能对正常脑组织造成极大损害。为此，Bova等[6]设计了一种适于对猫进行实验放射外科治疗的装置以研究其放射生物反应。原理为在Kopf立体定向头架的基础上增加一种“弧”装置，使放射源(直线加速器或60Co机)保持固定，动物平台等中心绕弧旋转。机械精确度的测试显示最大误差为0.15mm，可以精确确定靶位置。
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二、立体定向放射外科的临床研究
立体定向放射外科最初为治疗功能性神经疾病而设计，目前这方面的研究仍在继续。Kihlstrⅹm等[7]研究了γ刀内囊切除术治疗难治性焦虑症后病人双侧内囊正常组织接受单次γ线照射后的神经放射性表现。最大靶点剂量为200Gy。照射后3～44个月系列CT扫描和MRI被用于随访观察。结果提示高剂量时观察到的组织反应、体积变化和时间过程比小的照射体积中观察到的更不易预测。因此，建议在将来应使用低的放射剂量和较小的体积。另外在用CT及MRI评价γ刀引起的损伤时应考虑时间因素。
近年来，立体定向放射外科越来越多地应用于脑部良恶性肿瘤的治疗。目前的研究较多集中于分割照射是否适用于立体定向放射外科。应用多次分割代替单次照射在立体定向放射外科治疗中可能有放射生物学的优势，但是立体定向放射外科分割照射比单次照射需要较大的靶体积。如果降低几何精确度和增加摆位的不确定性与多次分割照射有关，通过这样即可部分补偿放射生物学增益。Lo等[8]为估计分割照射脑肿瘤的潜在治疗增益，评价增加摆位不确定性在潜在增益方面的效应，采用生物有效剂量(BED)、依据LQ模式对不同治疗计划的治疗效果定性分析。其中治疗增益(TG)被定义为肿瘤的BED与同一正常脑BED在多次分割及单次治疗的比值，结果分割治疗的TG随分割次数增多而增加，随单次剂量增大而减小。在1～10的分割次数中，TG在单次剂量点为20Gy、30Gy、40Gy时分别为1.40、1.32、1.27。另外，TG在最初的几次分割中更明显。如果体积增大，则分割的增益减弱。从单次剂量的靶体积2cm增加到分割治疗的2.3cm时，TG从1.19、1.11降到1.06。研究认为，分析分割放射的治疗增益时应考虑增加摆位不确定性在分割治疗中的影响。
, 百拇医药
Simonov等[1，9]采用Leksell立体定向头架和Leksellγ刀以分割方式(2～6天)治疗48例初治病人，研究了立体定向放射外科分割照射的可行性。研究中应用LQ模式分析等剂量效应关系，并考虑肿瘤的放射生物学、肿瘤体积、周围重要脏器的损伤及其他因素。结论提示Leksellγ刀进行立体定向分割照射是一种非常准确可行的治疗方法。在另一项38例各类病人的研究中，总的分割剂量20Gy～60Gy，肿瘤周围剂量为12Gy～30Gy。病人可耐受Leksell头架接受2～5天的治疗，没有病人出现并发症，并且肿瘤周围脑组织受量最小。
随着立体定向放射外科研究的进展，X线刀越来越多地开始应用于肿瘤治疗。Luxton等[10]研究认为最终X线刀可照射>30mm的病灶，但其精确度较γ刀略差。
展 望
根据放射生物学原理，立体定向放射外科可治疗脑良性病变已为公认。但对于恶性脑肿瘤或单一转移灶的治疗随着研究的进展尚待更加优化[11]。在分割照射方面，更须制定统一的分割方式，包括分割次数、照射剂量以及可能出现的远期反应。其次，为保证靶体积、射野的准确重复，病人一旦带上头架，需接受几天的治疗，新一代头架病人均能耐受[1]，但仍需在医院内广泛试用以进一步改进。LQ模式越来越多地被用于分析各种组织的等效剂量。靶体积究竟多大才能既保证肿瘤受到最大剂量照射又保证周围重要脏器受量最小，也值得进一步探讨。近来X线刀除用于治疗头部肿瘤外，已有对头部以外其他部位肿瘤进行治疗的报道，应注意并发症的出现。综上所述，立体定向放射外科治疗良性病变、恶性肿瘤已初见成效，要使其成为肿瘤治疗方法之一，尚需放射生物学、临床剂量学等方面更深入的研究。
参考文献略, 百拇医药